Levofloxacin

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Strukturformel
(S)-(–)-Levofloxacin
Allgemeines
Freiname Levofloxacin
Andere Namen
  • (S)-(−)-9-Fluor-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxacin-6-carbonsäure (IUPAC)
  • Levofloxacinum (Latein)
Summenformel C18H20FN3O4
Kurzbeschreibung

Leicht gelbliches Pulver[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 100986-85-4
EG-Nummer 600-146-0
ECHA-InfoCard 100.115.581
PubChem 149096
DrugBank DB01137
Wikidata Q424193
Arzneistoffangaben
ATC-Code
Wirkstoffklasse

Fluorchinolone-Antibiotikum

Wirkmechanismus

Hemmung des den Bakterien eigenen Enzyms DNA-Gyrase

Eigenschaften
Molare Masse 361,37 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

218–220 °C[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
07 – Achtung 08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 302​‐​317​‐​334
P: 261​‐​280​‐​342+311 [1]
Toxikologische Daten

1478 mg·kg−1 (LD50Ratteoral)[1]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Levofloxacin ist ein antibiotisch wirksamer Arzneistoff. Chemisch handelt es sich um ein Fluorchinolon der dritten Generation.

Levofloxacin kam 1993 in Japan[2] und 1998 in Deutschland auf den Markt, in den USA wurde es 1996 durch die FDA zugelassen.[3]

Chemische Informationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Levofloxacin ist das (S)-Enantiomer (L-Isomer) von Ofloxacin (ein Racemat) und stellt die pharmakologisch aktive Form dar. Levofloxacin hat in vitro etwa die doppelte Wirksamkeit von Ofloxacin.

Die vielstufige Synthese von Levofloxacin ist in der Literatur[4] beschrieben.

Wirkungsmechanismus und Wirkspektrum[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Levofloxacin wirkt bakterizid. Wie andere Fluorchinolone hemmt es das Enzym Gyrase, welches für DNA-Supercoiling in Bakterien während deren Vermehrungszyklus verantwortlich ist. Allerdings kann eine Hemmung der DNA-Replikation den bakteriziden Effekt der Fluorchinolone nicht hinreichend erklären, weshalb weitere Wirkmechanismen angenommen werden.[5][6]

Die Wirksamkeit gegenüber Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis ist wie bei allen Chinolonen sehr gut. Auch Pneumokokken und Chlamydien sind empfindlich gegenüber Levofloxacin.

Anwendungsgebiete[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Anwendungsgebiete gleichen weitgehend denen des Ofloxacins. Da Levofloxacin gegenüber Ofloxacin über eine höhere antibakterielle Aktivität verfügt und auch höher dosiert werden kann, ist es zusätzlich angezeigt bei der durch Pneumokokken verursachten Lungenentzündung.

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Wie bei allen Fluorchinolonen können auch bei Levofloxacin unerwünschte Wirkungen auftreten. Nach der Einnahme von Levofloxacin sind einzelne, multiple, verzögert auftretende und persistierende oder fortschreitende Nebenwirkungen möglich.[7]

Selten kann es zur Achillessehnenruptur kommen. Allerdings wurde in Deutschland wenige Jahre nach Marktzulassung ein deutlicher Anstieg der Berichte über Levofloxacin-induzierte Achillessehnenrupturen registriert.[8][9] Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft legt ein erhöhtes Tendopathierisiko unter Levofloxacin gegenüber anderen Fluorchinolonen nahe.[10] Dies betrifft eher ältere Personen und Patienten, die Corticoide einnehmen. Unabhängige Experten stellten jedoch fest, dass diese Risikofaktoren in zahlreichen Fällen nicht ausschlaggebend waren.[9] Laut Gutachtern der US-Arzneimittelbehörde FDA ist das Tendopathierisiko unter Fluorchinolonen bei jüngeren und älteren Patienten nahezu gleich, wobei persistierende neuromuskuloskelettale Schädigungen am häufigsten in der Altersgruppe der 30- bis 59-Jährigen (74 %) beobachtet wurden.[11] Körperlich-sportliche Aktivitäten können zu einem erhöhten Tendopathierisiko unter Fluorchinolonen beitragen.[12][13] Dies wird auf einen gesteigerten ATP-Bedarf bei muskulären Anstrengungen zurückgeführt, welcher Fluorchinolon-induzierte Beeinträchtigungen der Mitochondrienfunktion und Energiebereitstellung verstärken kann.[7]

In vitro-Untersuchungen zu Wirkungen von Fluorchinolonen auf humane Sehnenzellen zeigen, dass eine Hemmung der Kollagensynthese und Proliferation von Fibroblasten sowie signifikante mitochondriale Schädigungen und Zelluntergänge bei Konzentrationen auftreten, die bereits nach kurzer Anwendung im Blutplasma von Chinolon-behandelten Patienten erreicht werden.[14][15] Pharmakokinetischen Berechnungen zufolge kann Levofloxacin bereits nach zwei Einzeldosen im Sehnengewebe kumulieren und hierdurch ein erhöhtes Rupturrisiko bei körperlicher Belastung begünstigen.[16] Davon ist vor allem die Achillessehne betroffen, da sie bei Laufbeanspruchungen Kräften standhalten muss, die das 12.5-fache des Körpergewichts betragen.[16]

Klinischen Beobachtungen zufolge sind Tendopathien schon wenige Stunden nach Einnahme der ersten Levofloxacindosis möglich.[17] Da auch eine monatelange Latenzzeit zwischen dem Beginn einer Fluorchinolontherapie und dem Auftreten erster Symptome liegen kann, viele Fälle von Tendinitis nicht erfasst werden und zur Inzidenz Fluorchinolon-induzierter Tendopathien nur wenige retrospektive Studien vorliegen, wird eine hohe Dunkelziffer angenommen.[18]

Im Zusammenhang mit Levofloxacin-induzierten Achillessehnenrupturen gibt es Hinweise auf schwerwiegende Folgekomplikationen, darunter sturzbedingte Hüftfrakturen,[19][20] tiefe Beinvenenthrombosen,[21] Lungenembolien[22] oder tödliches Organversagen.[23][24] Levofloxacin und strukturanaloge Fluorchinolone können auch andere Bereiche des Sehnen- und Muskelapparates schädigen. Dazu zählen die Rotatorenmanschette,[25][26][27] die Bizeps- und Trizepssehne,[28][29][30][31] der Epikondylus,[32][33] Hand- und Fingersehnen,[34][35][36][37] Hüftbeuger und Glutealsehnen,[38][39][40][41] Oberschenkeladduktoren,[42] die Patellarsehne[43][44][45] und die Plantarfaszie.[46] Multiple Sehnenschäden sind ebenfalls möglich.[47][48] Erklärt wird das mit einer erhöhten Expression von Matrix-Metalloproteasen, welche die Festigkeit der Sehnen vermindern.[49][50] Da aber auch zytotoxische und antiproliferative (wachstumshemmende) Effekte[10] sowie Schädigungen der mitochondrialen DNA beobachtet wurden,[51] ist von einem komplexen Pathomechanismus auszugehen. Histopathologisch zeigen sich Nekrosen, vaskulär-ischämische Läsionen und interstitielle Ödeme.[17]

Fluorchinolon-induzierte Sehnenschäden gelten als therapieresistent[52] und erfordern häufig chirurgische Eingriffe, medizinische Rehabilitation, orthopädische Hilfsmittel oder den Einsatz eines Rollstuhls.[48][53][54] Allerdings können diese Maßnahmen lange Regenerationszeiten und funktionelle Folgeschäden nicht verhindern.[55][56][57]

Muskuloskelettale Komplikationen umfassen auch Myopathien, Arthropathien und eine verschlechterte Frakturheilung.[12] Untersuchungen zur muskuloskelettalen Toxizität der Fluorchinolone bei juvenilen Ratten deuten darauf hin, dass Levofloxacin nach Verabreichung einer Einzelhöchstdosis Fibroblasten und Endothelzellen schädigt, die Permeabilität der Kapillaren erhöht und neben multiplen Gelenkschäden und Läsionen der Sehnen, Sehnenscheiden, Synovialmembran und Faszien auch Muskelatrophien auslöst, die auf einen möglichen Verlust von Muskelfasern zurückgeführt werden.[58] Schwerwiegende Myalgien sowie Myopathien und Myasthenien sind bereits nach einer therapeutischen Einzeldosis möglich[59] und können ebenso wie Arthralgien häufig auftreten.[60] Im Zusammenhang mit Levofloxacin sind Fälle von dauerhafter Myalgie, Muskelschwäche, Muskelatrophie sowie Muskelspasmen und Faszikulationen bei zuvor gesunden Patienten dokumentiert; auch die Zungen-, Schlund-, Kehlkopf- und Atemmuskulatur kann betroffen sein.[7] Bei Patienten ohne prädisponierende Risikofaktoren wurden bereits nach kurzfristiger Levofloxacineinnahme potentiell lebensbedrohliche Komplikationen einer Rhabdomyolyse beobachtet.[61][62][63] Krisenhafte Verschlechterungen der neuromuskulären Erkrankung Myasthenia gravis sind ebenfalls nach kurzer Einnahmedauer möglich.[64] Der muskelschädigende Mechanismus der Fluorchinolone beruht auf einer Hemmung der neuromuskulären Übertragung[65] und ist mit einem intramuskulären Laktatanstieg, Störungen des mitochondrialen Energiestoffwechsels und erhöhten intrazellulären Calciumkonzentrationen verknüpft.[66] Als mögliche Ursache der gestörten Calciumhomöostase wird eine Hemmung des RYR1 oder der sarkoplasmatischen Ca2+-ATPase (SERCA) durch das kovalent gebundene Fluoratom angenommen.[66]

Experimentelle Untersuchungen zur Arthro- und Chondrotoxizität der Fluorchinolone zeigen osteochondrotische Veränderungen und irreversibel-progrediente Gelenkschädigungen bei juvenilen Ratten[67][68] sowie Nekrosen im gesunden adulten humanen Knorpel bei subtherapeutischen Konzentrationen.[69] Fluorchinolon-bedingte Knorpel- und Gelenkschäden können von Insertionstendopathien oder Myalgien begleitet sein und sich in Form von Gelenkschwellungen, Gelenkergüssen, Bursitis, Synovitis, Bakerzysten, Polyarthralgie und akuter Arthritis oder chronifizierenden lumbalen Rückenschmerzen und häufiger Krepitation bei Gelenkbewegungen bemerkbar machen.[70][71][72][26][73][74][75] Des Weiteren kann es zu arthrotischen Veränderungen des Hüftgelenks[76] oder des Knie-, Schulter- und Fußgelenks kommen.[7] Bei längerfristiger Anwendung besteht das Risiko einer destruktiven Polyarthropathie mit osteonekrotischen Veränderungen, die den Einsatz von Knie- und Hüftprothesen erfordert.[77]

Persistierende und fortschreitende Schädigungen der Skelettmuskulatur wurden schon nach kurzer Anwendung von Levofloxacin beobachtet und können zu invalidisierender Arbeitsunfähigkeit, Bettlägerigkeit und Pflegebedürftigkeit führen.[78][7]

Häufigste Nebenwirkungen sind erhöhte Leberenzymwerte sowie Übelkeit und Durchfall.

Darüber hinaus wurde in einer Studie des kanadischen Child and Family Research Institute festgestellt, dass die orale Gabe von Fluorchinolonen mit einem statistisch um das 4,5fache erhöhten Risiko einer Netzhautablösung während der Behandlung einhergeht. Das Risiko verschwindet sofort wieder nach Beendigung der Medikation. Als Pathomechanismus werden ähnliche Störungen im Kollagen- und Bindegewebe des Glaskörpers vermutet, wie sie auch den beobachteten Sehnenrupturen zugrunde liegen.[79][80]

Im September 2012 verschickte der Hersteller des Originalpräparates Sanofi einen Rote-Hand-Brief zu Indikationseinschränkungen, neuen schwerwiegenden Nebenwirkungen und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung von Levofloxacin-Filmtabletten und Infusionslösung.[81] Unter den beschriebenen Nebenerscheinungen werden auch solche genannt, vor denen bereits früher gewarnt wurde.[50][82]

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte hat auf Empfehlung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) die Indikation für das Antibiotikum Levofloxacin eingeschränkt. Das CHMP hatte Levofloxacin im Mai 2012 als Reserveantibiotikum eingestuft. Die zugelassenen Indikationen sind akute bakterielle Sinusitis, akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis, ambulant erworbene Pneumonie sowie komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen. Der Einsatz ist hier aber künftig streng auf Situationen einzuschränken, in denen „andere Antibiotika, die für die initiale Behandlung der entsprechenden Infektionen üblicherweise empfohlen werden, als nicht indiziert erachtet werden“.[83]

Recherchen des Fachmagazins Nature legen nahe, dass die Klärung wesentlicher Fragen zur Toxizität der Fluorchinolone eine Stärkung der unabhängigen Forschung und geringere Einflussnahme der Hersteller auf die Veröffentlichung unerwünschter Studienergebnisse voraussetzt.[84]

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Tabletten, Infusionslösung : Tavanic (EU, CH), Levaquin (USA, CND), Cravit (J), verschiedene Generika
  • Augentropfen: Oftaquix (D, A)

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b c d e Datenblatt Levofloxacin bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 7. April 2011 (PDF).
  2. History of Daiichi – About Us. Daiichi Sankyo, abgerufen am 25. Februar 2017 (englisch).
  3. FDA: Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations.
  4. Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dieter Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage, 2 Bände. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 978-1-58890-031-9, S. 1165–1168; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
  5. David C. Hooper: Mechanisms of Action of Antimicrobials: Focus on Fluoroquinolones. In: Clinical Infectious Diseases. Band 32, Supplement_1, 15. März 2001, S. S9–S15, doi:10.1086/319370.
  6. Karl Drlica, Muhammad Malik, Robert J. Kerns, Xilin Zhao: Quinolone-Mediated Bacterial Death. In: Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Band 52, Nr. 2, 1. Februar 2008, S. 385–392, doi:10.1128/aac.01617-06, PMID 17724149.
  7. a b c d e Beatrice Alexandra Golomb, Hayley Jean Koslik, Alan J Redd: Fluoroquinolone-induced serious, persistent, multisymptom adverse effects. In: BMJ Case Reports. Band 2015, 5. Oktober 2015, ISSN 1757-790X, doi:10.1136/bcr-2015-209821, PMID 26438672, PMC 4600819 (freier Volltext).
  8. Levofloxacin (TAVANIC) – auffällig häufig Sehnenschäden. arznei telegramm, abgerufen am 11. April 2018.
  9. a b Sehnenrisse unter Levofloxacin. arznei telegramm, abgerufen am 11. April 2018.
  10. a b Fluorochinolone: Entzündungen und Rupturen der Achillessehne. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, abgerufen am 7. April 2018 (PDF).
  11. Fluoroquinolone Safety Labeling Changes. U.S. Food and Drug Administration, 4. April 2017, abgerufen am 22. Juni 2018 (PDF).
  12. a b Mederic Hall, Jonathan T Finnoff, Jay Smith: Musculoskeletal Complications of Fluoroquinolones: Guidelines and Precautions for Usage in the Athletic Population. Band 3, 1. Februar 2011 (researchgate.net [abgerufen am 22. Juni 2018]).
  13. Trevor Lewis, Jill Cook: Fluoroquinolones and Tendinopathy: A Guide for Athletes and Sports Clinicians and a Systematic Review of the Literature. In: Journal of Athletic Training. Band 49, Nr. 3, 2. Juni 2014, ISSN 1062-6050, S. 422–427, doi:10.4085/1062-6050-49.2.09, PMID 24762232, PMC 4080593 (freier Volltext).
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  15. Fluoroquinolones cause changes in extracellular matrix, signalling proteins, metalloproteinases and caspase-3 in cultured human tendon cells. In: Toxicology. Band 212, Nr. 1, 15. August 2005, ISSN 0300-483X, S. 24–36, doi:10.1016/j.tox.2005.04.002.
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  17. a b Yasmin Khaliq, George G. Zhanel: Fluoroquinolone-Associated Tendinopathy: A Critical Review of the Literature. In: Clinical Infectious Diseases. Band 36, Nr. 11, 1. Juni 2003, ISSN 1537-6591, S. 1404–1410, doi:10.1086/375078 (oup.com [abgerufen am 22. Juni 2018]).
  18. Askar, Mona: Einfluss von Ciprofloxacin und verschiedenen Hämofiltrat- Fraktionen vom Patienten mit chronischer Nierenerkrankung auf Tenozyten des Menschen in vitro. 19. November 2010, doi:10.25646/5266 (rki.de [abgerufen am 22. Juni 2018]).
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  26. a b Severe shoulder tendinopathy associated with levofloxacin. In: The Brazilian Journal of Infectious Diseases. Band 16, Nr. 4, 1. Juli 2012, S. 393–395, doi:10.1016/j.bjid.2012.06.015.
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