Pregabalin

aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie
Wechseln zu: Navigation, Suche
Strukturformel
Pregabalin-Strukturformel
Allgemeines
Freiname Pregabalin
Andere Namen

(S)-3-(Aminomethyl)-
5-methylhexansäure (IUPAC)

Summenformel C8H17NO2
CAS-Nummer 148553-50-8
PubChem 5486971
ATC-Code

N03AX16

DrugBank DB00230
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Antiepileptikum

Eigenschaften
Molare Masse 159,23 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

186–188 °C [1]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]
05 – Ätzend 08 – Gesundheitsgefährdend

Gefahr

H- und P-Sätze H: 318​‐​361
P: 280​‐​305+351+338 [2]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [3][2]

Xn
Gesundheits-
schädlich
R- und S-Sätze R: 48/22​‐​63
S: 22​‐​36/37
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Pregabalin (Handelsname Lyrica; Hersteller Pfizer) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Antikonvulsiva. Zugelassen ist es EU-weit seit 2004 zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen, der Epilepsie und bei generalisierten Angststörungen. Seit dem 1. Dezember 2014 sind in Deutschland Generika verfügbar.[4]

Pregabalin war 2009 auf Platz 12 der umsatzstärksten patentgeschützten Arzneimittel in Deutschland, mit einem Umsatz von ca. 220 Millionen Euro.[5]

Chemie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Pregabalin ist ein Analogon der γ-Aminobuttersäure (GABA). Das Pregabalinmolekül ist ein Zwitterion mit einem isoelektrischen Punkt bei 7,4.[6] In wässrigen Medien ist es bei pH-Werten unterhalb von 3,7 leicht löslich.

Synthese[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei der enantioselektiven Synthese von Pregabalin wird zunächst ausgehend von Isobutyraldehyd und Acrylnitril mehrstufig das Salz aus dem tert-Butylammonium-Kation und dem Anion 3-Cyano-5-methyl-3-hexenoat hergestellt, dessen C=C-Doppelbindung dann einer enantioselektiven Hydrierung unterworfen wird und (S)-3-Cyano-5-methylhexansäure liefert. Die Reduktion der Nitrilgruppe liefert dann Pregabalin.[7] Es gibt auch alternative Synthesen bei denen eine Racematspaltung der Schlüsselschritt ist.[7]

Pharmakologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Wirkmechanismus von Pregabalin wurde erst vor wenigen Jahren entdeckt. Er unterscheidet sich von demjenigen der γ-Aminobuttersäure (GABA), denn Pregabalin wirkt nicht an den GABA-Rezeptoren, sondern die GABA-ähnliche Wirkung wird über andere Mechanismen hervorgerufen.

Pregabalin bindet im zentralen Nervensystem (ZNS) an eine Untereinheit von spannungsabhängigen Calcium-Kanälen vom P/Q-Typ, das bedeutet in den „Purkinje-Zellen“ des Cerebellum und als R-Typ „r“emaining VGCCs vorkommende spannungsgesteuerte Calciumkanälen (Abkürzung VGCCs für voltage-gated Ca2+ channels). Das Einströmen von Calcium in die Nervenendigung wird gedrosselt, so dass eine gesteigerte Freisetzung der Neurotransmitter Glutaminsäure, Noradrenalin und Substanz P normalisiert wird. Dieser Wirkansatz verbindet die so unterschiedlichen Anwendungsgebiete, neuropathischen Schmerz, generalisierte Angststörung und Epilepsie.

Pregabalin wird rasch resorbiert und hat eine geschätzte Bioverfügbarkeit von über 90 Prozent. Es wird so gut wie nicht metabolisiert und unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 6,3 Stunden.[8]

Medizinische Verwendung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Anwendungsgebiete[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Pregabalin wird bei Erwachsenen zur Behandlung von Epilepsie (mit und ohne sekundäre Generalisierung), bei peripheren und zentralen neuropathischen Schmerzen (beispielsweise bei Diabetes mellitus, Gürtelrose, Fibromyalgie oder Rückenmarksverletzungen) und generalisierter Angststörung eingesetzt. Es ist in Tagesdosen von 150 bis 300 mg wirksam, eine Steigerung auf bis zu 600 mg pro Tag ist möglich. Die Einstellung der Dosierung erfolgt individuell.

Pregabalin ist in der Lage, Entzugssymptome von Opiatabhängigkeit zu reduzieren,[9] und wird hierzu aufgrund der relativ einfachen Zugänglichkeit von Opiatabhängigen benutzt.

Einige Studien haben gezeigt, dass Pregabalin ebenfalls erfolgreich (als Off-Label-Therapie) bei der Behandlung der sozialen Phobie eingesetzt werden kann.[10]

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Neuropathische Schmerzen

Die Wirksamkeit konnte in Studien bei diabetischer Neuropathie, postherpetischer Neuralgie und nach Rückenmarkverletzung gezeigt werden. In anderen Modellen zum neuropathischen Schmerz wurde die Wirksamkeit nicht untersucht. Pregabalin wurde in 10 kontrollierten klinischen Studien untersucht, bei zweimal täglicher Gabe bis zu 13 Wochen und bei dreimal täglicher Gabe bis zu 8 Wochen. Insgesamt waren die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile bei zweimaliger und bei dreimaliger Gabe ähnlich. In klinischen Studien über bis zu 12 Wochen wurde sowohl bei peripheren als auch zentralen neuropathischen Schmerzen eine Schmerzverringerung innerhalb der 1. Woche festgestellt und blieb während der gesamten Behandlungsperiode erhalten.

In kontrollierten klinischen Studien bei peripheren neuropathischen Schmerzen kam es bei 35 % der mit Pregabalin behandelten Patienten und bei 18 % der Patienten unter Placebo zu einer 50%igen Verbesserung des Schmerzscores. Unter den Patienten, bei denen es nicht zu Schläfrigkeit kam, kam es bei 33 % der mit Pregabalin behandelten Patienten zu einer derartigen Verbesserung und bei 18 % der Patienten unter Placebo. Bei den Patienten, bei denen es zu Schläfrigkeit kam, betrugen die Responder-Raten unter Pregabalin 48 % und 16 % unter Placebo.

In der kontrollierten klinischen Studie bei zentralen neuropathischen Schmerzen kam es bei 22 % der mit Pregabalin behandelten Patienten und 7 % der Patienten unter Placebo zu einer 50%igen Verbesserung des Schmerzscores.[11]

Epilepsie

Zusatztherapie

Pregabalin wurde in drei kontrollierten klinischen Studien sowohl bei zweimal täglicher als auch bei dreimal täglicher Gabe über jeweils 12 Wochen untersucht. Insgesamt war das Verträglichkeits- und Wirksamkeitsprofil bei zweimal und bei dreimal täglicher Gabe ähnlich. Eine Reduktion der Anfallshäufigkeit wurde innerhalb der ersten Woche beobachtet.[12]

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pregabalin als Zusatztherapie von Epilepsie wurden bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren und Jugendlichen nicht nachgewiesen. Die Nebenwirkungen, die in einer Studie zur Pharmakokinetik und Verträglichkeit unter Beteiligung von Patienten ab einem Alter von 3 Monaten bis 16 Jahren (n=65) beobachtet wurden, waren jenen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden, ähnlich. Die Ergebnisse einer 1-jährigen unverblindeten Sicherheitsstudie unter Beteiligung von 54 pädiatrischen Epilepsie-Patienten ab einem Alter von 3 Monaten bis 16 Jahren zeigen, dass die Nebenwirkungen Fieber und Infektionen der oberen Atemwege häufiger als in Studien bei Erwachsenen beobachtet wurden. Monotherapie (neu diagnostizierte Patienten): In einer kontrollierten klinischen Studie über 56 Wochen wurde Pregabalin bei zweimal täglicher Gabe untersucht. Bezogen auf den Endpunkt einer 6-monatigen Anfallsfreiheit zeigte Pregabalin im Vergleich zu Lamotrigin keine Nicht-Unterlegenheit. Pregabalin und Lamotrigin waren gleichermaßen sicher und gut verträglich.[13]

Generalisierte Angststörungen

Pregabalin wurde in 6 kontrollierten Studien über einen Zeitraum von 4 bis 6 Wochen sowie in einer 8-wöchigen Studie mit älteren Patienten und in einer Langzeitstudie zur Rückfallprävention mit einer doppelblinden Rückfallpräventionsphase von 6 Monaten untersucht. Eine Besserung der Symptome von generalisierten Angststörungen gemäß der Hamilton-Angst-Skala (HAM-A) wurde innerhalb der 1. Woche beobachtet. In kontrollierten klinischen Studien über 4 bis 8 Wochen zeigten 52 % der mit Pregabalin behandelten Patienten und 38 % der Patienten unter Placebo eine im Vergleich zu den Ausgangswerten mindestens 50%ige Verbesserung des HAM-A-Gesamt-Scores.[14]

Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Schwindel, Müdigkeit, Benommenheit, nachlassende Aufmerksamkeit, Trunkenheitsgefühl, insbesondere zu Beginn der Behandlung. Des Weiteren kann es zu verschwommenem Sehen, Doppeltsehen, Gleichgewichtsstörungen, Erektionsstörungen, Ödemen und Erbrechen kommen. Eine Gewichtszunahme ist häufig. Gelegentliche Nebenwirkungen sind Muskelzucken, Muskelkrämpfe, Herzrhythmusstörungen, Kraftlosigkeit und Stürze. Selten auftretende Nebenwirkungen sind Schluckbeschwerden, hoher Blutzucker, Muskelschäden, Nierenversagen, Brustschmerzen und Veränderungen der Sicht (Tiefenwahrnehmung, Lichtblitze, optische Helligkeit). Weitere Nebenwirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden und deren Häufigkeit nicht bestimmt werden kann, sind Herzmuskelschwäche (Herzinsuffizienz), Änderung der Aufnahme von elektrischen Veränderungen (EKG) des Herzens, die mit Herzrhythmusstörungen zusammenhängen, Flüssigkeit in der Lunge, Verlust des Bewusstseins, Krampfanfälle sowie Überempfindlichkeits- und allergische Reaktionen.

Nach Absetzen einer Pregabalin-Therapie wurden bei einigen Patienten zum Teil schwere Entzugs-Symptome festgestellt. Pregabalin sollte deshalb nicht plötzlich abgesetzt, sondern ausschleichend dosiert werden, da es sonst auch zu einer Häufung epileptischer Anfälle kommen kann. Benommenheit und Schläfrigkeit können vor allem bei älteren Patienten zu Stürzen führen.

Es bestehen Hinweise auf ein Abhängigkeitspotenzial von Pregabalin, entsprechende Berichte gibt es aus Deutschland[15][16][17] und Schweden.[18] Die Fachinformationen wurden um den Hinweis erweitert: „Fälle von nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch, Missbrauch und Abhängigkeit wurden berichtet. Bei Patienten mit Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten und der Patient sollte hinsichtlich Symptomen eines nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs, des Missbrauchs oder der Abhängigkeit von Pregabalin (...) überwacht werden.“

Der Wirkstoff Pregabalin kann die Wirkung von ZNS-dämpfenden Substanzen wie Lorazepam und Alkohol verstärken, bis hin zu Atemschwäche (respiratorischer Insuffizienz) und Koma. Er verstärkt vermutlich auch kognitive und grobmotorische Beeinträchtigungen nach Einnahme von Oxycodon.[19]

Eine gleichzeitige Verwendung von Pregabalin und oralen hormonellen Kontrazeptiva („Antibabypille“) ist möglich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Es liegen keine Untersuchungen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor. Es kann deswegen nicht empfohlen werden, dass diese Personengruppen Pregabalin anwenden.[20]

Anwendung bei Schwangeren und in der Stillzeit[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Es gibt keine kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Pregabalin bei schwangeren Frauen. Tierversuche lassen jedoch vermuten, dass möglicherweise Gefahren für den Fötus bestehen könnten. Pregabalin sollte deshalb in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt notwendig ist.[20] Nach Angabe des Herstellers Pfizer ist die Anwendung bei Schwangerschaft ausgeschlossen, es wird explizit darauf hingewiesen, dass gebärfähige Frauen eine „wirksame Verhütungsmethode“ anwenden müssen.[21]

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Durch die Einnahme von Pregabalin kann es zu Benommenheit und Schläfrigkeit kommen. Deshalb wird Patienten davon abgeraten, Auto zu fahren, komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell gefährliche Tätigkeiten auszuführen, solange nicht bekannt ist, ob die Fähigkeit zur Ausübung solcher Tätigkeiten beeinträchtigt wird.[20]

Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

 Commons: Pregabalin – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage, 2006, S. 1327–1328, ISBN 978-0-911910-00-1.
  2. a b c Datenblatt Pregabalin bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 22. April 2011 (PDF).
  3. Für Stoffe ist seit dem 1. Dezember 2012, für Gemische seit dem 1. Juni 2015 nur noch die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung gültig. Die EU-Gefahrstoffkennzeichnung ist daher nur noch auf Gebinden zulässig, welche vor diesen Daten in Verkehr gebracht wurden.
  4. Kassenärztliche Vereinigung Westfalen-Lippe (Letzte Veröffentlichung: 19. Dezember 2014).
  5. U. Schwabe, D. Paffrath (Herausgeber): Arzneiverordnungs-Report 2010 (Springer Medizin Verlag, Heidelberg).
  6. J. Cook, W. Addicks, Y.i H. Wu: Application of the Biopharmaceutical Classification System in Clinical Drug Development—An Industrial View, I.: AAPS J. 2008 Jun; 10(2): 306–310. doi:10.1208/s12248-008-9036-5, PMC 2751386 (freier Volltext).
  7. a b Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher und Dieter Reichert: Pharmaceutical Substances, Thieme-Verlag Stuttgart, 5. Auflage (2009), S. 1135–1138, ISBN 978-3-13-558405-8; zusätzlich online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
  8. Pharmazeutische Zeitung online, abgerufen am 23. Januar 2015.
  9. N. Kämmerer, T. Lemenager, M. Grosshans, F. Kiefer, D. Hermann: [Pregabalin for the reduction of opiate withdrawal symptoms]. In: Psychiatrische Praxis. Band 39, Nummer 7, Oktober 2012, S. 351–352, doi:10.1055/s-0032-1305042. PMID 22689280.
  10. P. Kawalec, A. Cierniak, A. Pilc, G. Nowak: Pregabalin for the treatment of social anxiety disorder. In: Expert opinion on investigational drugs. Band 24, Nummer 4, April 2015, S. 585–594, doi:10.1517/13543784.2014.979283, PMID 25361817 (Review).
  11. Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC) „Lyrica“ (Pfizer), März 2015, Satz-Rechen-Zentrum Berlin, Fachinformationsdienst.
  12. Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC) „Lyrica“ (Pfizer), März 2015, Satz-Rechen-Zentrum Berlin, Fachinformationsdienst.
  13. Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC) „Lyrica“ (Pfizer), März 2015, Satz-Rechen-Zentrum Berlin, Fachinformationsdienst.
  14. Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC) „Lyrica“ (Pfizer), März 2015, Satz-Rechen-Zentrum Berlin, Fachinformationsdienst.
  15. Mitteilung der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zum Abhängigkeitspotenzial von Pregabalin, 5. Juni 2011.
  16. Landesärztekammer Baden-Württemberg: Lyrica® (Pregabalin) - Das neue Suchtmittel, 25. Oktober 2012.
  17. M. Grosshans, J. Mutschler, D. Hermann et al.: Pregabalin abuse, dependence, and withdrawal: a case report. American Journal of Psychiatry 167 (2010), S. 869.
  18. S. Schwan, A. Sundstrom, E. Stjernberg et al.: A signal for an abuse liability for pregabalin results from the Swedish spontaneous adverse drug reaction reporting system, European Journal of Clinical Pharmacology 66 (2010), S. 947–953.
  19. Fachinformation zu Lyrica-Hartkapseln, Fa. Pfizer, Februar 2013.
  20. a b c Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Lyrica®; Stand: Juli 2007.
  21. Gebrauchsinformation „Lyrica“ (Pfizer), Januar 2012.
Gesundheitshinweis Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema. Er dient nicht der Selbstdiagnose und ersetzt keine Arztdiagnose. Bitte hierzu diese Hinweise zu Gesundheitsthemen beachten!