Impfstoffdesign

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Verschiedene Impfstoffe und Impfvektoren

Das Impfstoffdesign (auch Impfstoffentwicklung) beschreibt Verfahren zur gezielten Anpassung von Impfstoffen. Das Impfstoffdesign ist eine Form des rationalen Designs und verwendet teilweise auch Methoden des Proteindesigns und des Vektordesigns.

Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Mit einer Impfung soll ein längerfristiger Schutz vor einer Erkrankung erzielt werden. Die adaptiven Teile des Immunsystems, die eine Form eines immunologischen Gedächtnisses ausbilden, sind bei Säugetieren Antikörper-produzierende B-Zellen, T-Helferzellen und zytotoxische T-Zellen. Für ein Impfstoffdesign müssen zuerst die in einem Impfstoff einzusetzenden Antigene identifiziert werden. Auf einem Antigen befinden sich meistens mehrere Epitope, an die Teile der adaptiven Immunantwort binden können.

Das Impfstoffdesign besteht als evolutive Methode aus einer Identifikation wirksamer Epitope anhand zuvor festgelegter Kriterien (engl. scoring ‚Punkte-Bewertung‘), gefolgt von Methoden zur Optimierung der Immunantwort. Im Gegensatz zur Gentherapie mit viralen Vektoren ist bei einer immunogenen Impfung mit viralen Vektoren ein längerfristiger Verbleib des Vektors im Impfling unerwünscht, da dies zur Ausbildung einer Toleranz führen kann. Impfstoffe können immunogene (z. B. Impfstoffe gegen Pathogene oder Krebsimpfstoffe) oder tolerogene Wirkungen (Hyposensibilisierung, z. B. Glatirameracetat) erzeugen.[1] Entwicklungsparameter umfassen die Identifikation der zu verwendenden Antigene, die Applikationsform, Korrelate eines Impfschutzes, Tiermodelle, Skalierbarkeit, Produktionskapazitäten, das Zielprofil des Endprodukts, Vorhersage der Epidemiologie und die zu impfende Population.[2]

Bei attenuierten Viren, viralen Vektoren und DNA-Impfstoffen wird der Impfstoff von den Zellen des Impflings hergestellt, mit nativer Konformation und korrekten posttranslationalen Modifikationen. Innerhalb der Zelle erfolgt eine Zerlegung der Antigene im Proteasom, eine Bindung der Fragmente (Peptide) an den Antigenpeptid-Transporter, ein Import des Peptids in das endoplasmatische Retikulum, eine Bindung des Peptids an MHCI und eine Exozytose des Peptid-MHCI-Komplexes an die Zelloberfläche. Dort werden die Peptid-MHCI-Komplexe den Immunzellen präsentiert und führen zu einer Aktivierung der zellulären Immunantwort.[3][4][5]

Identifikation[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Epitope können durch zwei verschiedene Strategien charakterisiert werden. Die Epitope können aufgrund empirischer Kenntnisse über die Immunogenität bzw. die Korrelate des Impfschutzes gegen eine Infektion anhand einer vorhergehenden Bestimmung der Immunantwort gegen ein gezieltes Epitop gewählt werden. Alternativ können die Epitope aufgrund der Identifikation der Epitope durch eine Epitopkartierung mit Hilfe von Immunseren und Gedächtniszellen von Rekonvaleszenten ausgewählt werden.

Bewertungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Verschiedene Ergebnisse können als maßgeblich ausgewählt werden, z. B. Induktion eines Titers, Wirksamkeit in einem Neutralisationstest,[6] ELISA oder ELISPOT oder durch einen Tierversuch nach Immunisierung und anschließender Infektion (engl. challenge experiment ‚Belastungsversuch‘) mit einer Erfassung des Pathogenitätsindexes und der Letalität. Hierbei können zur Minderung der Anzahl der Versuchsansätze die in-vitro-Methoden als begrenzte Vorschau verwendet werden, die Überprüfung von Immunogenen erfolgt jedoch anschließend über einen Belastungsversuch. Gelegentlich wird auch ein Hämagglutinationshemmtest oder verschiedene Methoden zur Bestimmung der Zellviabilität antigenbeladener Opferzellen nach Zugabe von Immunzellen verwendet.

Neben den Kriterien zur Wirksamkeit (engl. efficacy) und Effizienz (engl. efficiency) des Impfstoffkandidaten werden auch die Wirksamkeit gegen mehrere Stämme eines Erregers, die Immundominanz, der Vektortyp, die Verabreichungsform, die Biologische Halbwertszeit, die Lagerstabilität, die Kosten, eine Erweiterbarkeit der Produktionskapazität im Epidemiefall, die Depotwirkung, die Dosis, eine Immunmodulation, der protektive Quotient und unerwünschte Arzneimittelwirkungen in eine Bewertung miteinbezogen.

Korrelate eines Impfschutzes[7]

Impfstoff Typ Testverfahren Schutz ab
Hepatitis-A-Impfstoff Inaktiviert ELISA 10 mIU/mL
Hepatitis-B-Impfstoff HBsAg ELISA 10 mIU/mL
HPV-Impfstoff Virus-like particle ELISA undefiniert
Influenzaimpfstoff Gespalten oder attenuiert HAI 1:40 Titer
Japanische-Enzephalitis-Impfstoff Inaktiviert oder attenuiert Neutralisation 1:10 Titer
Masernimpfstoff Attenuiert Neutralisation 120–200 mIU/mL
Mumpsimpfstoff Attenuiert Neutralisation? undefiniert
Polioimpfstoff Attenuiert oder inaktiviert Neutralisation 1:4 bis 1:8 Titer
Tetanusimpfstoff Inaktiviert Neutralisation 0.01 IU/mL
Tollwutimpfstoff Inaktiviert Neutralisation 0.5 IU/mL
Rotavirus-Impfstoff Attenuiert Serum IgA undefiniert
Rötelnimpfstoff Attenuiert Immunpräzipitation 10–15 mIU/mL
Pockenimpfstoff Attenuiert Neutralisation 1:20 bis 1:32 Titer
Varicellaimpfstoff Attenuiert FAMA, gpELISA, T-Zell-Proliferation 1:64 Titer, 5 IU/mL, undefiniert
FSME-Impfung Inaktiviert Neutralisation 125 IU/mL
Gelbfieberimpfstoff Attenuiert Neutralisation 0.7 LNI

Optimierungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Zur Verstärkung einer Immunantwort gibt es verschiedene Strategien wie beispielsweise Wiederholungsimpfungen oder Dosiserhöhungen. Beim Prime-Boost-Verfahren werden mehrere Einzelkomponenten in definierter zeitlicher Abfolge gegeben, um eine additive oder synergistische Wirkung auf das Immunsystem zu erzielen. Man unterscheidet homologe (gleiche Start- und Wiederholungsvakzine) und heterologe (unterschiedliche Start- und Wiederholungvakzine) Prime-Boost-Schemata.[8] Auch eine Zugabe von Adjuvanzien kann zu einer Steigerung der Immunantwort führen.[9][10]

Weiterhin beschrieben sind die folgende Strategien bzw. Techniken. Zur Minderung der Effekte der Immunevasion und einem möglicherweise daraus folgenden Impfdurchbruch (insbesondere bei RNA-Viren und Bakterien) werden gelegentlich Konsensussequenzen eines Epitops aus verschiedenen Stämmen eines Pathogens oder Mischungen von Antigenen verschiedener Stämme (z. B. beim Influenzaimpfstoff) verwendet, um einen begrenzten Schutz gegen mehrere Stämme zu vermitteln.[11] Die Verwendung eines konservierten Epitops kann den Impfschutz auf mehrere Stämme ausdehnen.[12][13] Wiederholungen von Epitopen extrazellulärer Antigene können als Thymus-unabhängige Antigene eine humorale Immunantwort verstärken. Durch Aktivierung antigenpräsentierender Zellen kann die Impfantwort gesteigert werden.[14] Bei intrazellulären Pathogenen kann die Immunreaktion in Richtung zytotoxischer T-Zellen gelenkt werden.[3] Durch virusartige Partikel und Virosomen kann eine gelegentlich schwache Immunogenität gereinigter Antigene (wie Untereinheitenimpfstoffe) teilweise kompensiert werden.[15] Durch einen geeigneten Vektor kann die Immunantwort gesteigert werden.[16] Bei DNA-Vakzinen (z. B. per Injektion oder per Genkanone), RNA-Impfstoffen oder viralen Vektoren werden die Antigene intrazellulär im Impfling hergestellt,[17] letztere können aufgrund einer Vektorimmunität nur einmal wirksam pro Geimpften eingesetzt werden. Daher wurden bei viralen Vektoren verschiedene prime-boost-Strategien zur Verstärkung der Immunantwort durch mehrfache Impfungen bei gleichzeitiger Umgehung einer Vektorimmunität entwickelt, bei der verschiedene Vektoren, jedoch mit dem gleichen Antigen, für die einzelnen Impfungen verwendet werden.

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Erste Form der Impfstoffentwicklung

Die ersten Impfstoffe von Edward Jenner bestanden aus Pathogenen anderer Arten (z. B. Kuhpocken), die Humanpathogenen ausreichend ähnelten, um eine Immunantwort bei geringerer Erkrankung auszulösen. Neben der Verwendung von Pathogenen anderer Arten kamen in Folge weitere Methoden hinzu. Virale Impfstoffe der nächsten Generation bestanden aus inaktivierten (z. B. der Polioimpfstoff von Jonas Salk),[18] gespaltenen (z. B. der Influenzaimpfstoff) oder attenuierten Virionen, wie der 17D-Gelbfieberimpfstoff von Max Theiler,[19] der Impfstoff gegen das Poliovirus von Albert Sabin oder das Modified Vaccinia Ankara von Anton Mayr.[20][21]

Aus den Spaltimpfstoffen gingen die gereinigten Antigene (auch Untereinheiten-Impfstoffe, engl. subunit vaccines) wie das HBsAg des Hepatitis-B-Virus im Jahr 1981,[22] Konjugatimpfstoffe wie gegen Haemophilus influenzae im Jahr 1983 und auch die synthetisch erzeugten Peptidimpfstoffe hervor,[23][24] die durch eine Proteinreinigung bzw. im letzten Fall durch eine Peptidsynthese weniger Nebenwirkungen durch Kontaminationen erzeugten, weniger bzw. im letzten Fall kein Risiko einer Erkrankung besaßen und bei denen sich die Dosis leichter einstellen ließ, die jedoch auch oftmals weniger wirksam in Hinblick auf den Impfschutz waren. Diese Impfstoffe wirkten (mit Ausnahme der attenuierten Pathogene) vor allem außerhalb der Zelle auf die humorale Immunantwort, da nur eine geringe Aufnahme in Zellen und nur eine geringe anschließende Präsentation der Epitope an MHCI für eine zelluläre Immunantwort erfolgte.

Markerimpfstoffe[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei Markerimpfstoffen (synonym DIVA-Impfstoffe, von englisch Differentiating Infected from Vaccinated Animals ‚Unterscheidung von infizierten und geimpften Tieren‘) fehlt ein Epitop, wodurch Geimpfte und Erkrankte unterschieden werden können. Bei Geimpften fehlt die Immunreaktion gegen dieses Epitop.

Weitere Unterscheidungsmöglichkeiten von Impfstoffgruppen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Vor allem in der Impfstoffentwicklung werden als Hauptgruppen Genetische Impfstoffe (Genbasierte Impfstoffe) von Protein-Impfstoffen (Protein-basierte Impfstoffe) unterschieden.

Genetische Impfstoffe[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei diesem neuen Impfstoffansatz werden keine Viren oder Virusteile für den Impfstoff verwendet, sondern nur ein Teil des Virus-Erbgutes. Die darin enthaltene genetische Information in Form von DNA oder RNA beziehungsweise mRNA werden durch diesen Impfstoff in Zellen geschleust und dienen dort als Baupläne für bestimmte Oberflächenproteine des zu bekämpfenden neuen Virus. Diese Proteine sind zwar ungefährlich, führen aber dazu, dass der Körper einen Immunschutz gegen die Proteine und damit die Viren aufbaut. Ein Vorteil von DNA- und mRNA-Impfstoffen ist, dass sie schnell in großen Mengen und zugleich auch günstig hergestellt werden können.[25]

  • DNA-Impfstoff: Dieser Impfstoff, wie auch der RNA-Impfstoff, benötigt für die Impfung keinen Trägervirus (Vektor), sondern flüssige Nanopartikel (Fetttröpfchen), welche hier auf der DNA des Agens basieren. So entstand in den letzten Jahren eine experimentelle Form der Impfung (DNA-Impfung), die per Injektion, Impfpflaster oder Genkanone angewendet wird. Hierbei wird virale oder bakterielle DNA in den Wirtsorganismus eingebracht und vor Ort exprimiert. Hierdurch wird sowohl eine humorale als auch eine zelluläre Immunreaktion bewirkt. Dabei entfallen nach bisherigem Stand der Forschungen die Nebenwirkungen der üblichen Impfmethoden. Theoretische Risiken sind allerdings die Integration der fremden DNA in das Genom und die Möglichkeit einer Antikörperantwort auf das DNA-Molekül selbst.
  • RNA-Impfstoff / (mRNA-Impfstoff): Wie auch beim DNA-Impfstoff wird hier kein Trägervirus, sondern der genetische Code verwendet, zumeist in Form von stabilisierter mRNA des jeweiligen Antigens.[26] Es gibt hierbei nicht-selbstreplizierende und selbstamplifizierende mRNA-Impfstoffe (RNA Replikon).[27] Vorteile der Methode sind das im Vergleich zur DNA bessere Sicherheitsprofil, da eine dauerhafte Integration ins Erbgut ausgeschlossen ist und spezifische Antikörperantworten auf RNA-Moleküle nicht vorkommen.[28]
Ein weiterer Vorteil der stabilisierten mRNA ist die genaue Dosierbarkeit.[29] mRNA-Impfstoffe können ggf. intranasal verabreicht werden, müssen also nicht gespritzt werden.[30] Verschiedene Methoden zur Intensivierung der Immunantwort wurden bereits erprobt, beispielsweise die Komplexierung mit Protamin. Einsatzgebiete bisher waren vor allem die Krebstherapie und die Infektionsprophylaxe.[31]
  • Vektor-Impfstoffe: Bei Vektor-Impfstoffen werden entschärfte Trägerviren verwendet, die für den Menschen nicht schädlich sind, wie beispielsweise ein abgeschwächtes Masern- oder Pockenvirus. Diese Trägerviren werden als virale Vektoren bezeichnet und dienen bei diesen Impfstoffen als eine Art Transporter für Teile des Virus-Erbmaterials, denn sie enthalten den Bauplan für bestimmte, spezifische Proteine des zu bekämpfenden Virus. Wenn diese genetischen Informationen in die Zelle gelangen, werden dort die entsprechenden viralen Proteinen nachgebaut, woraufhin das Immunsystem genau auf diese Proteine reagiert und Antikörper zur Abwehr des betreffenden Virus bildet.[25]
  • Mosaik-Impfstoff: In den entschärften Trägerviren als Vektor sind mehrere antigene Varianten der Strukturgene enthalten, somit ein Patchwork von Gensequenzen, die bei verschiedenen Varianten des zu bekämpfenden Virus gefunden wurden.[32] Zielparameter sind selbstverständlich wie bei allen Vakzinen die Sicherheit, Verträglichkeit und Fähigkeit des Impfstoffes, eine deutliche Immunreaktionen auszulösen. So wurden beipielsweise erste positive Ergebnisse mit dem Mosaik-Impfstoff Ad26.Mos.HIV in Phase-I/ IIa-Studien gewonnen, der eine breite Immunantwort gegen viele der weltweit zirkulierenden HIV-1-Subtypen ermöglichen soll.[33] Auch gegen das Ebolafieber befindet sich schon ein Mosaik-Impfstoff in der Erprobung.[34]

Protein-Impfstoffe[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Diese Impfstoffe enthalten einzelne, aufgereinigte virale Proteine, die für eine Immunreaktion besonders bedeutsam sind. Häufig müssen solche Impfstoffe allerdings durch Adjuvanzien verstärkt werden.[35]

  • Attenuierter Ganzvirus-Impfstoff: Sie stellen die einfachste Form von Impfstoffen dar und werden auch gegen das Pandemievirus SARS-CoV-2 entwickelt. Sie sind sehr immunogen und können schnell und einfach produziert werden, haben jedoch auch deutliche Nachteile. Der Erreger, gegen den man schützen möchte, wird zunächst in einer Kultur angezüchtet und danach für den Impfstoff in aktiver, aber abgeschwächter Form verwendet, die keine Krankheitssymptome mehr auslösen kann. (Lebendimpfstoff)[36]
  • Inaktivierter Ganzvirus-Impfstoff: Dieser Impfstofftyp enthält keine replikationsfähigen Viren, da die Erreger durch chemische oder physikalische Methoden komplett inaktiviert wurden. Es wird bei der Herstellung umfassend geprüft, ob die Inaktivierung tatsächlich vollständig ist und allein nach bestandener Überprüfung wird nur die jeweilige Impfstoff-Charge freigegeben.[37]
  • Virus-ähnlicher-Partikel-Impfstoff: Ist ein Impfstoff bei Verwendung von virusähnlichen Partikeln (VLP)[35] Hierbei kann anstatt vollständiger lebender oder inaktiver Erreger allein durch deren Teilstücke eine Immunantwort provoziert werden.
  • Rekombiniertes Protein-Impfstoff: Ist ein Impfstoff bei Verwendung von Rekombinantem Protein. Dabei kann durch Kombination der Physiologie eines Mikroorganismus (Viren, Bakterien) mit der DNA eines anderen eine Immunität gegen Erreger mit komplexen Infektionsprozessen geschaffen werden.
  • Peptid-Impfstoff: Bei diesem Impfstoff werden statt ganzer Proteine lediglich kleinere Proteinfragmente, sogenannte Peptide, als Antigene eingesetzt.[38] Dabei handelt es sich um Peptide aus unterschiedlichen viralen Proteinen wie beispielsweise dem Spike-oder dem Nukleokapsid-Protein. Im Fall einer Infektion werden derartige Strukturen von einem trainierten Immunsystem sofort erkannt und eine effiziente Immunantwort in der Regel dann auch sehr schnell ausgelöst.[39][40]
  • Mit Effektor-Gedächtnis-T-Zell-Impfstoffen (engl. effector memory T-cell vaccines[41]) – nicht zu verwechseln mit der T-Zell-Vakzinierung – wird eine zelluläre Immunantwort induziert. Ziel dieser meist auf kurzen Peptiden basierenden Impfstoffe ist dabei die Generierung von cytotoxischen T-Zellen, von denen ein kleiner Teil (weniger als 5 %) nach der Vakzinierung als T-Gedächtniszellen im Organismus verbleiben. Bevorzugte Aufenthaltsorte der Gedächtniszellen sind dabei das Knochenmark, sowie nicht-lymphatisches und lymphatisches[42] Gewebe.[43] Effektor-T-Gedächtniszellen können noch Jahrzehnte nach der Vakzinierung innerhalb von wenigen Stunden nach einem erneuten Kontakt mit dem gleichen Antigen eine Immunantwort auslösen und so ggf. eine ausreichende Schutzwirkung entfalten.[44] Die Schutzwirkung der Gedächtniszellen kann über viele Jahre anhalten.[45][46] Entsprechende Impfstoffe, beispielsweise gegen das HI-Virus[41] oder das Humane Cytomegalievirus[47], befinden sich noch in der Entwicklung.

Weitere Impfstofftypen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Eine Reihe weiterer, teilweise experimenteller Techniken werden im Zuge eines Impfstoffdesigns verwendet:

  • Konjugierte Impfstoffe: einige Bakterien verfügen über Polysaccharid-Außenhüllen, die nur schwache Immunantworten provozieren. Durch Verbindung dieser Außenhüllen mit Proteinen (wie Toxinen) kann das Immunsystem dazu gebracht werden, die Polysaccharide wie Proteinantigene zu erkennen.

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. P. Moingeon, V. Lombardi, N. Saint-Lu, S. Tourdot, V. Bodo, L. Mascarell: Adjuvants and vector systems for allergy vaccines. In: Immunology and Allergy Clinics of North America. 2011, Band 31, Nr. 2, S. 407–419, xii, doi:10.1016/j.iac.2011.03.001, PMID 21530828.
  2. E. Prompetchara, C. Ketloy, T. Palaga: Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic. In: Asian Pacific journal of allergy and immunology. März 2020, Band 38, Nr. 1, S. 1–9, doi:10.12932/AP-200220-0772, PMID 32105090.
  3. a b R. A. Koup, D. C. Douek: Vaccine design for CD8 T lymphocyte responses. In: Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2011, Band 1, Nr. 1, S. a007252, doi:10.1101/cshperspect.a007252, PMID 22229122, PMC 3234456 (freier Volltext).
  4. G. Ada, I. Ramshaw: DNA vaccination. In: Expert Opinion on Emerging Drugs. 2003, Band 8, Nr. 1, S. 27–35, PMID 14610909.
  5. J. C. Nolz, J. T. Harty: Strategies and implications for prime-boost vaccination to generate memory CD8 T cells. In: Advances in Experimental Medicine and Biolog. 2011, Band 780, S. 69–83, doi:10.1007/978-1-4419-5632-3_7, PMID 21842366.
  6. M. Bonsignori, S. M. Alam, H. X. Liao, L. Verkoczy, G. D. Tomaras, B. F. Haynes, M. A. Moody: HIV-1 antibodies from infection and vaccination: insights for guiding vaccine design. In: Trends in Microbiology. 2012, Band 20, Nr. 11, S. 532–539, doi:10.1016/j.tim.2012.08.011, PMID 22981828; PMC 3757512 (freier Volltext).
  7. I. J. Amanna, M. K. Slifka: Contributions of humoral and cellular immunity to vaccine-induced protection in humans. In: Virology. 2011, Band 411, Heft 2, S. 206–215, doi:10.1016/j.virol.2010.12.016, PMID 21216425, PMC 3238379 (freier Volltext).
  8. Shan Lu: Heterologous Prime-Boost Vaccination. In: Current Opinion in Immunology. Juni 2009, Band 21, Nr. 3, S. 346–351, doi:10.1016/j.coi.2009.05.016.
  9. M. G. Tovey, C. Lallemand: Adjuvant activity of cytokines. In: Methods in Molecular Biology. 2010, Band 626, S. 287–309, doi:10.1007/978-1-60761-585-9_19, PMID 20099135.
  10. G. C. Bowick, A. J. McAuley: Vaccine and adjuvant design for emerging viruses: mutations, deletions, segments and signaling. In: Bioengineered Bugs. 2011, Band 2, Nr. 3, S. 129–135, PMID 21637006, PMC 3225654 (freier Volltext).
  11. N. Miller: Recent progress in dengue vaccine research and development. In: Current Opinion in Molecular Therapeutics. 2010, Band 12, Nr. 1, S. 31–38, PMID 20140814.
  12. S. M. Kang, J. M. Song, R. W. Compans: Novel vaccines against influenza viruses. In: Virus Research. 2011, Band 162, Nr. 1–2, S. 31–38, doi:10.1016/j.virusres.2011.09.037, PMID 21968298, PMC 3401575 (freier Volltext).
  13. K. Kaur, M. Sullivan, P. C. Wilson: Targeting B cell responses in universal influenza vaccine design. In: Trends in Immunology. 2011, Band 32, Nr. 11, S. 524–531, doi:10.1016/j.it.2011.08.007, PMID 21940217, PMC 3212832 (freier Volltext).
  14. R. M. Roy, B. S. Klein: Dendritic cells in antifungal immunity and vaccine design. In: Cell Host & Microbe. 2012, Band 11, Nr. 5, S. 436–446, doi:10.1016/j.chom.2012.04.005, PMID 22607797, PMC 3401965 (freier Volltext).
  15. A. Zeltins: Construction and characterization of virus-like particles: a review. In: Molecular Biotechnology. 2013, Band 53, Nr. 1, S. 92–107, doi:10.1007/s12033-012-9598-4, PMID 23001867.
  16. J. C. Small, H. C. Ertl: Viruses - from pathogens to vaccine carriers. In: Current Opinion in Virology. 2011, Band 1, Nr. 4, S. 241–245, doi:10.1016/j.coviro.2011.07.009, PMID 22003377, PMC 3190199 (freier Volltext).
  17. F. Saade, N. Petrovsky: Technologies for enhanced efficacy of DNA vaccines. In: Expert Review of Vaccines. 2012, Band 11, Nr. 2, S. 189–209, doi:10.1586/erv.11.188, PMID 22309668, PMC 3293989 (freier Volltext).
  18. J. E. Salk: Studies in human subjects on active immunization against poliomyelitis. I. A preliminary report of experiments in progress. In: Journal of the American Medical Association. 1953, Band 151, Nr. 13, S. 1081–1098, PMID 13034436.
  19. M. Theiler, H. H. Smith: The effect of prolonged cultivation in vitro upon the pathogenicity of Yellow Fever Virus. In: Journal of Experimental Medicine. 1937, Band 65, Nr. 6, S. 767–786, PMID 19870633, PMC 2133530 (freier Volltext).
  20. A. B. Sabin: Present status of attenuated live virus poliomyelitis vaccine. In: Bulletin of the New York Academy of Medicine 1957, Band 33, Nr. 1, S. 17–39, PMID 13383294, PMC 1806054 (freier Volltext).
  21. A. Mayr, V. Hochstein-Mintzel, H. Stickl: Abstammung, Eigenschaften und Verwendung des attenuierten Vaccinia-Stammes MVA. In: Infection. 1975, Band 3, S. 6–14.
  22. R. H. Purcell, J. L. Gerin: Hepatitis B subunit vaccine: a preliminary report of safety and efficacy tests in chimpanzees. In: American Journal of the Medical Sciences. 1975, Band 270, Nr. 2, S. 395–399, PMID 828832.
  23. R. Schneerson, O. Barrera, A. Sutton, J. B. Robbins: Preparation, characterization, and immunogenicity of Haemophilus influenzae type b polysaccharide-protein conjugates. In: Journal of Experimental Medicine. 1980, Band 152, Nr. 2, S. 361–376, PMID 6967514, PMC 2185954 (freier Volltext).
  24. A. Patronov, I. Doytchinova: T-cell epitope vaccine design by immunoinformatics. In: Open Biology. 2013, Band 3, Nr. 1, S. 120139, doi:10.1098/rsob.120139, PMID 23303307, PMC 3603454 (freier Volltext).
  25. a b Welche Ansätze für Corona-Impfstoffe gibt es? Auf: ndr.de vom 18. September 2020; abgerufen am 14. Januar 2021.
  26. Using mRNa to target tumours. Auf: pharmaceutical-technology.com vom 15 Februar 2018; zuletzt abgerufen am 22. Oktober 2020.
  27. Pravin Shende, Mansi Waghchaure: Combined vaccines for prophylaxis of infectious conditions. In: Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology. Band 47, Nr. 1, 2019, ISSN 2169-1401, S. 696–705, doi:10.1080/21691401.2019.1576709, PMID 30829068.
  28. Birgit Scheel, Regina Teufel, Jochen Probst et al.: Toll-like receptor-dependent activation of several human blood cell types by protamine-condensed mRNA. In: European Journal of Immunology. Band 35, Nr. 5, 2005, S. 1557–1566. doi:10.1002/eji.200425656. PMID 15832293.
  29. Jochen Probst: Immuntherapie. Messenger RNA-basierte Impfstoffe zur Behandlung von Krebserkrankungen. In: Biospektrum. 13. Jahrgang, Nr. 1, 2007, S. 49–51.
  30. J. C. Lorenzi, A. P. Trombone, C. D. Rocha et al.: Intranasal vaccination with messenger RNA as a new approach in gene therapy: use against tuberculosis. In: BMC Biotechnology. Band 10, 2010, S. 77. doi:10.1186/1472-6750-10-77. PMID 20961459. PMC 2972232 (freier Volltext).
  31. A. Bringmann, S. A. Held, A. Heine, P. Brossart: RNA vaccines in cancer treatment. In: Journal of Biomedicine and Biotechnology. Band 2010, Artikel 623687, doi:10.1155/2010/623687, PMID 20625504, 2896711 / PMC  2896711 (freier Volltext).
  32. Nicola, Siegmund-Schultze: Impfstoffentwicklung: Mosaikvakzine gegen HIV erprobt. In: Deutsches Ärzteblatt. 2017, Band 114, Nr. 42, Artikel: A-1934
  33. Andrea Warpakowski: HIV-Vakzine Erste Erfolge mit Mosaik-Impfstoff. In: MMW - Fortschritte der Medizin. 21 Januar 2019, Band 161, S. 71, doi:10.1007/s15006-019-0076-9.
  34. Janine Kimpel, Christof Geldmacher: Aus der Klinischen Forschung - Design und Funktionsweise von Vektor-basierten Impfstoffen. In: Trillium Immunologie. 2019, Heft 3/2019.
  35. a b Theo Dingermann: Protein-basierte Impfstoffe und VLP. Auf: pharmazeutische-zeitung.de vom 1. Juli 2020; abgerufen am 14. Januar 2021.
  36. Theo Dingermann: Ganzvirus-Impfstoffe als einfachste Form. Auf: pharmazeutische-zeitung.de vom 10. Juni 2020; abgerufen am 14. Januar 2021.
  37. Theo Dingermann: Inaktivierte Virusimpfstoffe. Auf: pharmazeutische-zeitung.de vom 10. Juni 2020; abgerufen am 14. Januar 2021.
  38. Rino Rappuoli: Vaccine Design. Horizon Scientific Press, 2011, ISBN 978-1-904-45574-5, S. 13.
  39. Theo Dingermann: Erste Studie zu Peptid-Impfstoff gegen Covid-19 genehmigt. Auf: pharmazeutische-zeitung.de vom 10. Juni 2020; abgerufen am 14. Januar 2021.
  40. Paul-Ehrlich-Institut - Pressemitteilung 25 / 2020: Erste klinische Prüfung eines Peptid-Impfstoffs gegen COVID-19 in Deutschland genehmigt. Auf: pei.de; aktualisiert am 1. Dezember 2020, abgerufen am 14. Januar 2021.
  41. a b L. J. Picker: Are effector memory T cells the key to an effective HIV/AIDS vaccine? In: EMBO reports. Band 15, Nummer 8, August 2014, S. 820–821, doi:10.15252/embr.201439052, PMID 24980866, PMC 4197036 (freier Volltext).
  42. A. Lanzavecchia, F. Sallusto: Understanding the generation and function of memory T cell subsets. In: Current opinion in immunology. Band 17, Nummer 3, Juni 2005, S. 326–332, doi:10.1016/j.coi.2005.04.010, PMID 15886125 (Review).
  43. F. Di Rosa, T. Gebhardt: Bone Marrow T Cells and the Integrated Functions of Recirculating and Tissue-Resident Memory T Cells. In: Frontiers in immunology. Band 7, 2016, S. 51, doi:10.3389/fimmu.2016.00051, PMID 26909081, PMC 4754413 (freier Volltext) (Review).
  44. J. D. Lelièvre, Y. Lévy: HIV-1 prophylactic vaccines: state of the art. In: Journal of virus eradication. Band 2, Nummer 1, Januar 2016, S. 5–11, PMID 27482428, PMC 4946697 (freier Volltext) (Review).
  45. S. C. Gilbert: T-cell-inducing vaccines - what's the future. In: Immunology. Band 135, Nummer 1, Januar 2012, S. 19–26, doi:10.1111/j.1365-2567.2011.03517.x, PMID 22044118, PMC 3246649 (freier Volltext) (Review).
  46. J. T. Harty, V. P. Badovinac: Shaping and reshaping CD8+ T-cell memory. In: Nature Reviews Immunology. Band 8, Nummer 2, Februar 2008, S. 107–119, doi:10.1038/nri2251, PMID 18219309 (Review).
  47. K. Früh, L. Picker: CD8+ T cell programming by cytomegalovirus vectors: applications in prophylactic and therapeutic vaccination. In: Current opinion in immunology. Band 47, August 2017, S. 52–56, doi:10.1016/j.coi.2017.06.010, PMID 28734175, PMC 5626601 (freier Volltext) (Review).