Phenprocoumon

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Strukturformel
Struktur von (±)-Phenprocoumon
1:1-Gemisch aus (R)-Form (oben)
und (S)-Form (unten)
Allgemeines
Freiname Phenprocoumon
Andere Namen
  • IUPAC: (RS)-4-Hydroxy-3- (1-phenylpropyl)cumarin
  • Latein: Phenprocoumonum
Summenformel C18H16O3
CAS-Nummer 435-97-2
PubChem 9908
ATC-Code

B01AA04

DrugBank DB00946
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Antikoagulans

Wirkmechanismus

Vitamin-K-Antagonist

Eigenschaften
Molare Masse 280,32 g·mol−1
Schmelzpunkt

179−180 °C[1]

Löslichkeit

sehr schlecht in Wasser (12,9 mg·l−1 bei 25 °C) [2]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]
keine Einstufung verfügbar
H- und P-Sätze H: siehe oben
P: siehe oben
Toxikologische Daten

200 mg·kg−1 (LD50Ratteoral)[2]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Phenprocoumon ist eine chemische Verbindung aus der Gruppe der 4-Hydroxycumarine, die als Arzneistoff zur Hemmung der plasmatischen Blutgerinnung (Antikoagulation) eingesetzt wird.

Anwendung[Bearbeiten]

Phenprocoumon wird im Rahmen der Thrombose-Rezidivprophylaxe, nach der Implantation künstlicher Herzklappen/künstlicher Gefäß-Bypässe (fem-pop/Y-Prothese etc.), Herzunterstützungssysteme (Assist-Device) oder bei Vorhofflimmern eingesetzt, um der Thrombusbildung und daraus resultierenden Embolien vorzubeugen.[4][5]

Während der Einstellungsphase von etwa 5–7 Tagen wird dem Patienten jeden 2. bis 3. Tag, bei stabiler Einstellung alle 2–4 Wochen Blut zur Kontrolle abgenommen und danach seine nächste Phenprocoumon-Dosierung festgelegt.

3 mg Falithrom von Hexal

Wirkung[Bearbeiten]

Die blutgerinnungshemmende Wirkung ergibt sich aus der Reduktion der Menge an verfügbaren funktionstüchtigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X.

Phenprocoumon wirkt als kompetitiver Inhibitor des Enzyms Vitamin-K-Epoxid-Reduktase, wodurch eine geringere Menge an Vitamin K in reduzierter Form als Cofaktor für das Enzym γ-Glutamylcarboxylase zur Verfügung steht. Dadurch entstehen nicht oder nur teilweise carboxylierte Gerinnungsfaktoren, die dadurch inaktiv oder nur eingeschränkt aktiv sind.[6] Die Wirkung setzt erst ein, wenn die noch vorhandenen Gerinnungsfaktoren verbraucht sind (nach etwa 48–72 Stunden). Daher kommt es im Notfall nicht zur Anwendung, sondern erst im weiteren Verlauf einer Erkrankung. Die Plasmahalbwertszeit beträgt circa 160 Stunden.[7][4] Zusätzlich zu der verspätet eintretenden Gerinnungshemmung kann eine verstärkte Gerinnung entstehen, da die anti-koagulativen Proteine C und S, die Vitamin K-abhängig sind, gehemmt werden[8]. Deshalb muss bei der Einstellung auf Cumarine, beziehungsweise bei der Umstellung von Heparin ein sogenanntes Bridging durchgeführt werden.[7]

Die für die Wirkung maßgebliche Konzentration und ihre Schwankung ist durch den Einnahmerhythmus, das individuelle Aufnahmevermögen, die Abklingkurve und die Konstitution des Patienten bestimmt.[9] Die Halbwertszeiten liegen für die Aufnahme bei 1–12 Stunden und für das Abklingen (Eliminationshalbwertszeit) bei etwa 160 Stunden[4]. Auf Grund der – im Verhältnis zu einer täglichen Einnahme – langen Abbauzeitkonstanten tritt bei regelmäßiger Verordnung die Einhaltung des genauen täglichen Rhythmus hinter der Aufnahmedosis zurück.

Die Therapie wird (Bei akuter Thrombose oder Embolie unbedingt unter gleichzeitiger Heparingabe![4][7]) meist mit einer "Loading-dose" (zum Beispiel 2 Tabletten täglich für drei Tage) begonnen und in Abhängigkeit vom Ansprechen weiter dosiert. Die Tagesdosis liegt meist bei 1/4 bis 2 Tabletten, im Durchschnitt bei etwa 2/3 Tabletten. Ältere Menschen benötigen niedrigere Dosen als jüngere, Frauen etwas niedrigere als Männer.

Die Wirkung wird beeinflusst vom Vitamin-K-Gehalt der Nahrung. Ein geringer Umfang an Vitamin-K-reichen Nahrungsmitteln[10] ist deshalb wichtig für eine konstante Wirkung. Im Mittel liegen trotzdem nur etwa 70 % der Werte im therapeutischen Bereich.

Unerwünschte Wirkungen[Bearbeiten]

Sehr häufig (über 10%) sind Hämatome nach Verletzungen, Nasenbluten oder Zahnfleischbluten sowie Blut im Urin, häufig (bis 10%) tritt eine Leberentzündung auf, gelegentlich (unter 1%) treten als unerwünschte Wirkung innere Blutungen (insbesondere Hirnblutungen - 0,5%) auf.[4]

Außerdem möglicherweise verstärkter Haarausfall (reversibel), Abnahme der Knochendichte bei langfristiger Therapie. Gefürchtet sind die schweren Blutungen, die vor allem bei Überdosierung und gleichzeitigem Bluthochdruck entstehen können (siehe Einschätzung des Blutungsrisikos).[4][7]

Sehr selten wurde eine livide (fahl-graue) Verfärbung der Haut, erythematöse Dermatitis oder eine akute Urtikaria beobachtet. Einzelne Fälle von Riechstörungen wurden beobachtet, auch die Frakturheilung kann möglicherweise länger dauern.

In sehr seltenen Fällen konnte eine Leberentzündung festgestellt werden, welche zu Leberinsuffizienz und darauffolgender -transplantation führte, ebenfalls wurden sehr selten retroperitoneale Blutung mit Beeinträchtigung von Nerven und fulminante Hautblutungen berichtet.[4]

Ebenfalls eine seltene, aber gefürchtete Komplikation der Antikoagulation mit Cumarinderivaten ist die sogenannte Cumarinnekrose, bei der es zu Nekrosen von Haut, Unterhaut und Weichteilen kommt. Besonders gefährdet sind Frauen mit Übergewicht, bei denen eine Therapie nach Beginn der Menopause (postmenopausal) und direkt nach Geburt eines Kindes (postpartal) begonnen wird.[11]

Aufhebung der Wirkung[Bearbeiten]

Nach dem Absetzen des Medikamentes dauert es 10–14 Tage, bis die für eine normal funktionierende Gerinnung nötigen Gerinnungsfaktoren synthetisiert wurden. Diese Zeit kann durch die hochdosierte Gabe von Vitamin K auf 6–10 Stunden verkürzt werden, im Notfall können die fehlenden Gerinnungsfaktoren durch die Gabe eines Gerinnungsfaktorenkonzentrates (PPSB) auch kurzfristig ersetzt werden.

Kontraindikationen[Bearbeiten]

Relative Kontraindikationen sind unter anderem maligne therapieresistente Hypertonie, diabetische Retinopathie, bakterielle Endokarditis, gastrointestinale Läsionen (Ulcera, Divertikel, Polypen, Tumoren, Ösophagusvarizen), Schädel-Hirn-Trauma, intracerebrale Aneurysmen, größere Operationen in den letzten zwei Wochen oder geplante Operationen in den kommenden zwei Wochen, Schwangerschaft und Alkoholismus.

Wechselwirkungen[Bearbeiten]

Phenprocoumon-Patienten sollten auf Selbstmedikation, insbesondere mit Analgetika (Schmerzmitteln) verzichten; die Einnahme von Acetylsalicylsäure ist wegen ihrer thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung kritisch.

Mögliche Kombinationen mit Phenprocoumon:

Therapeutischer Bereich[Bearbeiten]

Im Allgemeinen wird die Dosis des Phenprocoumon über die Gerinnungswerte (alt: Quick-Wert; neu: International Normalized Ratio, INR) festgelegt. Der therapeutische INR-Wert liegt zwischen 2,0 und 3,5 je nach Indikation, fällt die INR unter den Zielbereich, dann erhöht sich das Risiko für Thrombosen oder Embolien, steigt die INR über diese Werte, dann erhöht sich die Blutungsgefahr (ab etwa INR 5 steigt die Blutungsgefahr ziemlich rasant).


Patienten, die eine dauerhafte Antikoagulation benötigen, können lernen, den INR selbst zu messen und Phenprocoumon selbst zu dosieren (Gerinnungsselbstmanagement). Die Kosten dafür (Gerät, Teststreifen, Schulung in speziellen Zentren) werden meist von den Krankenkassen getragen. Allerdings wirkt sich eine Erhöhung der Tablettendosis erst nach einigen Tagen auf den INR aus.[7] Wirkmechanismus und Nebenwirkungsmechanismus siehe: Cumarine.

Stereoisomerie[Bearbeiten]

Phenprocoumon ist chiral und enthält ein Stereozentrum, es gibt also zwei Enantiomere, die (R)-Form und die (S)-Form. Alle Handelspräparate enthalten den Arzneistoff als Racemat.

Handelsnamen[Bearbeiten]

Monopräparate: Falithrom (D), Marcoumar (A, CH), Marcumar (D), Marcuphen (D), Phenpro (D), Phenprogamma (D) sowie ein Generikum (D, A)[12] [13][14][15]

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006; S. 1253, ISBN 978-0-911910-00-1.
  2. a b Eintrag Phenprocoumon bei ChemIDplus.
  3. Diese Substanz wurde in Bezug auf ihre Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  4. a b c d e f g Fachinfo Marcumar (PDF; 84 kB) Abgerufen am 9. Februar 2013.
  5. Arzneimittel-Informationssystem. Abgerufen am 9. Februar 2013.
  6. Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E: The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. In: Chest. 126, Nr. 3 Suppl, 2004, S. 204S–233S. doi:10.1378/chest.126.3_suppl.204S. PMID 15383473.
  7. a b c d e Björn Lemmer, Georges Fülgraff: Pharmakotherapie, klinische Pharmakologie : mit 192 Tabellen ; [das Lehrbuch zum Querschnittsfach]. Springer, Heidelberg 2010, ISBN 9783642105401.
  8. "[...] sondern auch die antikoagulatorischen Faktoren (Proteine C und S) gehemmt werden" Marlies Michl, Hämatologie BASICS 3. Auflage
  9. G. Schulz, Zur Hemmung der Blutgerinnung durch Phenprocoumon, Seminararbeit (PDF; 115 kB).
  10. Vitamin K-Gehalt von Lebensmitteln. Abgerufen am 9. Februar 2013.
  11. S. Nöldeke u. a.: Die Cumarinnekrose: Pathophysiologie, Klinik und Therapie. In: Gefäßchirurgie, Ausgabe 6, 2001, S. 129–135 Online-Version
  12. Phenprocoumon “ratiopharm” 3 mg-Tabletten Fachinformation (PDF; 70 kB) Abgerufen am 27. Mai 2013.
  13. Rote Liste Online, Stand: August 2009.
  14. Arzneimittelkompendium der Schweiz, Stand: August 2009.
  15. AGES-PharmMed, Stand: August 2009.
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