Prolylendopeptidase

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Prolylendopeptidase
Vorhandene Strukturdaten: 3DDU
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 710 aa • 80.751 Dalton
Bezeichner
Gen-Name PREP
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 3.4.21.26Serinprotease
MEROPS S09.001
Reaktionsart Hydrolyse einer trans-Pro-Xaa-Peptidbindung
Substrat Oligopeptid
Produkte Oligopeptid
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon Lebewesen[1]

Prolylendopeptidase (Prolyl-endo-Peptidase, PEP), auch Prolyloligopeptidase genannt, ist ein Enzym, das im Menschen bei der Produktion und dem Abbau von Peptidhormonen und Neuropeptiden eine Rolle spielt. Es handelt sich um eine Serinprotease, die in allen Lebewesen zu finden ist. Inhibitoren der PEP können die Konzentration mehrerer Neuropeptide im Gehirn erhöhen und steigerten bei Ratten die Gedächtnisleistung; PEP ist daher ein interessantes Target für die Pharmaindustrie.[2][3][4]

Genetik und Aufbau[Bearbeiten]

Das für die Prolylendopeptidase codierende PREP-Gen befindet sich beim Menschen auf Chromosom 6 Genlocus q22.[5] Es besteht aus 2562 Basenpaaren.[6] Im menschlichen Genom wurden keine homologen Gene identifiziert.[7]

Das Genprodukt besteht beim Menschen aus 710 Aminosäuren und hat eine molare Masse von 80.751 Dalton.[8]

Funktion[Bearbeiten]

Der Naturstoff Berberin ist ein Inhibitor für Prolylendopeptidase
Auch das Flavonoid Baicalin hemmt PEP

Prolylendopeptidase ist eine Prolin-spezifische Protease. Sie spaltet Peptide bis zu einer Größe von meist maximal 10 kDa (≈30 Aminosäuren) am C-Terminus von Prolin (daher auch der Name).[9][10][11][12][13] Man spricht auch von einer post-Prolin-spaltenden Endopeptidase.[7] Dazu muss das Prolin in trans-Konfiguration vorliegen. Prinzipiell können auch längere prolinhaltige Peptide gespalten werden, wenn diese eine leicht aufzufaltende Sekundärstruktur haben und so über den N-Terminus in den zentralen Kanal der Prolylendopeptidase eindringen können. So kann beispielsweise das 40 kDa schwere p40-Phox-Protein mittels Prolylendopeptidase gespalten werden.[7][14]

Auch wenn Struktur, katalytischer Mechanismus und Substratspezifität von PEP weitgehend bekannt sind, so ist das Wissen über die physiologische Funktion dieses Enzyms noch sehr vage. Bei einer Reihe psychischer Störungen und neurodegenerativer Erkrankungen spielt PEP offensichtlich eine Rolle. Bei einigen Krankheitsbildern, wie Bipolaren Störungen und Schizophrenie ist die Aktivität der Prolylendopeptidase erhöht, bei anderen, wie beispielsweise Alzheimer, Parkinson, Lewy-Körper-Demenz und Chorea Huntington erniedrigt. Es wird daher vermutet, dass PEP an neurodegenerativen Prozessen beteiligt ist.[15] Dafür spricht auch, dass durch die Gabe des Antiepileptikums Valproinsäure oder des Antidepressivums Fluoxetin (Prozac), die Aktivität von PEP im Serum auf normale Werte gesenkt werden kann.[16] Mittlerweile ist eine Reihe von spezifischen Inhibitoren für Prolylendopeptidase bekannt. Beispielsweise das Alkaloid Berberin[17] oder das Flavonoid Baicalin[18]. PEP-Inhibitoren sind im Tiermodell Maus in der Lage induzierte Gedächtnisstörungen teilweise oder gar vollständig zu beheben.[19][20] Einige dieser Verbindungen sind als potenzielle Nootropika oder Antidepressiva in der klinischen Erprobung. Die genauen molekularen Mechanismen über den Einfluss von PEP sind jedoch noch weitgehend unklar.[7]

Vorkommen[Bearbeiten]

Das Enzym wurde 1971 erstmals aus der Gebärmutter einer Frau isoliert.[21] PEP findet sich in allen Säugetieren,[22] beispielsweise in den Muskeln, Nieren, Lungen oder dem Gehirn.[23][24] In malignen Tumoren wird PEP überexprimiert.[24] Im gesunden Gehirn, und dort speziell in der Großhirnrinde und im Neostriatum, ist die Aktivität besonders hoch.[23][25][26] Weitgehend unklar ist indes, in welchen Zellkompartimenten sich das Enzym befindet. Es wurde im Zytosol,[27] im Zellkern,[28] synaptosomal[29] und extrazellulär[30] nachgewiesen, allerdings spricht die Proteinsequenz eher für ein rein intrazelluläres Vorkommen.[7]

Weiterführende Literatur[Bearbeiten]

  • P. Morain u. a.: S 17092: a prolyl endopeptidase inhibitor as a potential therapeutic drug for memory impairment. Preclinical and clinical studies. In: CNS Drug Rev 8, 2002, S. 31–52. PMID 12070525 (Review)
  • K. Toide u. a.: A novel prolyl endopeptidase inhibitor, JTP-4819 – its behavioral and neurochemical properties for the treatment of Alzheimer's disease. In: Rev Neurosci 9, 1998, S. 17-29. PMID 9683325 (Review)
  • K. Kimura u. a.: Prolyl endopeptidase inhibitors derived from actinomycetes. In: Biosci Biotechnol Biochem 61, 1997, S. 1754–1756. PMID 9362123 (Review)
  • K. Nomura: Specificity of prolyl endopeptidase. In: FEBS Lett 209, 1986, S. 235–237. PMID 3539636

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. Homologe bei OMA
  2. Kamei H, Ueki T, Obi Y, Fukagawa Y, Oki T: Protective effect of eurystatins A and B, new prolyl endopeptidase inhibitors, on scopolamine-induced amnesia in rats. In: Jpn. J. Pharmacol.. 60, Nr. 4, Dezember 1992, S. 377–80. PMID 1287273.
  3. Li J, Wilk E, Wilk S: Inhibition of prolyl oligopeptidase by Fmoc-aminoacylpyrrolidine-2-nitriles. In: J. Neurochem.. 66, Nr. 5, Mai 1996, S. 2105–12. PMID 8780042.
  4. Venäläinen JI, Garcia-Horsman JA, Forsberg MM, et al.: Binding kinetics and duration of in vivo action of novel prolyl oligopeptidase inhibitors. In: Biochem. Pharmacol.. 71, Nr. 5, Februar 2006, S. 683–92. doi:10.1016/j.bcp.2005.11.029. PMID 16405869.
  5. Prolylendopeptidase. In: Online Mendelian Inheritance in Man (engl.).
  6. G. van Hoof u. a.: Cloning and sequence analysis of the gene encoding human lymphocyte prolyl endopeptidase. In: Gene 149, 1994, S. 363–366. PMID 7959018
  7. a b c d e I. Schulz: Abhängigkeit der Inositol-(1,4,5)-triphosphat-Konzentration von Prolylendopeptidase - Ein neuer molekularer Mechanismus zur Erklärung des Einflusses von Prolylendopeptidase-Inhibitoren auf seelische und neurodegenerative Erkrankungen. Dissertation, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, 2003.
  8. D. Rennex u. a.: cDNA cloning of porcine brain prolyl endopeptidase and identification of the active-site seryl residue. In: Biochemistry 30, 1991, S. 2195–2203. PMID 1900195
  9. A. C. Camargo u. a.: Involvement of endo-oligopeptidases A and B in the degradation of neurotensin by rabbit brain. In: J Neurochem 42, 1984, S. 1758–1761. PMID 6327912
  10. W. L. Taylor u. a.: New fluorogenic substrates for a rat brain proline endopeptidase. In: Anal Biochem 105, 1980, S. 58–64. PMID 7004269
  11. A. Moriyama u. a.: Porcine muscle prolyl endopeptidase and its endogenous substrates. In: J Biochem 104, 1988, S. 112–117. PMID 2851585
  12. G. van Hoof u. a.: Proline motifs in peptides and their biological processing. In: FASEB J 9, 1995, S. 736–744. PMID 7601338
  13. D. F. Cunningham und B. O'Connor: Proline specific peptidases. In: Biochim Biophys Acta 1343, 1997, S. 160–186. PMID 9434107
  14. T. Hasebe u. a.: Involvement of cytosolic prolyl endopeptidase in degradation of p40-phox splice variant protein in myeloid cells. In: J Leukoc Biol 69, 2001, S. 963–968. PMID 11404383
  15. D. Mantle u. a.: Comparison of proline endopeptidase activity in brain tissue from normal cases and cases with Alzheimer's disease, Lewy body dementia, Parkinson's disease and Huntington's disease. In: Clin Chim Acta 249, 1996, S. 129–139. PMID 8737597
  16. M. Maes u. a.: Alterations in plasma prolyl endopeptidase activity in depression, mania, and schizophrenia: effects of antidepressants, mood stabilizers, and antipsychotic drugs. In: Psychiatry Res 58, 1995, S. 217–225. PMID 8570777
  17. T. Tarrago u. a.: The natural product berberine is a human prolyl oligopeptidase inhibitor. In: ChemMedChem 2, 2007, S. 354–359. PMID 17295371
  18. T. Tarragó: Baicalin, a prodrug able to reach the CNS, is a prolyl oligopeptidase inhibitor. In: Bioorg Med Chem 16, 2008, S. 7516v7524. PMID 18650094
  19. M. Nanri und H. Kaneto: Anti-amnesic effect of prolyl endopeptidase inhibitors in mice. In: Nippon Yakurigaku Zasshi 89, 1987, S. 323–329. PMID 3305244
  20. T. Yoshimoto u. a.: Specific inhibitors for prolyl endopeptidase and their anti-amnesic effect. In: J Pharmacobiodyn 10, 1987, S. 730–735. PMID 3330562
  21. R. Walter u. a.: Leucylglycinamide released from oxytocin by human uterine enzyme. In: Science 173, 1971, S. 827–829. PMID 5572174
  22. T. Kato u. a.: Distribution of post-proline cleaving enzyme in human brain and the peripheral tissues. In: Mol Cell Biochem 32, 1980, S. 117–121. PMID 7007867
  23. a b J. Irazusta u. a.: Distribution of prolyl endopeptidase activities in rat and human brain. In: Neurochem Int 40, 2002, S. 337–345. PMID 11792464
  24. a b F. M. Goossens u. a.: Distribution of prolyl oligopeptidase in human peripheral tissues and body fluids. In: Eur J Clin Chem Clin Biochem 34, 1996, S. 17–22. PMID 8704029
  25. R. Mentlein: u. a.: Proline-specific proteases in cultivated neuronal and glial cells. In: Brain Res 527, 1990, S. 159–162. PMID 2282478
  26. M. E. Gallegos u. a.: The activities of six exo-and endopeptidases in the substantia nigra, neostriatum, and cortex of the rat brain. In: Neurochem Res 24, 1999, S. 1557–1561. PMID 10591406
  27. K. Dresdner u. a.: Subcellular distribution of prolyl endopeptidase and cation-sensitive neutral endopeptidase in rabbit brain. In: J Neurochem 38, 1982, S. 1151–1154. PMID 7038048
  28. T. Ishino u. a.: cDNA cloning of mouse prolyl endopeptidase and its involvement in DNA synthesis by Swiss 3T3 cells. In: J Biochem 123, 1998, S. 540–545. PMID 9538240
  29. R. M. O'Leary und B. O'Connor: Identification and localisation of a synaptosomal membrane prolyl endopeptidase from bovine brain. In: Eur J Biochem 227, 1995, S. 277–283. PMID 7851396
  30. F. Goossens u. a.: A sensitive method for the assay of serum prolyl endopeptidase. In: Eur J Clin Chem Clin Biochem 30, 1992, S. 235–238. PMID 1525255

Weblinks[Bearbeiten]