Norethisteron

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Strukturformel
Struktur von Norethisteron
Allgemeines
Freiname Norethisteron
Andere Namen
  • 17β-Hydroxy-19-nor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-on (IUPAC)
  • Norethindron
Summenformel C20H26O2
Externe Identifikatoren/Datenbanken0[Ein-/ausblenden]
CAS-Nummer 68-22-4
PubChem 6230
DrugBank DB00717
Wikidata Q421352
Arzneistoffangaben
ATC-Code
Wirkstoffklasse

Gestagene

Eigenschaften
Molare Masse 298,42 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

203–204 °C[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]
08 – Gesundheitsgefährdend

Achtung

H- und P-Sätze H: 351
P: 281 [2]
Toxikologische Daten

> 6000 mg·kg−1 (LD50Mausoral)[3]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Norethisteron (auch Norethindron) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der synthetisch hergestellten Gelbkörperhormone (Gestagene) der 1. Generation. Norethisteron wird zur Empfängnisverhütung verwendet – meistens in Kombination mit einem Östrogen (Antibabypille), aber auch allein (Minipille, Dreimonatsspritze). Ferner ist es Bestandteil von Arzneimitteln zur Behandlung klimakterischer Beschwerden (postmenopausale Hormonersatzbehandlung).

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Norethisteron war das erste oral wirksame synthetische Gestagen. Es wurde erstmals 1951 von Carl Djerassi, Luis E. Miramontes und George Rosenkranz bei Syntex in Mexiko-Stadt synthetisiert.[4]

Neben seinem Einsatzgebiet in der Empfängnisverhütung wurde Norethisteron hochdosiert in Kombination mit Ethinylestradiol bis 1973 unter dem Markennamen Duogynon und bis 1980 unter dem Namen Cumorit als Schwangerschaftstest und zur Behandlung von Menstruationsstörungen eingesetzt.

Duogynon-Skandal[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Schering vertrieb bis 1973 in Deutschland unter dem Markennamen Duogynon und bis 1980 unter dem Namen Cumorit Medikamente zur Behandlung von Menstruationsstörungen und als Schwangerschaftstest. Duogynon, in der frühen Schwangerschaft[5] eingenommen, wurde schon in den 1970er Jahren mit einer Häufung von fehlgebildeten Kindern in Verbindung gebracht. 1000 Fälle soll es allein in Deutschland gegeben haben.[6] 2010 strengte ein mutmaßlich Geschädigter unter breitem Medieninteresse eine Klage auf Akteneinsicht gegen den Hersteller Schering an,[6] die am 11. Januar 2011 wegen Verjährung abgewiesen wurde.[7] Auch mit einer im November 2011 stellvertretend für Hunderte von Betroffenen eingereichten Haftungsklage gegen Schering[8] scheiterte der Kläger. Die Klage wurde ebenfalls wegen Verjährung abgewiesen.[9]

Im August 2012 warf der Kläger dem Berliner Landgericht vor, Hinweisen auf eine mutmaßliche Beeinflussung von Forschungsergebnissen durch Mitarbeiter des Schering-Konzerns nicht nachgegangen zu sein. Ein ehemaliger Schering-Angestellter soll gegenüber dem Kläger eingeräumt haben, Anfang der 1980er Jahre Wissenschaftler bestochen zu haben, damit diese Duogynon in einer Broschüre positiv darstellten. Im Raum stünden Zahlungen von 100.000 Mark. Damals sei die Gefahr von Fehlbildungen über ein Jahrzehnt lang bekannt gewesen und entsprechende Präparate konkurrierender Firmen seien längst vom Markt genommen worden.[10]

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte und das Paul-Ehrlich-Institut stellten im Dezember 2012 im Bulletin zur Arzneimittelsicherheit klar, dass die bisher veröffentlichten Studien zu Duogynon wie auch anderen Östrogen-Progestin-Präparaten keinen Hinweis auf spezifische teratogene Effekte (fruchtschädigend) in der Schwangerschaft bieten. Ein teratogener oder embryotoxischer Effekt von Duogynon, zu welchem Zwecke auch immer angewendet, wird in dem Bericht als unwahrscheinlich beurteilt.[5]

Jedoch sind andererseits Dokumente aufgetaucht, die belegen, dass Mitarbeiter der englischen Schering-Zentrale damals die Kollegen in Deutschland warnten. Sie empfahlen, Duogynon vom Markt zu nehmen. Ein ehemaliger Schering-Mitarbeiter ist heute bereit, diese internen Zweifel vor Gericht zu Protokoll zu geben.[11] Nachdem im Landesarchiv in Berlin gelagerte Prozessakten 2016 eingesehen werden konnten, aus denen hervorging, dass auch führende Schering-Mitarbeiter einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Duogynon und den Fehlbildungen nicht ausschlossen, ging der Fall in Deutschland erneut vor Gericht. Im Juni 2016 wurde im Namen der Mutter eines betroffenen Kindes eine Anzeige wegen Mord gestellt. Mord ist eine Straftat, die nicht verjährt.[12]

Chemisch-pharmazeutische Informationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Norethisteron ist ein Abkömmling des Nortestosterons. Durch die am C-17 eingeführte Ethinylgruppe ist es im Gegensatz zu Progesteron oral wirksam. Arzneilich verwendet werden neben dem Norethisteron selbst auch seine Ester der Essigsäure (Norethisteronacetat) und der Enanthsäure (Norethisteronenantat).

Pharmakologische Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Wirkungen des Norethisterons entsprechen weitgehend denen des Progesterons, das heißt, es fördert das Wachstum der Uterusmuskulatur und der Milchbildungszellen in den Brüsten. Es hemmt die Zellproliferation der Gebärmutterschleimhaut und fördert deren Sekretionssphase. Norethisteron bewirkt, dass der am Gebärmuttermund gebildete Schleim zähflüssiger wird und damit für Spermien undurchdringbar. Es hemmt die Ausschüttung von luteinisierendem Hormon (LH) aus dem Vorderlappen der Hirnanhangsdrüse (Adenohypophyse) und unterdrückt dadurch den Eisprung (Ovulation).[13][14]

Wegen der Strukturverwandtschaft mit Nortestosteron hat Norethisteron ferner eine leichte androgene Wirkung.

Norethisteron und Norethisterinacetat werden aus dem Magen-Darm-Trakt schnell resorbiert. Die Esterverbindung wird rasch hydrolysiert, wobei das pharmakologisch aktive Norethisteron entsteht. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 4 bis 13 Stunden.[13]

Die zusätzliche Ethinylgruppe am C-17 beeinflusst insbesondere die pharmakokinetischen Eigenschaften: so unterliegt Norethisteron im Vergleich zu Progesteron einem verminderten First-Pass-Effekt in der Leber, mit der Folge einer deutlich erhöhten oralen Bioverfügbarkeit.

Klinische Angaben[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Norethisteron/ Norethisteronacetat wird meistens in Kombination mit einem Östrogen verwendet, etwa in Dosen von 0,5 bis 1 mg zur hormonellen Empfängnisverhütung und in Dosen von 1 bis 2 mg in der Hormonersatztherapie. Ebenfalls zur Schwangerschaftsverhütung wird Norethisteron als Monopräparat in Dosen von 0,35 mg in der „Minipille“ eingesetzt und mit 200 mg Norethisteronenantat in der Dreimonatsspritze, einem öligen Injektionsdepot zur intramuskulären Anwendung.[14]

Als weitere Anwendungsgebiete für Norethisteron gelten dysfunktionelle Blutungen, Endometriose und fortgeschrittener Brust- oder Gebärmutterkrebs.[14]

Gegenanzeigen für die Behandlung mit Norethisteron sind in erster Linie, wie für die Behandlung mit anderen Gestagenen auch, thromboembolische Erkrankungen, schwere Leberfunktionsstörungen und Hyperbilirubinämie. Wegen des Risikos einer Vermännlichung (Maskulinisierung) weiblicher Feten ist Norethisteron in der Schwangerschaft kontraindiziert.[14]

Als Nebenwirkungen können Übelkeit und Erbrechen, Kopfschmerzen, Hautausschlag, depressive Verstimmungen und Spannungsgefühl in den Brüsten auftreten. Auch eine verminderte Libido und Gewichtszunahme können als Folge einer Behandlung mit Norethisteron auftreten.[14][13]

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Monopräparate

Micronovum (A, CH), Noristerat (D), Primolut (CH) und Generika

Kombinationspräparate

Activelle (D, A, CH), Clionara (D), Cliovelle (D), Duogynon (D), Duokliman (A), Estalis (D, A, CH), Estracomb (A, CH), Estragest (D, CH), Estranor (CH), EVE (D), Gynamon (D), Kliogest (D, A, CH), Mericomb (D, A, CH), Merigest (D, A, CH), Novofem (D, CH), Ovysmen (A), Perikliman (A), Primodos (GB), Primosiston (A, CH), Sequidot (D, A, CH), Systen (CH), Trinovum (A, CH), Trisequenz (A, CH), Conceplan M (D)

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Zu Scherings Duogynon-Skandal in Deutschland:

Zur britischen Untersuchung von Scherings Schwangerschaftstest Primodos :

Filmdokumentation

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 1157.
  2. a b Datenblatt 19-Norethindrone bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 16. April 2011 (PDF).
  3. Datenblatt NORETHISTERONE CRS (PDF) beim EDQM, abgerufen am 2. August 2008.
  4. C. Djerassi, L. Miramontes, G. Rosenkranz, F. Sondheimer: Steroids. LIV. Synthesis of 19-Nor-17α-ethynyltestosterone and 19-Nor-17α-methyltestosterone. In: J Am Chem Soc. Band 76, Nr. 16, 1954, S. 4089–4091, doi:10.1021/ja01645a010.
  5. a b G. Tümmler, C. Schaefer: Duogynon: Angeborene Fehlbildungen nach Applikation der Östrogen-Progesteron-Kombination in der Schwangerschaft – Auswertung einer retrospektiven Fallserie. In: Bulletin zur Arzneimittelsicherheit. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte und Paul-Ehrlich-Institut, Ausgabe 4, Dezember 2012, S. 20–23.
  6. a b U. Ludwig: Chance auf Gerechtigkeit. In: Spiegel. Nr. 23, 2010, S. 44–47.
  7. Behinderter verliert Prozess gegen Bayer Schering. auf: Spiegel online, 11. Januar 2011.
  8. Duogynon-Klage: Prozessbeginn am 1. Juni. Presseinformation der CBG vom 7. März 2012.
  9. Schadenersatzklage gegen Bayer-Schering abgewiesen. auf: rbb Online, 5. Juli 2012.
  10. Arzneimittelschäden: Streit um Duogynon dauert an. In: Deutsches Ärzteblatt.
  11. Zweites Contergan? Ein Lehrer kämpft gegen den Pharmakonzern Bayer. auf: welt.de
  12. Udo Ludwig, Christian Schweppe: Für die Opfer kein Wort. In: Der Spiegel. Band 27/2016, 2. Juli 2016.
  13. a b c E. Mutschler, G. Geisslinger, H. K. Kroemer, P. Ruth, M. Schäfer-Korting: Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-8047-1952-1, S. 453.
  14. a b c d e K. Hardtke u. a. (Hrsg.): Kommentar zum Europäischen Arzneibuch Ph. Eur. 4.0, Cortisonacetat. Loseblattsammlung, 25. Lieferung 2006, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.
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