NKp46

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NKp46
Vorhandene Strukturdaten: 1oll, 1p6f
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 283 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur Typ-1-Transmembranprotein
Isoformen 5
Bezeichner
Gen-Namen NCR1 ; CD335
Externe IDs
Vorkommen
Homologie-Familie NCR1
Übergeordnetes Taxon Höhere Säugetiere

NKp46 (Gen: NCR1) ist ein Rezeptorprotein, das in der Zellmembran von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) in allen höheren Säugetieren lokalisiert ist. NKp46 trägt zur Fähigkeit der Killerzellen bei, Freund von Feind(-Zelle) zu unterscheiden und entsprechend die Aktivität der Killerzelle zu bremsen oder hochzufahren.[1][2][3]

Physiologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

NK-Zellen erkennen mit diesem Rezeptor verschiedene Zielzellen, werden aktiviert und zerstören diese Zielzellen. Hierdurch werden Tumorzellen und mit Bakterien oder Viren befallene Zellen eliminiert.

Molekulare Struktur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Strukturell besteht das Protein aus zwei C2-Typ-Immunglobulin ähnlichen Domänen mit einem strukturvariablen Verbindungsstück, eine Transmembranregion mit charakteristischen positiv und negativ geladenen Aminosäuren und eine kleine intrazelluläre Domäne. Es finden sich drei Glycosylierungsstellen.[4][5]

Zielstrukturen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Diese sind i.W. nicht bekannt, diskutiert sind Heparansulfat-Proteoglykane der Zelloberfläche und extrazellulär zugängliches Vimentin, strukturell nicht charakterisiert aber sicherlich ubiquitär vorkommend zellmembranexprimierte Zielstrukturen. Darüber hinaus werden -über die Gylcosylierung- Neuraminsäure erkennende virale Moleküle, zum Beispiel Influenza-Hämagglutinine und Sialidasen, gebunden.[6][7]

Zielstrukturen exprimierende Zellen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Erkannt werden Tumorzellen (zum Beispiel Myelomzellen) und mit intrazellulären Erregern (zum Beispiel Mykobakterien/ Tuberkulose, Salmonellen, Trypanosomen) sowie einigen Viren (zum Beispiel Influenza, Sendai, Vaccinia) infizierte Zellen.[8][9][7][10][11][12][13]

Signaltransduktion[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Mit der Transmembranregion bindet NKp46 (über Salzbrücken) an zwei Moleküle, das CD3ζ und den sog. Fcγ-Rezeptor; beide verfügen intrazellulär über ein sog. ITAM Motiv, welches zur Aktivierung der kleinen Tyrosinkinase syk führt.[14]

Exprimierende Zellen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Nahezu ausschließlich NK-Zellen, und zwar in allen Differenzierungsstufen. Beschrieben ist eine atypische T-ALL-Zelllinie (NKT-ähnlich/ NT-ähnlich), welche in klinischen Studien geprüft wird.[15][4][16]

Funktionsdefekte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Eine reduzierte Membranexpression der drei NCR sehen wir in der chronischen Hepatitis C und der chronischen HIV-Infektion.[17][18]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. UniProt O76036
  2. Moretta L. et al. (2004): Unravelling natural killer cell function: triggering and inhibitory human NK receptors. In: EMBO J. 23(2):255-259. PMID 14685277
  3. Biassoni R. et al. (2003): Human natural killer cell receptors: insights into their molecular function and structure. In: J. Cell. Mol. Med. 7(4):376-387. PMID 14754506
  4. a b Pessino A. et al., Molecular cloning of NKp46: a novel member of the immunoglobulin superfamily involved in triggering of natural cytotoxicity. J Exp Med 188(5):953-60 (1998) PMID 9730896
  5. Foster CE. et al., Crystal structure of the human natural killer (NK) cell activating receptor NKp46 reveals structural relationship to other leukocyte receptor complex immunoreceptors. J Biol Chem 278(46):46081-6 (2003) PMID 12960161
  6. Bloushtain N. et al. (2004): Membrane-associated heparan sulfate proteoglycans are involved in the recognition of cellular targets by NKp30 and NKp46. In: J. Immunol. 173(4):2392-2401. (2004) PMID 15294952
  7. a b Garg, A. et al. (2006): Vimentin expressed on Mycobacterium tuberculosis-infected human monocytes is involved in binding to the NKp46 receptor. In: J. Immunol. 177(9):6192-6198. PMID 17056548
  8. El-Sherbiny, YM. et al. (2007): The requirement for DNAM-1, NKG2D, and NKp46 in the natural killer cell-mediated killing of myeloma cells. In: Cancer Res. 67(18):8444-8449. PMID 17875681
  9. Vankayalapati, R. et al. (2002): The NKp46 receptor contributes to NK cell lysis of mononuclear phagocytes infected with an intracellular bacterium. In: J. Immunol. 168(7):3451-3457. PMID 11907104
  10. Vankayalapati, R. et al. (2006): Role of NK cell-activating receptors and their ligands in the lysis of mononuclear phagocytes infected with an intracellular bacterium. In: J. Immunol. 175(7):4611-4617. PMID 16177106
  11. Draghi M. et al. (2007): NKp46 and NKG2D recognition of infected dendritic cells is necessary for NK cell activation in the human response to influenza infection. In: J. Immunol. 178(5):2688-2698. PMID 17312110
  12. Markel, G. et al. (2004): The mechanisms controlling NK cell autoreactivity in TAP2-deficient patients. In: Blood. 103(5):1770-1778. PMID 14604968
  13. Chisholm, S.E. et al. (2006): Recognition of vaccinia virus-infected cells by human natural killer cells depends on natural cytotoxicity receptors. In: J. Virol. 80(5):2225-2233. PMID 16474130
  14. Westgaard IH. et al., Rat NKp46 activates natural killer cell cytotoxicity and is associated with FcepsilonRIgamma and CD3zeta. J Leukoc Biol 76(6):1200-6 (2004) PMID 15356098
  15. Sivori S. et al., p46, a novel natural killer cell-specific surface molecule that mediates cell activation. J Exp Med 186(7):1129-36 (1997) PMID 9314561
  16. Brando C. et al., Receptors and lytic mediators regulating anti-tumor activity by the leukemic killer T cell line TALL-104. J Leukoc Biol 78(2):359-71 (2005) PMID 15937142
  17. Nattermann J. et al., Surface expression and cytolytic function of natural killer cell receptors is altered in chronic hepatitis C. Gut 55(6):869-77 (2006) PMID 16322112
  18. De Maria A. et al., The impaired NK cell cytolytic function in viremic HIV-1 infection is associated with a reduced surface expression of natural cytotoxicity receptors (NKp46, NKp30 and NKp44). Eur J Immunol 33(9):2410-8 (2003) PMID 12938217