Inflammasom

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Schema des Inflammasoms NLRP3

Das Inflammasom ist ein cytosolischer Proteinkomplex in Makrophagen und neutrophilen Granulozyten, der durch Bestandteile von Bakterien oder durch Harnsäurekristalle, Siliciumdioxidkristalle, Titandioxidkristalle, Asbest oder das Adjuvans Aluminiumhydroxid stimuliert wird. Dadurch wird eine Serie von Reaktionen angestoßen, die zur Aktivierung von Caspase-1 führt. Caspase-1 aktiviert das proinflammatorische Zytokin Interleukin-1β durch Spaltung der inaktiven Vorstufe Pro-Interleukin-1β. Aktives Interleukin-1β wird von den Makrophagen sezerniert und löst die Entzündungsreaktion aus. Wurde das Inflammasom durch Bakterienbestandteile aktiviert, spielt die Entzündungsreaktion eine wichtige Rolle bei der Abwehr der Infektion. Wurde die Entzündung dagegen durch Harnsäure-Kristalle ausgelöst, kommt es zum Gichtanfall.[1][2][3]

Das Inflammasom ist ein wichtiger Bestandteil des unspezifischen Immunsystems.

Eines der Proteine, aus denen das Inflammasom aufgebaut ist, ist Cryopyrin oder NALP3. Eine Mutation im Gen CIAS1, welches Cryopyrin codiert, führt zu einer angeborenen Erkrankung, die innerhalb der ersten Lebenswochen zu einer entzündlichen Systemerkrankung führt mit Fieber, Hautausschlag, Gelenkschäden vorwiegend der Kniegelenke, Schwerhörigkeit und geistiger Behinderung aufgrund einer chronischen Gehirnhautentzündung (Meningitis). Dieses Syndrom wird als "Inflammatorische Multisystemerkrankung des Neugeborenen" (Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease, NOMID) bezeichnet. Die Letalität liegt bei 20 %. Eine Behandlung mit dem Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten Anakinra führt bei Betroffenen zu einer deutlichen Besserung von Symptomen und laborchemischen Entzündungszeichen[4].

Weitere angeborene Syndrome, die durch Mutation von CIAS1 hervorgerufen werden, sind das Familial Cold Autoinflammatory Syndrome (FCAS) und das Muckle-Wells-Syndrom (MWS). Beide Syndrome haben einen milderen Verlauf und sind gekennzeichnet durch Episoden mit Hautausschlag und systemischen Entzündungszeichen, es fehlen aber Gelenkveränderungen, chronische Meningitis und geistige Behinderung.

NOMID, FCAS und MWS werden den periodischen Fiebersyndromen zugerechnet.

Aktivierung des NALP3-Inflammasoms durch Natriumuratkristalle bei Patienten mit Gicht[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Niedrige intrazelluläre Kaliumkonzentration [K+]i aktiviert das NALP3-Inflammasom, was die Sekretion des proinflammatorischen Zytokins IL-1β auslöst. Der Mechanismus, wie Natriumuratkristalle nach der Phagozytose [K+]i vermindern, war lange unklar. 2011 wurde berichtet, dass Endosomen, die Natriumuratkristalle enthalten, mit sauren Lysosomen verschmelzen.[5] Der niedrige pH-Wert der Phagolysosomen verursacht eine massive Ausschüttung von Natrium und erhöht so die intrazelluläre Osmolarität. Diese wird durch passive Zufuhr von Wasser durch Aquaporine ausgeglichen, was zum Anschwellen der Zellen führt. Dadurch wird [K+]i auf Werte unterhalb des Schwellwerts von 90 mM gesenkt, bei dem das NALP3-Inflammasom aktiviert wird. In vitro verminderten die Inhibitoren der lysosomalen Säurebildung (Ammoniumchlorid, Chloroquin) und der Aquaporine (Quecksilber(II)-chlorid; Phloretin) signifikant die Produktion des IL-1β. Auch in vivo kann Chloroquin als pharmakologischer Inhibitor der lysosomalen Ansäuerung benutzt werden und reduziert die IL-1β-Produktion signifikant. Folglich kann Chloroquin als potentielles Therapeutikum der refraktären Gicht gesehen werden. Eine Zulassung für diese Anwendung besteht nicht.[6]

Quellen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Drenth, Joost P.H., van der Meer, Jos W.M.: The Inflammasome -- A Linebacker of Innate Defense. In: New England Journal of Medicine. Nr. 355, 2006, S. 730–732 (Abstract).
  2. Sanjeev Mariathasan and Denise M. Monack: Inflammasome adaptors and sensors: intracellular regulators of infection and inflammation. In: Nature Reviews Immunology. Nr. 7, 2007, S. 31–40 (Artikel).
  3. A. S. Yazdi, G. Guarda, N. Riteau, S. K. Drexler, A. Tardivel, I. Couillin, J. Tschopp: Nanoparticles activate the NLR pyrin domain containing 3 (Nlrp3) inflammasome and cause pulmonary inflammation through release of IL-1? and IL-1?. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 107, Nummer 45, November 2010, S. 19449–19454, ISSN 1091-6490. doi:10.1073/pnas.1008155107. PMID 20974980. PMC 2984140 (freier Volltext).
  4. Goldbach-Mansky R. et al.: Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease Responsive to Interleukin-1β Inhibition. In: New England Journal of Medicine. Nr. 355, 2006, S. 581–592 (Abstract).
  5. C. Schorn, B. Frey u. a.: Sodium overload and water influx activate the NALP3 inflammasome. In: The Journal of biological chemistry. Band 286, Nummer 1, Januar 2011, S. 35–41, doi:10.1074/jbc.M110.139048, PMID 21051542, PMC 3012992 (freier Volltext).
  6. Hans-Jürgen Hettenkofer: Rheumatologie. Georg Thieme Verlag, 2014, ISBN 978-3-131-75816-3, S. 994 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).