Impfstoffdesign

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Verschiedene Impfstoffe und Impfvektoren

Das Impfstoffdesign (auch Impfstoffentwicklung) beschreibt Verfahren zur gezielten Anpassung von Impfstoffen. Das Impfstoffdesign ist eine Form des rationalen Designs und verwendet teilweise auch Methoden des Proteindesigns und des Vektordesigns.

Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Mit einer Impfung soll ein längerfristiger Schutz vor einer Erkrankung erzielt werden. Die adaptiven Teile des Immunsystems, die eine Form eines immunologischen Gedächtnisses ausbilden, sind bei Säugetieren Antikörper-produzierende B-Zellen, T-Helferzellen und zytotoxische T-Zellen. Für ein Impfstoffdesign müssen zuerst die in einem Impfstoff einzusetzenden Antigene identifiziert werden. Auf einem Antigen befinden sich meistens mehrere Epitope, an die Teile der adaptiven Immunantwort binden können.

Das Impfstoffdesign besteht als evolutive Methode aus einer Identifikation wirksamer Epitope anhand zuvor festgelegter Kriterien (engl. scoring ‚Punkte-Bewertung‘), gefolgt von Methoden zur Optimierung der Immunantwort. Im Gegensatz zur Gentherapie mit viralen Vektoren ist bei einer immunogenen Impfung mit viralen Vektoren ein längerfristiger Verbleib des Vektors im Impfling unerwünscht, da dies zur Ausbildung einer Toleranz führen kann. Impfstoffe können immunogene (z. B. Impfstoffe gegen Pathogene oder Krebsimpfstoffe) oder tolerogene Wirkungen (Hyposensibilisierung, z. B. Glatirameracetat) erzeugen.[1]

Bei attenuierten Viren, viralen Vektoren und DNA-Impfstoffen wird der Impfstoff von den Zellen des Impflings hergestellt, mit nativer Konformation und korrekten posttranslationalen Modifikationen. Innerhalb der Zelle erfolgt eine Zerlegung der Antigene im Proteasom, eine Bindung der Fragmente (Peptide) an den Antigenpeptid-Transporter, ein Import des Peptids in das endoplasmatische Retikulum, eine Bindung des Peptids an MHCI und eine Exozytose des Peptid-MHCI-Komplexes an die Zelloberfläche. Dort werden die Peptid-MHCI-Komplexe den Immunzellen präsentiert und führen zu einer Aktivierung der zellulären Immunantwort.[2][3][4]

Identifikation[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Epitope können durch zwei verschiedene Strategien charakterisiert werden. Die Epitope können aufgrund empirischer Kenntnisse über die Immunogenität bzw. die Korrelate des Impfschutzes gegen eine Infektion anhand einer vorhergehenden Bestimmung der Immunantwort gegen ein gezieltes Epitop gewählt werden. Alternativ können die Epitope aufgrund der Identifikation der Epitope durch eine Epitopkartierung mit Hilfe von Immunseren und Gedächtniszellen von Rekonvaleszenten ausgewählt werden.

Bewertungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Verschiedene Ergebnisse können als maßgeblich ausgewählt werden, z. B. Induktion eines Titers, Wirksamkeit in einem Neutralisationstest,[5] ELISA oder ELISPOT oder durch einen Tierversuch nach Immunisierung und anschließender Infektion (engl. challenge experiment ‚Belastungsversuch‘) mit einer Erfassung des Pathogenitätsindexes und der Letalität. Hierbei können zur Minderung der Anzahl der Versuchsansätze die in vitro-Methoden als begrenzte Vorschau verwendet werden, die Überprüfung von Immunogenen erfolgt jedoch anschließend über einen Belastungsversuch. Gelegentlich wird auch ein Hämagglutinationshemmtest oder verschiedene Methoden zur Bestimmung der Zellviabilität antigenbeladener Opferzellen nach Zugabe von Immunzellen verwendet.

Neben den Kriterien zur Wirksamkeit (engl. efficacy) und Effizienz (engl. efficiency) des Impfstoffkandidaten werden auch die Wirksamkeit gegen mehrere Stämme eines Erregers, die Immundominanz, der Vektortyp, die Verabreichungsform, die Biologische Halbwertszeit, die Lagerstabilität, die Kosten, eine Erweiterbarkeit der Produktionskapazität im Epidemiefall, die Depotwirkung, die Dosis, eine Immunmodulation, der protektive Quotient und unerwünschte Arzneimittelwirkungen in eine Bewertung miteinbezogen.

Korrelate eines Impfschutzes[6]

Impfstoff Typ Testverfahren Schutz ab
Hepatitis-A-Impfstoff Inaktiviert ELISA 10 mIU/mL
Hepatitis-B-Impfstoff HBsAg ELISA 10 mIU/mL
HPV-Impfstoff Virus-like particle ELISA undefiniert
Influenzaimpfstoff Gespalten oder attenuiert HAI 1:40 Titer
Japanische-Enzephalitis-Impfstoff Inaktiviert oder attenuiert Neutralisation 1:10 Titer
Masernimpfstoff Attenuiert Neutralisation 120–200 mIU/mL
Mumpsimpfstoff Attenuiert Neutralisation? undefiniert
Polioimpfstoff Attenuiert oder inaktiviert Neutralisation 1:4 bis 1:8 Titer
Tetanusimpfstoff Inaktiviert Neutralisation 0.01 IU/mL
Tollwutimpfstoff Inaktiviert Neutralisation 0.5 IU/mL
Rotavirus-Impfstoff Attenuiert Serum IgA undefiniert
Rötelnimpfstoff Attenuiert Immunpräzipitation 10–15 mIU/mL
Pockenimpfstoff Attenuiert Neutralisation 1:20 bis 1:32 Titer
Varicellaimpfstoff Attenuiert FAMA, gpELISA, T-Zell-Proliferation 1:64 Titer, 5 IU/mL, undefiniert
FSME-Impfung Inaktiviert Neutralisation 125 IU/mL
Gelbfieberimpfstoff Attenuiert Neutralisation 0.7 LNI

Optimierungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Zur Minderung der Effekte der Immunevasion und einem möglicherweise daraus folgenden Impfdurchbruch (insbesondere bei RNA-Viren und Bakterien) werden gelegentlich Konsensussequenzen eines Epitops aus verschiedenen Stämmen eines Pathogens oder Mischungen von Antigenen verschiedener Stämme (z. B. beim Influenzaimpfstoff) verwendet, um einen begrenzten Schutz gegen mehrere Stämme zu vermitteln.[7] Die Verwendung eines konservierten Epitops kann den Impfschutz auf mehrere Stämme ausdehnen.[8][9] Wiederholungen von Epitopen extrazellulärer Antigene können als Thymus-unabhängige Antigene eine humorale Immunantwort verstärken. Eine Zugabe von Adjuvanzien kann zu einer Steigerung der Immunantwort führen.[10][11] Durch Aktivierung antigenpräsentierender Zellen kann die Impfantwort gesteigert werden.[12] Bei intrazellulären Pathogenen kann die Immunreaktion in Richtung zytotoxischer T-Zellen gelenkt werden.[2] Durch virusartige Partikel und Virosomen kann eine gelegentlich schwache Immunogenität teilweise kompensiert werden.[13] Durch einen geeigneten Vektor kann die Immunantwort gesteigert werden.[14] Bei DNA-Vakzinen (z. B. per Injektion oder per Genkanone) oder viralen Vektoren werden die Antigene intrazellulär im Impfling hergestellt,[15] letztere können aufgrund einer Vektorimmunität nur einmal wirksam pro Geimpften eingesetzt werden. Daher wurden bei viralen Vektoren verschiedene prime-boost-Strategien zur Verstärkung der Immunantwort durch mehrfache Impfungen bei gleichzeitiger Umgehung einer Vektorimmunität entwickelt, bei der verschiedene Vektoren, jedoch mit dem gleichen Antigen, für die einzelnen Impfungen verwendet werden.

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Erste Form der Impfstoffentwicklung

Die ersten Impfstoffe von Edward Jenner bestanden aus Pathogenen anderer Arten (z. B. Kuhpocken), die Humanpathogenen ausreichend ähnelten, um eine Immunantwort bei geringerer Erkrankung auszulösen. Neben der Verwendung von Pathogenen anderer Arten kamen in Folge weitere Methoden hinzu. Virale Impfstoffe der nächsten Generation bestanden aus inaktivierten (z. B. der Polioimpfstoff von Jonas Salk),[16] gespaltenen (z. B. der Influenzaimpfstoff) oder attenuierten Virionen, wie der 17D-Gelbfieberimpfstoff von Max Theiler,[17] der Impfstoff gegen das Poliovirus von Albert Sabin oder das Modified Vaccinia Ankara von Anton Mayr.[18][19]

Aus den Spaltimpfstoffen gingen die gereinigten Antigene (auch Untereinheiten-Impfstoffe, engl. subunit vaccines) wie das HBsAg des Hepatitis-B-Virus im Jahr 1981,[20] Konjugatimpfstoffe wie gegen Haemophilus influenzae im Jahr 1983 und auch die synthetisch erzeugten Peptidimpfstoffe hervor,[21][22] die durch eine Proteinreinigung bzw. im letzten Fall durch eine Peptidsynthese weniger Nebenwirkungen durch Kontaminationen erzeugten, weniger bzw. im letzten Fall kein Risiko einer Erkrankung besaßen und bei denen sich die Dosis leichter einstellen ließ, die jedoch auch oftmals weniger wirksam in Hinblick auf den Impfschutz waren. Diese Impfstoffe wirkten (mit Ausnahme der attenuierten Pathogene) vor allem außerhalb der Zelle auf die humorale Immunantwort, da nur eine geringe Aufnahme in Zellen und nur eine geringe anschließende Präsentation der Epitope an MHCI für eine zelluläre Immunantwort erfolgte.

Markerimpfstoffe[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei Markerimpfstoffen (synonym DIVA-Impfstoffe, von englisch Differentiating Infected from Vaccinated Animals ‚Unterscheidung von infizierten und geimpften Tieren‘) fehlt ein Epitop, wodurch Geimpfte und Erkrankte unterschieden werden können. Bei Geimpften fehlt die Immunreaktion gegen dieses Epitop.

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. P. Moingeon, V. Lombardi, N. Saint-Lu, S. Tourdot, V. Bodo, L. Mascarell: Adjuvants and vector systems for allergy vaccines. In: Immunol Allergy Clin North Am. (2011), Band 31, Nr. 2, S. 407–419, xii. doi:10.1016/j.iac.2011.03.001. PMID 21530828.
  2. a b R. A. Koup, D. C. Douek: Vaccine design for CD8 T lymphocyte responses. In: Cold Spring Harb Perspect Med. (2011), Band 1, Nr. 1, S. a007252. doi:10.1101/cshperspect.a007252. PMID 22229122; PMC 3234456 (freier Volltext).
  3. G. Ada, I. Ramshaw: DNA vaccination. In: Expert Opin Emerg Drugs. (2003), Band 8, Nr. 1, S. 27–35. PMID 14610909.
  4. J. C. Nolz, J. T. Harty: Strategies and implications for prime-boost vaccination to generate memory CD8 T cells. In: Adv Exp Med Biol. (2011), Band 780, S. 69–83. doi:10.1007/978-1-4419-5632-3_7. PMID 21842366.
  5. M. Bonsignori, S. M. Alam, H. X. Liao, L. Verkoczy, G. D. Tomaras, B. F. Haynes, M. A. Moody: HIV-1 antibodies from infection and vaccination: insights for guiding vaccine design. In: Trends Microbiol. (2012), Band 20, Nr. 11, S. 532–539. doi:10.1016/j.tim.2012.08.011. PMID 22981828; PMC 3757512 (freier Volltext).
  6. I. J. Amanna, M. K. Slifka: Contributions of humoral and cellular immunity to vaccine-induced protection in humans. In: Virology (2011), Band 411, Heft 2, S. 206–215. doi:10.1016/j.virol.2010.12.016. PMID 21216425. PMC 3238379 (freier Volltext).
  7. N. Miller: Recent progress in dengue vaccine research and development. In: Curr Opin Mol Ther. (2010), Band 12, Nr. 1, S. 31–38. PMID 20140814.
  8. S. M. Kang, J. M. Song, R. W. Compans: Novel vaccines against influenza viruses. In: Virus Res. (2011), Band 162, Nr. 1-2, S. 31–38. doi:10.1016/j.virusres.2011.09.037. PMID 21968298; PMC 3401575 (freier Volltext).
  9. K. Kaur, M. Sullivan, P. C. Wilson: Targeting B cell responses in universal influenza vaccine design. In: Trends Immunol. (2011), Band 32, Nr. 11, S. 524–531. doi:10.1016/j.it.2011.08.007. PMID 21940217; PMC 3212832 (freier Volltext).
  10. M. G. Tovey, C. Lallemand: Adjuvant activity of cytokines. In: Methods Mol Biol. (2010), Band 626, S. 287–309. doi:10.1007/978-1-60761-585-9_19. PMID 20099135.
  11. G. C. Bowick, A. J. McAuley: Vaccine and adjuvant design for emerging viruses: mutations, deletions, segments and signaling. In: Bioeng Bugs. (2011), Band 2, Nr. 3, S. 129–135. PMID 21637006; PMC 3225654 (freier Volltext).
  12. R. M. Roy, B. S. Klein: Dendritic cells in antifungal immunity and vaccine design. In: Cell Host Microbe (2012), Band 11, Nr. 5, S. 436–446. doi:10.1016/j.chom.2012.04.005. PMID 22607797; PMC 3401965 (freier Volltext).
  13. A. Zeltins: Construction and characterization of virus-like particles: a review. In: Mol Biotechnol. (2013), Band 53, Nr. 1, S. 92–107. doi:10.1007/s12033-012-9598-4. PMID 23001867.
  14. J. C. Small, H. C. Ertl: Viruses - from pathogens to vaccine carriers. In: Curr Opin Virol. (2011), Band 1, Nr. 4, S. 241–245. doi:10.1016/j.coviro.2011.07.009. PMID 22003377; PMC 3190199 (freier Volltext).
  15. F. Saade, N. Petrovsky: Technologies for enhanced efficacy of DNA vaccines. In: Expert Rev Vaccines (2012), Band 11, Nr. 2, S. 189–209. doi:10.1586/erv.11.188. PMID 22309668; PMC 3293989 (freier Volltext).
  16. J. E. Salk: Studies in human subjects on active immunization against poliomyelitis. I. A preliminary report of experiments in progress. In: J Am Med Assoc. (1953), Band 151, Nr. 13, S. 1081–1098. PMID 13034436.
  17. M. Theiler, H. H. Smith: The effect of prolonged cultivation in vitro upon the pathogenicity of Yellow Fever Virus. In: J Exp Med. (1937), Band 65, Nr. 6, S. 767–786. PMID 19870633; PMC 2133530 (freier Volltext).
  18. A. B. Sabin: Present status of attenuated live virus poliomyelitis vaccine. In: Bull N Y Acad Med. (1957), Band 33, Nr. 1, S. 17–39. PMID 13383294; PMC 1806054 (freier Volltext).
  19. A. Mayr, V. Hochstein-Mintzel, H. Stickl: Abstammung, Eigenschaften und Verwendung des attenuierten Vaccinia-Stammes MVA. In: Infection (1975), Band 3, S. 6–14.
  20. R. H. Purcell, J. L. Gerin: Hepatitis B subunit vaccine: a preliminary report of safety and efficacy tests in chimpanzees. In: Am J Med Sci. (1975), Band 270, Nr. 2, S. 395–399. PMID 828832.
  21. R. Schneerson, O. Barrera, A. Sutton, J. B. Robbins: Preparation, characterization, and immunogenicity of Haemophilus influenzae type b polysaccharide-protein conjugates. In: J Exp Med. (1980), Band 152, Nr. 2, S. 361–376. PMID 6967514; PMC 2185954 (freier Volltext).
  22. A. Patronov, I. Doytchinova: T-cell epitope vaccine design by immunoinformatics. In: Open Biol. (2013), Band 3, Nr. 1, S. 120139. doi:10.1098/rsob.120139. PMID 23303307; PMC 3603454 (freier Volltext).
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