Metamizol

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Strukturformel
Struktur von Metamizol
Allgemeines
Freiname Metamizol
Andere Namen
  • Novaminsulfon
  • Metamizol-Natrium 1 H2O
  • Dipyron
  • Methampyron[1]
  • [(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenylpyrazol-4-yl)-methylamino]methansulfonat
Summenformel C13H16N3NaO4S
CAS-Nummer
  • 68-89-3 (Natriumsalz)
  • 50567-35-6
  • 5907-38-0 (Metamizolnatrium-Monohydrat)
PubChem 522325
ATC-Code

N02BB02

DrugBank DB04817
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

nichtsaures Nichtopioid-Analgetikum, Antipyretikum

Wirkmechanismus

Unbekannt

Eigenschaften
Molare Masse 333,34 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt
  • 131–132 °C (Zersetzung)[2]
  • 224,5–227 °C (Natriumsalz)[3]
Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [4]

Metamizolnatrium-Monohydrat

08 – Gesundheitsgefährdend

Achtung

H- und P-Sätze H: 361
P: 281 [4]
Toxikologische Daten

4351 mg·kg−1 (LD50Ratteoral)[5]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Metamizol ist ein Fiebersenker und Schmerzmittel aus der Gruppe der nichtsauren Nichtopioid-Analgetika. In der Tiermedizin wird es auch als NSAID (von englisch non-steroidal anti-inflammatory drug) klassifiziert.[6][7] Chemisch handelt es sich um ein Pyrazolon-Derivat, der Name leitet sich aus Methyl, Amino und Pyrazol ab. Im Organismus entsteht durch Abspaltung der Sulfonat- sowie der zugehörigen Methylengruppe der eigentliche Wirkstoff 4-Methylaminophenazon (4-Methylamino-1,5-dimethyl-2-phenyl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on).[8]

Wegen der seltenen schweren Nebenwirkung Agranulozytose wurde Metamizol in vielen Industriestaaten, vor allem des englischen Sprachraums, aber auch in weiteren Ländern (z. B. in Skandinavien, Japan und seit 2013 auch in Indien), nicht zugelassen oder eine bereits bestehende Zulassung widerrufen. Im deutschsprachigen Raum ist die Anwendung hingegen weit verbreitet. Auch in der Tiermedizin wird der Wirkstoff häufig als akutes Schmerzmittel eingesetzt und ist auch für lebensmittelliefernde mit Ausnahme von milchproduzierenden Tieren zugelassen.[9]

Das Medikament wurde 1922 von der Firma Hoechst auf dem deutschen Arzneimittelmarkt eingeführt.[10]

Indikationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Metamizol ist zugelassen zur Therapie von

  • akuten starken Schmerzen nach Verletzungen oder Operationen,
  • Koliken,
  • Tumorschmerzen,
  • sonstigen akuten oder chronischen starken Schmerzen, soweit andere therapeutische Maßnahmen nicht indiziert sind,
  • hohem Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht anspricht.

Aus Sicht der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) sollte Metamizol strikt nur innerhalb der zugelassenen Indikationen verordnet werden.[11]

Gegenanzeigen für die Gabe von Metamizol sind eine bekannte Unverträglichkeit, Erkrankungen der blutbildenden Zellreihe, eine hepatische Porphyrie (angeborene oder erworbene Störung der Produktion des roten Blutfarbstoffes) sowie ein Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel. Metamizol zeigte in tierexperimentellen Studien zwar keine teratogenen Effekte, aufgrund fehlender Daten am Menschen wird aber vom Einsatz in der Schwangerschaft abgeraten. Kontraindiziert ist die Anwendung im letzten Schwangerschaftsdrittel, in der Stillzeit sowie bei Säuglingen unter drei Monaten.[12]

Pharmakokinetik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Metamizol, das selbst ein Prodrug ist, wird zum pharmakologisch wirksamen 4-N-Methylaminoantipyrin (4-MAA) hydrolysiert. Bei intravenöser Zufuhr ist Metamizol bereits nach 15 Minuten nicht mehr im Blut nachweisbar. Nach oraler Verabreichung gelangt es nicht in das Blutplasma, sondern wird schon im Gastrointestinaltrakt quantitativ nicht enzymatisch zu 4-MAA hydrolysiert. Letzteres wird dann nahezu vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Methylaminoantipyrin liegt bei etwa 90 %. 4-MAA wird in der Leber (hepatisch) verstoffwechselt und hauptsächlich über die Niere (renal) ausgeschieden. Die Plasmahalbwertzeit und Wirkdauer betragen circa 2,5 Stunden. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme kann zu einer verlangsamten Resorption von peroral verabreichtem Metamizol und damit zu einem leicht verzögerten Wirkungseintritt führen.[10]

Wirkmechanismus[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der genaue Wirkmechanismus von Metamizol ist ungeklärt. Diskutiert werden unter anderem eine Beteiligung des 5-HT- oder Opioid-Stoffwechsels oder des cGMP-Signalweges. Seit den 1980er Jahren ist bekannt, dass Metamizol als Cyclooxygenase-Hemmer wirkt.[13] Nach einer physiologischen Studie von 2015 blockiert Metamizol TRPA1-Ionenkanäle in Schmerzrezeptoren (Nozizeptoren).[14]

Neben seiner schmerzlindernden und fiebersenkenden Wirkung wirkt Metamizol (in hohen intravenösen Dosen) vielleicht krampflösend (spasmolytisch),[15] was durch Öffnung von Kaliumkanälen und den verminderten Einstrom von Calcium in der glatten Muskulatur erklärt wird.[16] Metamizol wird deshalb zur Schmerztherapie bei Koliken der Gallen- und Harnwege eingesetzt.

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Im Gegensatz zu anderen Nichtopioid-Schmerzmitteln wie z. B. Acetylsalicylsäure oder Diclofenac ist Metamizol eher magenverträglich, und Magengeschwüre treten sehr selten auf. Jedoch besteht dennoch ein leicht erhöhtes gastrointestinales Blutungsrisiko.[17] Einzelfälle von akutem Nierenversagen mit akuter interstitieller Nephritis nichtdestruierender Natur wurden berichtet.[18][19] Übelkeit und Erbrechen können weiterhin auftreten, gelegentlich auch eine harmlose Rotfärbung des Urins durch Stoffwechselprodukte. Etwa die Hälfte der im deutschen Spontanmeldesystem erfassten Nebenwirkungen sind Hautveränderungen, darunter das Stevens-Johnson-Syndrom (6,5 %) und das Lyell-Syndrom (7,8 %).[20]

Metamizol kann selten (< 0,1 %) eine Überempfindlichkeitsreaktion (Anaphylaxie) auslösen oder bei bestehendem Asthma bronchiale, Heuschnupfen und chronischen Atemwegserkrankungen einen akuten Anfall auslösen. Grundsätzlich können die Nebenwirkungen bei parenteraler Gabe verstärkt sein.[21]

Etwa acht Prozent der im deutschen Spontanmeldesystem erfassten Nebenwirkungen wurden unter psychiatrische Störungen zusammengefasst. Neben Verwirrtheit und Benommenheit (Somnolenz) zählen hierzu in wenigen Einzelfällen auch Angst, Delirium, Depression, Unruhe (Agitiertheit), Halluzinationen, Konzentrationsschwäche, Sedierung und Sprachstörungen. Die Störungen können bereits bei geringer Dosierung über einige Stunden andauern.[20]

Agranulozytose[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei einer akuten Agranulozytose handelt es sich um eine Störung der Bildung von Granulozyten im Knochenmark, einer Unterart von weißen Blutkörperchen (Leukozyten). Eine Auslösung durch Metamizol kann in einem sehr variablen Zeitintervall (ein Tag bis mehrere Monate) nach der ersten Verabreichung eintreten. Da die metamizolinduzierte Agranulozytose tödlich enden kann, sind Blutkontrollen und ein Absetzen des Medikaments sofort nach den ersten Symptomen zwingend erforderlich.[22]

Als Symptome können zuerst lokale Infekte mit Halsschmerzen, Schleimhautschäden (Ulzera), Fieber und Schüttelfrost und später eine Generalisierung der Infektion (Sepsis) auftreten. Als Therapie werden – neben dem Ausschalten des Auslösers – Antibiotika und eventuell Granulozyten-Transfusionen oder Stimulationsfaktoren (G-CSF) gegeben. Bei Absetzen des Auslösers ist die Bildungsstörung oft reversibel, in einer relevanten Anzahl von Fällen jedoch nicht oder zu spät. Selbst in Ländern mit hochentwickelter medizinischer Versorgung, wie Schweden[23] und Deutschland,[24] starb nahezu jeder Vierte (23 % und 23,6 %) derer, die unter Metamizol eine Agranulozytose entwickelt hatten. Neben der Agranulozytose kommen auch Fälle mit einer Blutbildstörung (Neutropenie), jedoch ohne klinische Symptome, vor.

Schematisierter Aufbau des Knochenmarks mit Vorstufen der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und roten Blutkörperchen (Erythrozyten)

Die Inzidenz der metamizolinduzierten Agranulozytose und ihre Relevanz für den klinischen Alltag werden seit Jahrzehnten kontrovers diskutiert.[22] 1986 gelangte eine vom deutschen Hersteller Hoechst bezahlte[25] Studie zu einer Schätzung der Häufigkeit von 1,1 pro 1 Millionen Anwendungen pro Woche.[26] Diese Studie wurde jedoch unmittelbar wegen schwerwiegender methodischer Fehler heftig kritisiert.[27][28] Eine schwedische Studie von 2002 konnte sich die dortigen Systeme personenbezogener Arzneimittelstatistik und ärztlicher Meldepflichten zunutze machen und fand ein weitaus höheres Risiko der Agranulozytose von mindestens 1 pro 1439 Verordnungen.[29][30][31] Eine vergleichbare Studie von 2014, die die Daten der größten deutschen gesetzlichen Krankenkasse (Techniker Krankenkasse) nutzen konnte, bestätigte die schwedischen Ergebnisse von 2002 auf einer vielfach größeren Datenbasis.[32][33]

In einer Studie der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) von 2015 wurden Spontan-Meldungen von Agranulozytose nach Anwendung von Metamizol in Deutschland zwischen 1990 und 2012 untersucht. 161 Fälle wurden analysiert. Bei zwei Dritteln trat Agranulozytose innerhalb von 6 Wochen nach (dauernder oder zeitweiser) Einnahme auf, bei 30,5 % innerhalb von 7 Tagen, und in 18 Fällen direkt nach ein- oder zweimaligem Gebrauch. 38 Fälle (23,6 %) endeten tödlich.[24]

Eine Arbeitsgruppe um den klinischen Pharmakologen Bernd Mühlbauer, Mitglied des Vorstands[34] der AkdÄ, wies 2011 darauf hin, dass der Einsatz von Metamizol nur dann gerechtfertigt sei, wenn Paracetamol, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) oder Opioide nicht ausreichen oder nicht gegeben werden dürfen. Ansonsten sei „im Fall eines Schadens der verordnende Arzt rechtlich in einer kritischen Situation“.[35]

Bei Tieren ist eine Agranulozytose bislang nicht beschrieben. Lediglich bei Pferden wurde nach mehrmaliger Anwendung hoher Dosen eine Leukopenie festgestellt.[9]

Anaphylaktischer Schock[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei zu hoher Injektionsgeschwindigkeit bei intravenöser Injektion von Metamizol besteht ein Risiko von 0,1 bis 1 % eines anaphylaktischen Schocks, eines lebensbedrohlichen Zustands, der sehr schnell eintreten kann und ein Todesrisiko von 25 % mit sich bringt.[36]

In der Bundesrepublik Deutschland erfasste das Bundesgesundheitsamt Anfang der 1980er Jahre 260 derartige Schock-Fälle, die auf Metamizol zurückgeführt wurden, davon 205 nach Injektionen und 54 nach Tabletten und Zäpfchen. Von der Gesamtzahl verliefen – gemäß den Meldungen - 35 tödlich.[37]

Aufgrund dieses Risikos sind in Italien seit 1979 und in Ägypten seit 1983 Injektionspräparate mit einer Dosis von mehr als 1 Gramm nicht mehr zugelassen.[38]

Wechselwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Metamizol bewirkt eine Abnahme des Ciclosporin-Serumspiegels, weshalb dieser bei gleichzeitiger Anwendung kontrolliert werden muss. Weiterhin kann die Wirkung von Diuretika abgeschwächt werden.[10] Cimetidin kann die Plasmakonzentration von Metamizol um ungefähr 70 % erhöhen.[39]

Gesundheitspolitische Bedeutung (Pharmakovigilanz)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

2015 veröffentlichte eine Forschungsgruppe an der Oxford University eine Analyse der weltweiten Reaktionen von Behörden der Arzneimittelzulassung auf Berichte von Todesfällen durch Medikamente nach deren Marktzulassung. Für den Zeitraum von 1950 bis 2013 wurden 95 Medikamente gefunden, bei denen die Zulassung aufgrund dokumentierter Todesfälle nach der Markteinführung widerrufen wurde. In 16 der 95 Fälle war die Widerrufung jedoch von Land zu Land uneinheitlich. Metamizol wurde als Musterbeispiel für eine gravierende Uneinheitlichkeit genauer analysiert. Hier wurde der erste Todesfall 1952 berichtet, doch die ersten Verbote erfolgten erst 1974 in Norwegen und Schweden und das zuletzt erfasste Verbot erst 2013 in Indien, während eine Reihe von Ländern ihre Zulassungen beibehielten.[40] Die Autoren dieser Studie und einer weiteren aus Kanada[41] empfahlen eine verbesserte Überwachung bereits zugelassener Medikamente, mehr internationale Kooperation und mehr Transparenz der Verfahren sowohl bei Pharmaunternehmen als auch bei Zulassungsbehörden.

Zulassung im internationalen Vergleich[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Aufgrund des Agranulozytoserisikos wurde Metamizol in vielen Ländern vom Markt genommen bzw. nicht zugelassen, unter anderem in Schweden, Norwegen, Dänemark, Island, Frankreich, Griechenland, Großbritannien, Irland, Australien, Japan, Singapur, Kanada, den USA, Venezuela, Marokko, Nigeria und Saudi-Arabien.[42][38][43] In Indien ist Metamizol seit 2013 verboten.[44]

In manchen Ländern ist Metamizol bis heute rezeptfrei erhältlich, so z. B. in Russland,[45] Polen,[46] Bulgarien[47], der Türkei, Ägypten, Brasilien,[48] Mexiko[49] und Israel.

In Deutschland war Metamizol bis 1987 rezeptfrei erhältlich.[11] Die Zulassungsgeschichte in Deutschland seit 1981 wurde 2015 in einer historischen Darstellung von Peter Schönhöfer und Jörg Schaaber beschrieben, und zwar unter besonderer Berücksichtigung der Verflechtung von Behörden, Pharma-Industrie und Forschern.[50]

Marktstellung in Deutschland[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

2007 wurden in Deutschland 85,8 Millionen Tagesdosen Metamizol (Defined Daily Dose, für Metamizol definiert mit drei Gramm bei Erwachsenen[51]) verordnet.[52]

Für den Zeitraum des Jahres 2013 betrug der Verkaufswert von Metamizol-Produkten, die von der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) in Deutschland erstattet wurden, 214.844.300 Euro, Netto ohne USt.[53]

Bei den Privaten Krankenversicherungen (PKV) in Deutschland belegte das Metamizol-Produkt Novalgin des Herstellers Sanofi (vormals Hoechst AG) im Jahr 2010 Rang 16 der verordnungshäufigsten und mit einem Anteil von 0,13 % Rang 130 der umsatzstärksten Medikamente. Im selben Jahr erreichte das Metamizol-Produkt Novaminsulfon als Nachahmerpräparat (Generikum) des Herstellers ratiopharm Rang 3 der verordnungshäufigsten Medikamente im Bereich der GKV.[54]

Fertigarzneimittel[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Metamizol ist in verschiedenen Darreichungsformen im Handel: Tabletten, Brausetabletten, Tropfen, Zäpfchen und Injektionslösung zur intravenösen oder intramuskulären Gabe.

Humanmedizin[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Monopräparate: Analgin (D), Berlosin (D), Minalgin (CH), Nopain (D), Novalgin (D, A, CH), Novaminsulfon (D), Nolotil (E)
  • Kombinationspräparate mit Metamizol sind für eine humanmedizinische Verwendung in Deutschland bereits seit 1987 nicht mehr verkehrsfähig, nachdem das damals zuständige Bundesgesundheitsamt metamizolhaltige Kombinationsarzneimittel als bedenklich eingestuft hatte.[55] Auch in den USA, Australien, Japan sowie in den meisten Ländern Europas sind metamizolhaltige Kombinationsarzneimittel verboten. In Ländern wie Brasilien, Kolumbien und Costa Rica werden solche Präparate weiterhin verkauft, z. B. Buscopan composto (BR).[56]

Tiermedizin[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Monopräparate: Metapyrin (D), Novaminsulfon (D), Novacoc forte (A), Novacen (D), Novasul (A), Vetalgin (A)
  • Kombinationspräparate mit Butylscopolaminbromid: Buscopan compositum (D, A), Buscosol (D), Spasmium comp. (D, A)

Synthese[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Metamizol (6) kann aus dem Phenazonderivat 1 und Benzaldehyd (2) synthetisiert werden:

Synthese von Metamizol (6).

Dabei entsteht zunächst das Imin 3, das mit Dimethylsulfat methyliert wird und so die quartäre Ammoniumverbindung 4 ausbildet. Diese wird anschließend zu 5 hydrolisiert und reagiert dann abschließend unter Zugabe von Formaldehyd und Natriumhydrogensulfit zu Metamizol (6).[57]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Alternativnamen
  2. Patent DE617237: Verfahren zur Darstellung von ω-Methylsulfonsäuren primärer oder sekundärer Pyrazolonamine. Veröffentlicht am 15. August 1935, Anmelder: I.G. Farbenindustrie, Erfinder: Dr. Max Bockmühl und Dr. Leonhard Stein.
  3. B. Göber, J. Böttger, S. Pfeifer: Beiträge zur rationellen und einheitlichen Gestaltung der Identitätsprüfung im DAB 8.2. In: Die Pharmazie. Band 26, Nr. 3, März 1971, OCLC 104483961, S. 137–152.
  4. a b Datenblatt Dipyron monohydrate bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 8. Mai 2017 (PDF).
  5. Datenblatt METAMIZOLE SODIUM CRS Monohydrate (PDF) beim EDQM, abgerufen am 16. Oktober 2008.
  6. ema.europa.eu
  7. Wolfgang Löscher, Fritz Rupert Ungemach, Reinhard Kroker: Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren, Georg Thieme, Stuttgart 2006, ISBN 9783830441601, S. 103-108 und 364-380.
  8. Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 9. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2008, ISBN 978-3-8047-1952-1.
  9. a b Wolfgang Löscher et al.: Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren. Parey, 7. Aufl. 2006, ISBN 978-3-8304-4160-1, S. 107–108.
  10. a b c Renaissance eines Analgetikums. Pharmazeutische Zeitung, Ausgabe 32/2006.
  11. a b AkdÄ: Agranulozytose nach Metamizol – sehr selten, aber häufiger als gedacht. 19. August 2011. Abgerufen am 22. April 2017.
  12. Sanofi-Aventis Deutschland GmbH: Fachinformation Novalgin® Tropfen. Stand: Mai 2014.
  13. Reviewed in: S. C. Pierre, R. Schmidt, C. Brenneis, M. Michaelis, G. Geisslinger, K. Scholich: Inhibition of cyclooxygenases by dipyrone. In: British journal of pharmacology. Band 151, Nummer 4, Juni 2007, S. 494–503, doi:10.1038/sj.bjp.0707239, PMID 17435797, PMC 2013970 (freier Volltext).
  14. R. Nassini, C. Fusi, S. Materazzi, E. Coppi, T. Tuccinardi, I. M. Marone, F. De Logu, D. Preti, R. Tonello, A. Chiarugi, R. Patacchini, P. Geppetti, S. Benemei: The TRPA1 channel mediates the analgesic action of dipyrone and pyrazolone derivatives. In: British journal of pharmacology. Band 172, Nummer 13, Juli 2015, S. 3397–3411, doi:10.1111/bph.13129, PMID 25765567, PMC 4500374 (freier Volltext).
  15. Heinz Lüllmann, Klaus Mohr, Martin Wehling, Lutz Hein (Hrsg.): Pharmakologie und Toxikologie. 18. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2016, ISBN 978-3-13-368518-4, S. 349.
  16. Deutsche Schmerzgesellschaft e.V. (Hrsg.): Basisbuch Q14 Schmerzmedizin. 2015, ISBN 978-3-00-051025-0, S. 59.
  17. A. Lanas, P. Serrano u. a.: Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with non-aspirin cardiovascular drugs, analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. In: European journal of gastroenterology & hepatology. Band 15, Nummer 2, Februar 2003, S. 173–178, doi:10.1097/01.meg.0000049980.90403.db, PMID 12560762.
  18. K. Hassan, K. Khazim, F. Hassan, S. Hassan: Acute kidney injury associated with metamizole sodium ingestion. In: Renal failure. Band 33, Nummer 5, 2011, S. 544–547, doi:10.3109/0886022X.2011.569107, PMID 21446784 (Review).
  19. T. Stueber, L. Buessecker, A. Leffler, H. J. Gillmann: The use of dipyrone in the ICU is associated with acute kidney injury: A retrospective cohort analysis. In: European journal of anaesthesiology. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] März 2017, doi:10.1097/EJA.0000000000000627, PMID 28306590.
  20. a b Bundesärztekammer: Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft – „UAW-News – International“: Psychiatrische Störungen unter Metamizol, online, Deutsches Ärzteblatt 2006, 103(8), A-499/B-431/C-411.
  21. Rote Liste 2005.
  22. a b U. M. Stamer, U. Gundert-Remy, E. Biermann, J. Erlenwein, W. Meißner, S. Wirz, T. Stammschulte: Dipyrone (metamizole): Considerations on monitoring for early detection of agranulocytosis. In: Schmerz. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Oktober 2016, doi:10.1007/s00482-016-0160-3, PMID 27766404, PDF: Volltext auf Deutsch (abgerufen 27. Dezember 2016) (Review).
  23. Joachim Neumann: Von Metamizol abraten (Kommentar zu: B. Zernikow, T. Hechler: Schmerztherapie bei Kindern und Jugendlichen, in: Deutsches Ärzteblatt, Heft 28–29, 2008, S. 511–522), in: Deutsches Ärzteblatt International, Januar 2009, Jahrgang 106, Heft 4, S. 55–56, Online +PDF (abgerufen am 28. August 2015).
  24. a b T. Stammschulte, W. D. Ludwig, B. Mühlbauer, E. Bronder, U. Gundert-Remy: Metamizole (dipyrone)-associated agranulocytosis. An analysis of German spontaneous reports 1990-2012. In: European journal of clinical pharmacology. Band 71, Nummer 9, September 2015, S. 1129–1138, doi:10.1007/s00228-015-1895-y, PMID 26169297.
  25. Joachim Neumann: Von Metamizol abraten (Kommentar zu: B. Zernikow, T. Hechler: Schmerztherapie bei Kindern und Jugendlichen, in: Deutsches Ärzteblatt, Heft 28–29, 2008, S. 511–522), in: Deutsches Ärzteblatt International, Januar 2009, Jahrgang 106, Heft 4, S. 55–56, Online +PDF (abgerufen am 28. August 2015).
  26. No authors listed: Risks of agranulocytosis and aplastic anemia. A first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. In: JAMA. Band 256, Nummer 13, Oktober 1986, S. 1749–1757, PMID 3747087.
  27. C. P. H. van Dijke: Analgesic Use, Agranulocytosis, and Aplastic Anemia. In: JAMA: The Journal of the American Medical Association. 257, 1987, S. 2590, doi:10.1001/jama.1987.03390190068009.
  28. Literaturübersicht der Kritik in: A. Chetley: A drug no-one needs (Critical review of dipyrone incl. bibliography and list of brand name products containing dipyrone, HAI-Europe/BUKO BUKO Pharma-Kampagne 1989). Health Action International, 1993, PDF (abgerufen am 30. August 2015).
  29. K. Hedenmalm, O. Spigset: Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin Pharmacol. 2002 Jul; 58 (4): S. 265–274. PMID 12136373.
  30. Der Arzneimittelbrief: Wie gefährlich ist Metamizol? (Memento vom 27. Juni 2009 im Internet Archive) AMB 2003, 37, 6b.
  31. T. Kötter, B. R. da Costa, M. Fässler, E. Blozik, K. Linde, P. Jüni, S. Reichenbach, M. Scherer: Metamizole-associated adverse events: a systematic review and meta-analysis. In: PloS one. Band 10, Nummer 4, 2015, S. e0122918, doi:10.1371/journal.pone.0122918, PMID 25875821, PMC 4405027 (freier Volltext) (Review).
  32. S. Klose, M. Schwaninger, F. Verheyen, R. Linder: Pharmakovigilanzforschung mit GKV-Routinedaten: Wie hoch ist das Risiko für Agranulozytose in Deutschland?. In: Zeitschrift für Palliativmedizin. 15 - PD292, Mai 2014, doi:10.1055/s-0034-1374463.
  33. T. Kötter, B. R. da Costa, M. Fässler, E. Blozik, K. Linde, P. Jüni, S. Reichenbach, M. Scherer: Metamizol-assoziierte unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Eine systematische Übersicht mit Metaanalyse. In: Z Allg Med 92 (2), 2016, S. 72–78, doi:10.3238/zfa.2016.0072–0078, PDF (abgerufen 5. Januar 2017), (Review).
  34. Vorstand der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft neu gewählt (PDF; 38 kB), Pressemeldung der AkdÄ vom 10. Dezember 2012 (abgerufen am 28. August 2015).
  35. Irene Schott-Seidenschwanz, Hans Wille, Bernd Mühlbauer: Todesfalle Metamizol? In: Bremer Ärztejournal – Mitteilungsblatt der Ärztekammer Bremen und der Kassenärztlichen Vereinigung Bremen, 64. Jahrgang, April 2011, S. 20, PDF, (abgerufen am 28. August 2015).
  36. Verspohl, E J: Analgetika mit antipyretischer und antiphlogistischer Wirkungskomponente. In: Hermann P T Ammon u. a. (Hrsg): Arzneimittelneben- und -wechselwirkungen: ein Handbuch und Tabellenwerk für Ärzte und Apotheker, 4, neu bearb. und erw. Aufl, Wiss. Verlag-Ges, Stuttgart, 2001, ISBN 978-3804717176, S. 420-424.
  37. Justin Westhoff: "Es tötet nicht nur den Schmerz - Noch ist das vielerorts verbotene Metamizol bei uns frei verkäuflich", in: DIE ZEIT, 3. Juli 1981, aktualisiert am 22. November 2012, online (abgerufen 27. Juni 2017).
  38. a b United Nations Department of Economic and Social Affairs (UN-Sekretariat): Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted of Not Approved by Governments. 12. Auflage. United Nations, New York 2005, S. 171–175 (un.org [PDF; abgerufen am 27. August 2015]).
  39. N. Bacracheva, N. Tyutyulkova u. a.: Effect of cimetidine on the pharmacokinetics of the metabolites of metamizol. In: International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. Band 35, Nummer 7, Juli 1997, S. 275–281, PMID 9247840.
  40. I. J. Onakpoya, C. J. Heneghan, J. K. Aronson: Delays in the post-marketing withdrawal of drugs to which deaths have been attributed: a systematic investigation and analysis. In: BMC medicine. Band 13, 2015, S. 26, doi:10.1186/s12916-014-0262-7, PMID 25651859, PMC 4318389 (freier Volltext).
  41. J. Lexchin: Why are there deadly drugs? In: BMC medicine. Band 13, 2015, S. 27, doi:10.1186/s12916-015-0270-2, PMID 25656293, PMC 4318445 (freier Volltext).
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