Molnupiravir

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Strukturformel
Strukturformel von Molnupiravir
Allgemeines
Freiname Molnupiravir
Andere Namen
  • N4-Hydroxycytidin-5'-(2-methylpropanoat)
  • N-Hydroxy-5'-O-(2-methylpropanoyl)-3,4-dihydrocytidin
  • MK-4482
  • EIDD-2801
Summenformel C13H19N3O7
Kurzbeschreibung

weißer Feststoff[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 2349386-89-4
PubChem 145996610
ChemSpider 84400552
DrugBank DB15661
Wikidata Q96376832
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Virostatikum

Wirkmechanismus

Viruzid

Eigenschaften
Molare Masse 329,31 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Löslichkeit

leicht löslich in DMF und DMSO (jeweils 30 g·l−1 bei 20 °C)[2]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
07 – Achtung

Achtung

H- und P-Sätze H: 302​‐​315​‐​319​‐​335
P: 261​‐​280​‐​301+312​‐​302+352​‐​305+351+338 [1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Molnupiravir (Entwicklungscodes MK-4482 und EIDD[3]-2801) ist ein experimenteller antiviraler Arzneistoff, der ursprünglich zur oralen Behandlung der Grippe (Influenza) an der Emory University in Atlanta, Georgia im Rahmen der Arzneimittelforschung der Universität entwickelt wurde.[4] Mittlerweile wird er durch die Pharmaunternehmen Merck Sharp & Dohme (MSD) und Ridgeback Biotherapeutics in klinischen Prüfungen zur Behandlung von ambulanten milden bis mäßigen Verläufen von COVID-19 untersucht.

Zulassung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Am 4. November 2021 hat die britische Arzneimittelbehörde MHRA Molnupiravir zur Behandlung von leichtem bis moderaten COVID-19 bei Personen mit Risikofaktoren wie Diabetes, Fettleibigkeit oder Herzkrankheiten sowie bei älteren Personen ab 60 Jahren bedingt zugelassen.[5][6] In der EU und den USA hat Molnupiravir bisher (Stand Oktober 2021) keine Zulassung. Im Oktober 2021 wurde eine Notfallzulassung bei der FDA beantragt sowie bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMA ein rollierendes Begutachtungsverfahren initiiert, das einem geplanten Zulassungsantrag vorausgeht.[7][8] Die EU-Arzneimittelbehörde EMA unterstützt den Einsatz des Corona-Medikaments Molnupiravir bei Notfällen, das heißt bei nicht beatmungspflichtigen Covid-19-Patienten, die ein erhöhtes Risiko haben, schwer zu erkranken. Das Gutachten der Agentur kann zur Unterstützung von Genehmigungen durch nationale Behörden für die frühzeitige Verwendung des Arzneimittels noch vor der Marktzulassung herangezogen werden.[9][10]

Wirkung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Molnupiravir ist ein Prodrug, ein inaktiver oder wenig aktiver pharmakologischer Stoff, der erst durch Verstoffwechselung (Metabolisierung) im Organismus zu einem aktiven Wirkstoff (Metaboliten) wird. Durch Hydrolyse entsteht das synthetische Nukleosid-Analogon N4-Hydroxycytidin (NHC), das antiviral durch Einführung von Kopierfehlern bei der viralen RNA-Replikation durch virale RNA-Polymerase wirkt. In mehreren Studien wurde diese Wirkung gegen Coronaviren wie SARS-CoV, MERS-CoV und SARS-CoV-2 belegt.

Wie Cytidin (C) bildet auch das Nukleosid-Analogon NHC in der tautomeren Form (1) mit Guanosin (G) ein Basenpaar. In der tautomeren Form (2) hingegen erfolgt die Basenpaarung mit Adenosin (A).

NHC ähnelt dem Nukleosid Cytidin, von dem es sich durch eine zusätzliche OH-Gruppe unterscheidet.[11] NHC existiert in zwei als Tautomere bezeichneten Formen, die sich durch eine winzige Bindungs-Verschiebung ineinander umwandeln. Dadurch kann NHC sowohl mit Guanosin als auch mit Adenosin Basenpaare bilden und erzeugt so Mutationen im Erbgut. Wirkt NHC wie Cytidin, akzeptiert die Gen-Fehlerkorrektur des Virus dies. Jedoch lassen sich die Bindungen in NHC so verschieben, dass es Uridin imitiert und ein Basenpaar mit Adenosin bildet. Wird Virus-RNA vervielfältigt, wird durch die teilweise „falschen“ Basenpaarungen das Erbgut völlig verändert. Eine fehlerfreie Viren-Vermehrung damit unwahrscheinlicher, es treten zu viele Mutationen auf.

Molnupiravir ähnelt damit anderen Nukleosidanaloga wie z. B. Remdesivir.[4]

Klinische Prüfungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Am 19. Oktober 2020 begann MSD eine einjährige Phase-II/III-Studie bei hospitalisierten Covid-Patienten in den Vereinigten Staaten.[12] Im Oktober 2021 veröffentlichten MSD und Ridgeback Daten einer Zwischenanalyse, dass Molnupiravir das Risiko einer Krankenhauseinweisung oder eines Todesfalls um etwa 50 Prozent im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer COVID-19 reduziert.[13] Weitere Daten, welche Ende November 2021 veröffentlicht wurden, konnten nur noch eine Risikosenkung um etwa 30 Prozent im Vergleich zur Placebo-Gruppe zeigen.[14]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b c AstaTech: SDS AT13078, abgerufen am 21. April 2021.
  2. Eidd-2801 (cas 2349386-89-4). In: caymanchem.com. Abgerufen am 21. April 2021 (englisch).
  3. EIDD steht für „Emory Institute for Drug Development“
  4. a b A. Rößler: SARS-CoV-2-Ansteckungen im Tierversuch verhindert. In: www.pharmazeutische-zeitung.de. 4. Dezember 2020;.
  5. First oral antiviral for COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), approved by MHRA. In: gov.uk. 4. November 2021, abgerufen am 4. November 2021.
  6. Großbritannien lässt Pille zur Covid-19-Behandlung zu. In: spiegel.de. 4. November 2021, abgerufen am 4. November 2021.
  7. If Authorized, Molnupiravir Could Be the First Oral Antiviral Medicine for the Treatment of COVID-19, PM Merck & Co vom 11. Oktober 2021, abgerufen am 11. Oktober 2021.
  8. COVID-19: EMA starts rolling review of molnupiravir. In: EMA. 25. Oktober 2021, abgerufen am 29. Oktober 2021 (englisch).
  9. EMA unterstützt Einsatz von Corona-Pille für Notfälle. In: ntv.de. 19. November 2021, abgerufen am 20. November 2021.
  10. Europäische Arzneimittel-Agentur EMA: EMA issues advice on use of Lagevrio (molnupiravir) for the treatment of COVID-19. 19. November 2021, abgerufen am 20. November 2021 (englisch). Anwendungshinweise/weitere Informationen zum Stand des Zulassungsverfahrens und zum Medikament hat die EMA bereitgestellt unter Europäische Arzneimittel-Agentur EMA: Lagevrio (also known as molnupiravir or MK 4482) - COVID-19 - Article-5(3) procedure: Conditions of use, conditions for distribution and patients targeted and conditions for safety monitoring. (pdf) 19. November 2021, abgerufen am 20. November 2021.
  11. Florian Kabinger et al.: Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. In: Nature Structural & Molecular Biology. Band 28, Nr. 9, September 2021, S. 740–746, doi:10.1038/s41594-021-00651-0.
  12. Efficacy and Safety of Molnupiravir (MK-4482) in Hospitalized Adult Participants With COVID-19 (MK-4482-001), Clinical trials. Abgerufen am 16. April 2021.
  13. Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study, PM Merck & Co vom 1. Oktober 2021, abgerufen am 7. Oktober 2021.
  14. Merck and Ridgeback Biotherapeutics Provide Update on Results from MOVe-OUT Study of Molnupiravir, an Investigational Oral Antiviral Medicine, in At Risk Adults With Mild-to-Moderate COVID-19. Abgerufen am 26. November 2021 (amerikanisches Englisch).