Metamizol

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Strukturformel
Metamizol.svg
Allgemeines
Freiname Metamizol
Andere Namen
  • Novaminsulfon
  • Dipyron
  • Methampyron[1]
  • Natrium;[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenylpyrazol-4-yl)-methylamino]methansulfonat
Summenformel C13H16N3NaO4S
CAS-Nummer
  • 68-89-3 (Natriumsalz)
  • 50567-35-6
  • 5907-38-0 (Metamizolnatrium-Monohydrat)
PubChem 522325
ATC-Code

N02BB02

DrugBank DB04817
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Nichtsteroidales Antirheumatikum/Nichtopioid-Analgetikum

Wirkmechanismus

Unbekannt

Eigenschaften
Molare Masse 333.338609 g·mol−1
Schmelzpunkt

131–132 °C (Zersetzung)[2]
224,5–227 °C (Natriumsalz)[3]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [4]

Metamizolnatrium-Monohydrat

08 – Gesundheitsgefährdend

Achtung

H- und P-Sätze H: 361
P: 281 [4]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [5][6]
keine Gefahrensymbole
Metamizolnatrium-Monohydrat
R- und S-Sätze R: 52/53
S: 22​‐​36/37​‐​60
Toxikologische Daten

4351 mg·kg−1 (LD50Ratteoral)[6]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Metamizol, dessen Name sich aus Methyl, Amino und Pyrazol herleitet, ist ein Pyrazolon-Derivat und Schmerzmittel aus der Gruppe der nichtsauren Nichtopioid-Analgetika. Häufig wird es auch als Nichtsteroidales Antirheumatikum (kurz: NSAR) klassifiziert.[7] Im Organismus entsteht durch Abspaltung der Sulfonat- sowie der zugehörigen Methylengruppe der eigentliche Wirkstoff 4-Methylaminophenazon (4-Methylamino-1,5-dimethyl-2-phenyl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on).[8]

Als Nebenwirkungen können Überempfindlichkeitsreaktionen, Kreislaufschwankungen sowie eine Schädigung der Zellbildung im Knochenmark, Agranulozytose (Häufigkeit 1:1500), auftreten. Wegen letzterer schweren Nebenwirkung (Mortalität 23 %) wurde Metamizol in vielen Industriestaaten, vor allem des englischen Sprachraums, aber auch in weiteren Ländern (z. B. in Skandinavien, Japan und seit 2013 auch in Indien), nicht zugelassen oder eine bereits bestehende Zulassung widerrufen. Im deutschsprachigen Raum ist die Anwendung hingegen noch weit verbreitet.

Das Medikament wurde 1922 von der Firma Hoechst auf dem deutschen Arzneimittelmarkt eingeführt.[9] Metamizol ist in verschiedenen Darreichungsformen im Handel: Tabletten, Brausetabletten, Tropfen, Zäpfchen und Injektionslösung zur intravenösen oder intramuskulären Gabe.

Wirkungen[Bearbeiten]

Der genaue Wirkmechanismus von Metamizol ist ungeklärt. Diskutiert werden unter anderem eine Beteiligung des 5-HT- oder Opioid-Stoffwechsels oder des cGMP-Signalweges. Seit den 1980er Jahren ist bekannt, dass Metamizol als Cyclooxygenase-Hemmer wirkt.[10] Nach einer physiologischen Studie von 2015 blockiert Metamizol TRPA1-Ionenkanäle in Schmerzrezeptoren (Nozizeptoren), und die Autoren drückten die Erwartung aus, dass diese Ergebnisse zu anderen TRPA1-Blockern führen könnten, die nicht die schädigenden Wirkungen von Metamizol hätten.[11]

Es wirkt stark schmerzlindernd (analgetisch), stark fiebersenkend (antipyretisch) sowie leicht entzündungshemmend (antiphlogistisch). Daraus ergeben sich die Anwendungsgebiete, die in starken akuten oder chronischen Schmerzen (postoperativ, Tumorschmerz) sowie hohem Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht anspricht, zu sehen sind. Weiterhin wirkt Metamizol krampflösend (spasmolytisch), sodass es auch zur Schmerztherapie bei Koliken der Gallen- und Harnwege eingesetzt werden kann.[12][13]

Nebenwirkungen[Bearbeiten]

Agranulozytose[Bearbeiten]

Bei einer akuten Agranulozytose handelt es sich um eine Störung der Bildung von Granulozyten im Knochenmark, einer Unterart von weißen Blutkörperchen (Leukozyten). Als Symptome können zuerst lokale Infekte mit Halsschmerzen, Schleimhautschäden (Ulzera), Fieber und Schüttelfrost und später eine Generalisierung der Infektion (Sepsis) auftreten. Als Therapie werden – neben dem Ausschalten des Auslösers – Antibiotika und eventuell Granulozyten-Transfusionen oder Stimulationsfaktoren (G-CSF) gegeben. Bei Absetzen des Auslösers ist die Bildungsstörung oft reversibel, jedoch ist die Sterberate (Mortalität) beträchtlich. Selbst in Ländern mit hochentwickelter medizinischer Versorgung, wie Schweden[14] und Deutschland,[15] starb nahezu jeder Vierte (23 % und 23,6 %) von denen, die sich eine Agranulozytose durch Metamizol zugezogen hatten. Neben der Agranulozytose kommen auch Fälle mit einer Blutbildstörung (Neutropenie), jedoch ohne klinische Symptome, vor. Die intravenöse Gabe ist mit einem erhöhten Risiko der Agranulozytose verbunden.[12][13]

Schematisierter Aufbau des Knochenmarks mit Vorstufen der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und roten Blutkörperchen (Erythrozyten)

Die Häufigkeit einer Agranulozytose bei der Gabe von Metamizol wurde lange kontrovers diskutiert.[16] 1986 gelangte eine vom deutschen Hersteller Hoechst bezahlte[17] Studie zu einer Schätzung der Häufigkeit von 1,1 pro 1 Millionen Anwendungen pro Woche.[18] Diese Studie wurde jedoch unmittelbar wegen schwerwiegender methodischer Fehler heftig kritisiert.[19][20] Eine neuere schwedische Studie fand ein weitaus höheres Risiko der Agranulozytose von 1 pro 1439 Verordnungen.[21][16]

In einer Studie der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) von 2015 wurden Spontan-Meldungen von Agranulozytose nach Anwendung von Metamizol in Deutschland zwischen 1990 und 2012 untersucht. 161 Fälle wurden analysiert. Bei zwei Dritteln trat Agranulozytose innerhalb von 6 Wochen nach (dauernder oder zeitweiser) Einnahme auf, bei 30,5 % innerhalb von 7 Tagen, und in 18 Fällen direkt nach ein- oder zweimaligem Gebrauch. 38 der Betroffenen (23,6 %) starben.[15]

Aufgrund des Agranulozytoserisikos wurde Metamizol in vielen Ländern vom Markt genommen bzw. nicht zugelassen, unter anderem in Schweden, Norwegen, Dänemark, Island, Griechenland, Großbritannien, Irland, Australien, Japan und den USA.[22][23] In Indien ist Metamizol seit 2013 verboten.[24]

In Deutschland, Österreich und der Schweiz sowie manchen anderen Ländern wird der Wirkstoff häufig eingesetzt. In Deutschland war er bis 1987 rezeptfrei erhältlich.[25] In anderen Ländern ist er bis heute rezeptfrei, so z. B. in Russland[26], Polen[27], Bulgarien[28], der Türkei, Ägypten, Brasilien[29], Mexiko[30] und Israel. 2007 wurden in Deutschland 85,8 Millionen Tagesdosen Metamizol (Defined Daily Dose, für Metamizol definiert mit drei Gramm bei Erwachsenen[31]) verordnet.[32]

Aus Sicht der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) sollte Metamizol strikt nur innerhalb der zugelassenen Indikationen verordnet werden.[33]

Eine Arbeitsgruppe um den klinischen Pharmakologen Bernd Mühlbauer, Mitglied des Vorstands[34] der AkdÄ, wies 2011 darauf hin, dass der Einsatz von Metamizol nur dann gerechtfertigt sei, wenn Paracetamol, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) oder Opioide nicht ausreichen oder nicht gegeben werden dürfen. Ansonsten sei

„im Fall eines Schadens der verordnende Arzt rechtlich in einer kritischen Situation.“[35]

Psychische Nebenwirkungen[Bearbeiten]

Etwa acht Prozent der im deutschen Spontanmeldesystem erfassten Nebenwirkungen sind psychische Störungen.[36] Dazu zählen Angst, Delirium, Depression, Erregtheit, Halluzinationen, Konzentrationsschwäche, Sedierung, Somnolenz, Sprachstörungen und Verwirrtheit.[36] Die Störungen können bereits bei geringer Dosierung über viele Stunden andauern.[36] Es sind abrupte Wechsel zwischen einzelnen Störungsbildern möglich.

Weitere Nebenwirkungen[Bearbeiten]

Metamizol kann selten (< 0,1 %) eine Überempfindlichkeitsreaktion (Anaphylaxie) auslösen oder bei bestehendem Asthma bronchiale, Heuschnupfen und chronischen Atemwegserkrankungen einen akuten Anfall auslösen. Grundsätzlich können die Nebenwirkungen bei parenteraler Gabe verstärkt sein.[37]

Im Gegensatz zu anderen Nichtopioid-Schmerzmitteln wie z. B. Acetylsalicylsäure oder Diclofenac ist Metamizol gut magenverträglich, Magengeschwüre (Ulcera) treten sehr selten auf, jedoch besteht dennoch ein leicht erhöhtes gastrointestinales Blutungsrisiko[38] und aktuelle Fälle deuten darauf hin, dass das Blutungsrisiko bei postoperativem Einsatz in hoher Dosierung relevant ist.[39] Häufiger sind mitunter krisenhafte Blutdruckabfälle bei zu schneller intravenöser Injektion bis hin zum Schock. Ein Suchtpotenzial wie bei Opioiden existiert nicht, dagegen sind bei chronischer Einnahme Organschädigungen, z. B. der Nieren, möglich, da Metamizol die Nierenfunktion vermindert. Sehr selten manifestiert sich diese Einschränkung auch als akutes Nierenversagen mit akuter interstitieller Nephritis nichtdestruierender Natur. Übelkeit und Erbrechen können weiterhin auftreten, gelegentlich auch eine harmlose Rotfärbung des Urins durch Stoffwechselprodukte. Metamizol verursacht keine Atemdepression. Sehr seltene weitere Nebenwirkungen sind das Auftreten von Hautveränderungen (Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom).[36]

Gegenanzeigen[Bearbeiten]

Kontraindikationen für die Gabe von Metamizol sind eine bekannte Unverträglichkeit, eine hepatische Porphyrie (angeborene oder erworbene Störung der Produktion des roten Blutfarbstoffes) sowie ein Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel. Bei Säuglingen unter drei Monaten, Schwangerschaft und Stillzeit sowie vorbestehenden Blutbildungs-Störungen gilt die Anwendung als relativ kontraindiziert (Zur Anwendung bei Säuglingen liegen keine Daten vor).[12][13]

Wechselwirkungen[Bearbeiten]

Metamizol bewirkt eine Abnahme des Ciclosporin-Serumspiegels, weshalb dieser bei gleichzeitiger Anwendung kontrolliert werden muss. Weiterhin kann die Wirkung von Diuretika abgeschwächt werden.[9] Cimetidin kann die Plasmakonzentration von Metamizol um ungefähr 70 % erhöhen.[40]

Pharmakokinetik[Bearbeiten]

Metamizol, das selbst ein Prodrug ist, wird zum pharmakologisch wirksamen 4-N-Methylaminoantipyrin (MAA) hydrolysiert. Die Bioverfügbarkeit von Methylaminoantipyrin liegt bei etwa 90 %. Metamizol wird in der Leber (hepatisch) verstoffwechselt und hauptsächlich über die Niere (renal) ausgeschieden. Plasmahalbwertzeit und Wirkdauer betragen circa 2,5 Stunden. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann zu einer verlangsamten Resorption von peroral verabreichtem Metamizol und damit zu einem leicht verzögerten Wirkungseintritt führen.[9]

Gesundheitspolitische Bedeutung (Pharmakovigilanz)[Bearbeiten]

2015 veröffentlichte eine Forschungsgruppe an der Oxford University eine Analyse der weltweiten Reaktionen von Behörden der Arzneimittelzulassung auf Berichte von Todesfällen durch Medikamente nach deren Marktzulassung. Für den Zeitraum von 1950 bis 2013 wurden 95 Medikamente gefunden, bei denen die Zulassung aufgrund dokumentierter Todesfälle nach der Markteinführung widerrufen wurde. In 16 der 95 Fälle war die Widerrufung jedoch von Land zu Land uneinheitlich. Metamizol wurde als Musterbeispiel für eine gravierende Uneinheitlichkeit genauer analysiert. Hier wurde der erste Todesfall 1952 berichtet, doch die ersten Verbote erfolgten erst 1974 in Norwegen und Schweden und das zuletzt erfasste Verbot erst 2013 in Indien, während eine Reihe von Ländern ihre Zulassungen beibehielten.[41] Die Autoren dieser Studie und einer weiteren aus Kanada[42] empfahlen eine verbesserte Überwachung bereits zugelassener Medikamente, mehr internationale Kooperation und mehr Transparenz der Verfahren sowohl bei Pharmaunternehmen als auch bei Zulassungsbehörden.

Finanzielle Interessen[Bearbeiten]

Für den Zeitraum des Jahres 2013 betrug der Verkaufswert von Metamizol allein für die Produkte, die im Rahmen der deutschen Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) verschrieben wurden, 214.844.300 Euro, Netto ohne MwSt.[43]

Im Bereich der deutschen Privaten Krankenversicherung (PKV) belegte 2010 das Metamizol-Produkt Novalgin des Herstellers Sanofi (vormals Hoechst AG) Rang 16 der 300 verordnungshäufigsten Medikamente. Im Bereich der deutschen GKV belegte 2010 das Metamizol-Produkt Novaminsulfon als Nachahmerpräparat (Generikum) des Herstellers ratiopharm Rang 3 der 20 umsatzstärksten Medikamente.[44]

Fertigarzneimittel[Bearbeiten]

Humanmedizin[Bearbeiten]

  • Monopräparate: Analgin (D), Berlosin (D), Minalgin (CH), Nopain (D), Novalgin (D, A, CH), Novaminsulfon (D), Nolotil (E)
  • Kombinationspräparate mit Metamizol sind für eine humanmedizinische Verwendung in Deutschland bereits seit 1987 nicht mehr verkehrsfähig, nachdem das damals zuständige Bundesgesundheitsamt metamizolhaltige Kombinationsarzneimittel als bedenklich eingestuft hatte.[45] Auch in den USA, Australien, Japan sowie in den meisten Ländern Europas sind metamizolhaltige Kombinationsarzneimittel verboten. In Ländern wie Brasilien, Kolumbien und Costa Rica werden solche Präparate weiterhin verkauft, z. B. Buscopan composto (BR).[46]

Tiermedizin[Bearbeiten]

  • Monopräparate: Metapyrin, Novaminsulfon
  • Kombinationspräparate mit Butylscopolaminbromid: Buscopan compositum (D, A)

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. Alternativnamen
  2. Patent DE617237: Verfahren zur Darstellung von ω-Methylsulfonsäuren primärer oder sekundärer Pyrazolonamine. Veröffentlicht am 15. August 1935, Anmelder: I.G. Farbenindustrie, Erfinder: Dr. Max Bockmühl und Dr. Leonhard Stein.
  3.  B. Göber et al.: In: Die Pharmazie. Nr. 26, 1971, S. 137–152.
  4. a b Datenblatt Dipyron hydrate bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 29. Mai 2011 (PDF).
  5. Für Stoffe ist seit dem 1. Dezember 2012, für Gemische seit dem 1. Juni 2015 nur noch die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung zulässig. Die EU-Gefahrstoffkennzeichnung ist nur noch auf Altbeständen zu finden und von rein historischem Interesse.
  6. a b Datenblatt METAMIZOLE SODIUM CRS Monohydrate (PDF) beim EDQM, abgerufen am 16. Oktober 2008.
  7. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Maximum_Residue_Limits_-_Report/2009/11/WC500015055.pdf
  8. Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 9. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2008 ISBN 978-3-8047-1952-1
  9. a b c Renaissance eines Analgetikums. Pharmazeutische Zeitung, Ausgabe 32/2006.
  10. Reviewed in: S. C. Pierre, R. Schmidt, C. Brenneis, M. Michaelis, G. Geisslinger, K. Scholich: Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. In: British journal of pharmacology. Band 151, Nummer 4, Juni 2007, S. 494–503, doi:10.1038/sj.bjp.0707239, PMID 17435797, PMC 2013970 (freier Volltext).
  11. R. Nassini, C. Fusi, S. Materazzi, E. Coppi, T. Tuccinardi, I. M. Marone, F. De Logu, D. Preti, R. Tonello, A. Chiarugi, R. Patacchini, P. Geppetti, S. Benemei: The TRPA1 channel mediates the analgesic action of dipyrone and pyrazolone derivatives. In: British journal of pharmacology. Band 172, Nummer 13, Juli 2015, S. 3397–3411, doi:10.1111/bph.13129, PMID 25765567, PMC 4500374 (freier Volltext).
  12. a b c Karow, Lang-Roth: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 14. Auflage 2005, S. 589 f., Eigenverlag.
  13. a b c Aventis Pharma: Fachinformation Novalgin. S. 1511–v692, Februar 2003
  14. Joachim Neumann: Von Metamizol abraten (Kommentar zu: B. Zernikow, T. Hechler: Schmerztherapie bei Kindern und Jugendlichen, in: Deutsches Ärzteblatt, Heft 28–29, 2008, S. 511-522), in: Deutsches Ärzteblatt International, Januar 2009, Jahrgang 106, Heft 4, S. 55-56, Online +PDF (abgerufen am 28. August 2015).
  15. a b T. Stammschulte, W. D. Ludwig, B. Mühlbauer, E. Bronder, U. Gundert-Remy: Metamizole (dipyrone)-associated agranulocytosis. An analysis of German spontaneous reports 1990-2012. In: European journal of clinical pharmacology. Band 71, Nummer 9, September 2015, S. 1129–1138, doi:10.1007/s00228-015-1895-y, PMID 26169297.
  16. a b Der Arzneimittelbrief: Wie gefährlich ist Metamizol? (Memento vom 27. Juni 2009 im Internet Archive) AMB 2003, 37, 6b.
  17. Joachim Neumann: Von Metamizol abraten (Kommentar zu: B. Zernikow, T. Hechler: Schmerztherapie bei Kindern und Jugendlichen, in: Deutsches Ärzteblatt, Heft 28–29, 2008, S. 511-522), in: Deutsches Ärzteblatt International, Januar 2009, Jahrgang 106, Heft 4, S. 55-56, Online +PDF (abgerufen am 28. August 2015).
  18. No authors listed: Risks of agranulocytosis and aplastic anemia. A first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. In: JAMA. Band 256, Nummer 13, Oktober 1986, S. 1749–1757, PMID 3747087.
  19. C. P. H. van Dijke: Analgesic Use, Agranulocytosis, and Aplastic Anemia. In: JAMA: The Journal of the American Medical Association. 257, 1987, S. 2590, doi:10.1001/jama.1987.03390190068009.
  20. Literaturübersicht der Kritik in: A. Chetley: A drug no-one needs (Critical review of dipyrone incl. bibliography and list of brand name products containing dipyrone, HAI-Europe/BUKO BUKO Pharma-Kampagne 1989). Health Action International, 1993, PDF (abgerufen am 30. August 2015).
  21. K. Hedenmalm, O. Spigset: Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin Pharmacol. 2002 Jul; 58 (4): S. 265–274. PMID 12136373
  22. Metamizol - neuerliches Verbot in Schweden, Pharmainformation, Jahrgang 14, Nummer 3, Sept. 1999 (abgerufen am 29. August 2015).
  23. United Nations Department of Economic and Social Affairs (UN-Sekretariat): Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted of Not Approved by Governments., 12th, United Nations, New York 2005, S. 171–5 (Zugriff am 27 August 2015).
  24. S. Bhaumik: India's health ministry bans pioglitazone, metamizole, and flupentixol-melitracen. In: BMJ (Clinical research ed.). Band 347, 2013, S. f4366, PMID 23833116.
  25. AkdÄ: Agranulozytose nach Metamizol - sehr selten, aber häufiger als gedacht. 19. August 2011. Abgerufen am 29. August 2015.
  26. essentialdrugs.org: Metamizole in your country?
  27. G. W. Basak, J. Drozd-Sokolowska, W. Wiktor-Jedrzejczak: Update on the incidence of metamizole sodium-induced blood dyscrasias in Poland. In: The Journal of International Medical Research. Band 38, Nummer 4, 2010 Jul-Aug, S. 1374–1380, ISSN 0300-0605. PMID 20926010.
  28. analgin.bg: Curious Facts
  29. Isabela M. Benseñor: To use or not to use dipyrone? Or maybe, Central Station versus ER? That is the question. In: Sao Paulo Med. J., Bd. 119, Nr. 6, São Paulo Nov. 2001 doi:10.1590/S1516-31802001000600001
  30. J. L. Bonkowsky, J. K. Frazer, K. F. Buchi, C. L. Byington: Metamizole Use by Latino Immigrants: A Common and Potentially Harmful Home Remedy. In: PEDIATRICS. 109, 2002, S. e98–e98, doi:10.1542/peds.109.6.e98.
  31. Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen. Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2009. Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information
  32. U. Schwabe, D. Paffrath (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2008. Heidelberg: Springer Medizin Verlag, 2008.
  33. AkdÄ: Agranulozytose nach Metamizol - sehr selten, aber häufiger als gedacht. 19. August 2011. Abgerufen am 29. August 2015.
  34. Vorstand der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft neu gewählt (PDF; 38 kB), Pressemeldung der AkdÄ vom 10. Dezember 2012 (abgerufen am 28. August 2015).
  35. Irene Schott-Seidenschwanz, Hans Wille, Bernd Mühlbauer: Todesfalle Metamizol? In: Bremer Ärztejournal - Mitteilungsblatt der Ärztekammer Bremen und der Kassenärztlichen Vereinigung Bremen, 64. Jahrgang, April 2011, S. 20, PDF, (abgerufen am 28. August 2015).
  36. a b c d Bundesärztekammer – Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft – „UAW-News – International“: Psychiatrische Störungen unter Metamizol; In: Deutsches Ärzteblatt 2006; 103(8): A-499/B-431/C-411.
  37. Rote Liste 2005
  38. A. Lanas, P. Serrano u. a.: Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with non-aspirin cardiovascular drugs, analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. In: European journal of gastroenterology & hepatology. Band 15, Nummer 2, Februar 2003, ISSN 0954-691X, S. 173–178, doi:10.1097/01.meg.0000049980.90403.db, PMID 12560762.
  39. D. Wildpaner1, B. Flueckiger u. a.: Can High Dose Metamizol Medication Contribute to Postsurgical Hemorrhage: A Case Report In: Open Journal of Modern Neurosurgery. Band 5, 2015, S. 53–58. doi:10.4236/ojmn.2015.52009
  40. N. Bacracheva, N. Tyutyulkova u. a.: Effect of cimetidine on the pharmacokinetics of the metabolites of metamizol. In: International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. Band 35, Nummer 7, Juli 1997, ISSN 0946-1965, S. 275–281, PMID 9247840.
  41. I. J. Onakpoya, C. J. Heneghan, J. K. Aronson: Delays in the post-marketing withdrawal of drugs to which deaths have been attributed: a systematic investigation and analysis. In: BMC medicine. Band 13, 2015, S. 26, doi:10.1186/s12916-014-0262-7, PMID 25651859, PMC 4318389 (freier Volltext).
  42. J. Lexchin: Why are there deadly drugs? In: BMC medicine. Band 13, 2015, S. 27, doi:10.1186/s12916-015-0270-2, PMID 25656293, PMC 4318445 (freier Volltext).
  43. Ulrich Schwabe, Dieter Paffrath (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2014. Aktuelle Daten, Kosten, Trends und Kommentare, Springer-Verlag 2014, ISBN 3662434873, S. 1160.
  44. Frank Wild: Arzneimittelversorgung der Privatversicherten 2010: Zahlen, Analysen, PKV-GKV-Vergleich, WIP (Wissenschaftliches Institut der PKV), Köln 2012, ISBN 978-3-9813569-1-5, S. 57 und 120, PDF (abgerufen am 1. September 2015).
  45.  Bekanntgabe der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Vertriebsstopp für 62 Metamizol-haltige Kombinationsschmerzmittel . In: Deutsches Ärzteblatt. 84, Nr. 19, Deutscher Ärzte-Verlag, 7. Mai 1987, S. A-1310.
  46. Boehringer Ingelheim will umstrittenes Medikament weiter verkaufen. SWR, 23. Oktober 2012, abgerufen am 11. Dezember 2012.
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