Protonenpumpenhemmer

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Protonenpumpenhemmer, auch Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI), von Laien auch als „Magenschutz“ bezeichnet, sind Arzneistoffe, die die Bildung von Magensäure über die Hemmung der H+/K+-ATPase – einer sogenannten Protonenpumpe – in den Belegzellen des Magens unterdrücken (sog. Magensäureblocker oder kurz auch Säureblocker). Sie sind in der Humanmedizin angezeigt zur Linderung von Sodbrennen, zur Behandlung der Refluxösophagitis, von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren und in der Eradikationstherapie von Infektionen mit Helicobacter pylori. Eine weitere Indikation einiger PPI ist das Zollinger-Ellison-Syndrom.

Wirkstoffe dieser Klasse sind Omeprazol und dessen reines (S)-Enantiomer Esomeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol und dessen reines (R)-Enantiomer Dexlansoprazol sowie Rabeprazol. Protonenpumpenhemmer werden in Form magensaftresistenter Kapseln oder Tabletten verabreicht. Teilweise stehen die Substanzen auch für eine intravenöse Anwendung zur Verfügung.

Bedeutung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Protonenpumpenhemmer helfen, viele Magenoperationen zu vermeiden: Früher waren rezidivierende Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre (Ulcera ventriculi oder Ulcera duodeni) die häufigsten Gründe für eine Magenresektion, die dann in der Regel als Teilresektion nach Billroth („Billroth I“ oder „Billroth II“) ausgeführt wurde. Seit den 1990er-Jahren hat die Rate operationswürdiger Geschwüre in der westlichen Welt aufgrund der guten Wirksamkeit und des breiten Einsatzes der PPI drastisch abgenommen. Die weitverbreitete prophylaktische Anwendung zur Verhinderung von Stressulzera auch bei Patienten ohne besonderes Risiko ist allerdings nicht sinnvoll.[1]

Wirkungsweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Alle bisher entwickelten Protonenpumpenhemmer sind säureempfindlich und können erst im Dünndarm resorbiert werden. Deshalb sind sie in magensaftresistenten Arzneiformen erhältlich und Tabletten können in der Regel nicht geteilt werden.

Sie gelangen über den Blutkreislauf in die sekretorischen Kanäle der Belegzellen des Magens. Bei allen Substanzen handelt es sich um Prodrugs, die erst am Ort der Wirkung durch die Säure (Protonen) der Belegzellen in die aktive Form umgewandelt werden, welche an die H+/K+-ATPase bindet und diese irreversibel in ihrer Funktion als Protonenpumpe blockiert. Die Blockierung ist dosisabhängig und wirkt sowohl auf die basale (in Ruhe) als auch auf die stimulierte Magensäuresekretion. Die Verminderung der Säureproduktion im Magen und der resultierende Anstieg des pH-Werts des Magensaftes führt zu einer Abmilderung der Aggressivität des Magensafts und somit zu einer beschleunigten Heilung von Magenwandverletzungen (wie z. B. Schleimhauterosionen oder Ulcera).

Protonenpumpenhemmer wirken trotz ihrer kurzen Plasmahalbwertszeit von nur 0,5 bis 1,5 Stunden dennoch etwa 1–3 Tage lang, denn erst nach dieser Zeit hat sich die H+/K+-ATPase durch Neubildung wieder regeneriert. Sie unterliegen dabei allerdings einer aktivitätsabhängigen Wirkung (engl.: use dependency), so dass die Einnahme am besten etwa 1/2 Stunde vor der Nahrungsaufnahme stattfindet.[2]

Protonenpumpenhemmer werden vollständig durch das Cytochrom-P450-System (CYP) metabolisiert. Dabei erfolgt der überwiegende Teil der Verstoffwechselung durch das vielgestaltige (polymorphe) CYP2C19, ein geringer Teil wird durch CYP3A4 verstoffwechselt.

Unerwünschte Wirkungen und Anwendungsbeschränkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Protonenpumpenhemmer zählen mit einem globalen Umsatz von 26,5 Mrd. US-Dollar (2008) zu den weltweit am häufigsten verordneten Medikamenten und gelten als relativ sicher. Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Natur; außerdem können Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Hautveränderungen und veränderte Leberwerte, besonders anfangs, die Therapie begleiten. Gravierende Nebenwirkungen, u. a. Sehstörungen bis zur Erblindung, wurden dagegen nur sehr selten, insbesondere unter parenteraler Verabreichung, z. B. durch Injektion, beobachtet.

Wechselwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Neben den Protonenpumpenhemmern (PPI) zählen auch Thrombozytenaggregationshemmer zu den am weitesten verbreiteten Arzneimitteln. Die Therapie der koronaren Herzkrankheit basiert neben interventionellen und chirurgischen Maßnahmen wesentlich auf der medikamentösen Hemmung der Plättchenaggregation mittels Acetylsalicylsäure (ASS) und Hemmstoffen des P2Y12-Rezeptors wie z. B. Clopidogrel. Dem positiven Nutzen dieser Medikamente stehen gastrointestinale Risiken wie Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre sowie mögliche Blutungskomplikationen gegenüber. Protonenpumpenhemmer können diese reduzieren und wurden bei der dualen Plättchenhemmung mit ASS und Clopidogrel als Begleitmedikation empfohlen. Nachdem über mögliche Interaktionen von Clopidogrel mit PPIs berichtet wurde, haben in Deutschland die entsprechenden medizinischen Fachgesellschaften 2010 ein Positionspapier mit Empfehlungen zum Einsatz von PPIs verabschiedet. Die Therapieempfehlungen berücksichtigen das individuelle Risiko für kardiovaskuläre und gastrointestinale Ereignisse.[3] Protonenpumpenhemmer stehen im Verdacht, die schützende Wirkung von Clopidogrel abzuschwächen.[4]

Besondere Patientengruppen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Generell sind Protonenpumpenhemmer nicht für den Einsatz bei Kindern geeignet. In Ausnahmefällen sind einige Omeprazolformulierungen für die Therapie der schweren Refluxösophagitis bei Kindern ab zwei Jahren zugelassen, wenn sich andere therapeutische Maßnahmen als wirkungslos erwiesen haben. Die Behandlung sollte durch einen pädiatrischen Facharzt durchgeführt werden.

Eine in der Schwangerschaft oder Stillzeit mit Protonenpumpenhemmern erforderliche Therapie ist mit dem am besten untersuchten Omeprazol möglich.[5][6]

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist je nach Schweregrad eine Dosisanpassung und/oder ein Monitoring der Leberenzyme, gegebenenfalls ein Therapieabbruch zu erwägen.

Mögliche assoziierte Erkrankungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Nahrungsmittelallergie: Protonenpumpenhemmer stehen im Verdacht, die Entwicklung von Nahrungsmittelallergien (Jensen-Jarolim et al.[7]) zu fördern.
  • Lungenentzündung: Herzig et al. schätzen, dass bis zu 0,9 Prozent aller im Krankenhaus erworbenen Lungenentzündungen in den USA den PPI anzulasten seien und damit allein in den USA bis zu 33.000 Todesfälle pro Jahr vermieden werden könnten.[8]
  • Knochenbrüche: Bei hochdosierter PPI-Therapie erhöht sich das Risiko für Schenkelhalsfrakturen („Hüftbrüche“) auf das Doppelte.[9] Auch für andere Frakturen, z. B. an Wirbelkörpern, erhöht sich das Risiko.[10]
  • Abhängigkeitspotential: Die längerfristige Einnahme dieser Medikamente kann dazu führen, dass nach Absetzen des Medikaments der Magen zu viel Säure bildet, auch wenn er vor Beginn der Behandlung gesund war, was zu einer PPI-Abhängigkeit führen kann.[11]
  • Nephritis: Sehr selten kann es bei der Therapie mit PPI zu einer interstitiellen Nephritis kommen.[12]
  • Darmentzündungen: Enteritiden durch Salmonellen oder Campylobacter treten durch PPI nach Logan et al. bis zu dreimal häufiger auf und werden mit dem Verlust der natürlichen Säurebarriere erklärt. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf eine Entstehung einer Hypomagnesiämie, und auch eine Eisen- und Vitamin-B12-Malabsorption kommt offenbar häufiger vor.[13]
  • Vitamin-B12-Mangel: Lam et al. zeigen, dass PPI und auch andere Säureblocker (H2-Blocker) mit einem Vitamin-B12-Mangel und deren Folgen (Anämie, neurologische Störungen, Demenz) in Verbindung stehen könnten.[14]
  • Eine im Februar 2016 in den USA veröffentlichte Studie mit über 10.000 Teilnehmern zeigte, dass die Anwendung von Protonenpumpenhemmern mit einem erhöhten Risiko von chronischer Nierenerkrankung einhergeht.[15]
  • Ärzteblatt Feb. 2016: Hochbetagte Mitglieder einer deutschen Krankenkasse erkrankten häufiger an einer Demenz, wenn ihnen zuvor Protonenpumpeninhibitoren verordnet worden waren.[16]

Arzneimittel auf dem deutschen Markt[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

INN Handelspräparat(e) Darreichungsform(en)
Omeprazol Antra MUPS, Gastracid, sowie zahlreiche Generika magensaftresistente Tabletten/Kapseln mit 10, 20 oder 40 mg; Infusion
Esomeprazol Nexium, sowie diverse Generika magensaftresistente Tabletten/Kapseln mit 10, 20 oder 40 mg; Infusion
Pantoprazol Rifun, Pantozol, Pantoloc, sowie zahlreiche Generika magensaftresistente Tabletten bzw. Kapseln mit 20 oder 40 mg; Infusion
Lansoprazol Agopton, Lanzor, sowie diverse Generika magensaftresistente Kapseln mit 15 oder 30 mg
Dexlansoprazol Dexilant Kapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung mit 30 oder 60 mg
Rabeprazol Pariet magensaftresistente Tabletten mit 10 oder 20 mg

Omeprazol, Pantoprazol und Esomeprazol sind in Deutschland zur kurzzeitigen Behandlung von Sodbrennen und saurem Aufstoßen in begrenzter Dosierung und Packungsgröße rezeptfrei (OTC = over the counter) erhältlich.[17][18]

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Manfred Schubert-Zsilavecz, Holger Stark: Protonenpumpeninhibitoren. In: Pharmazie in unserer Zeit. Band 34, 2005, Nr. 3, S. 194–199, ISSN 0048-3664
  • Holger Stark, Yvonne Syha, Laura Popescu, Manfred Schubert-Zsilavecz: Neue Wirkstoffe zur GERD-Behandlung. In: Pharmazie in unserer Zeit. Band 34, 2005, Nr. 3, S. 224–227, ISSN 0048-3664

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. CP Farrell: Overuse of stress ulcer prophylaxis in the critical care setting and beyond. In: J Crit Care, Juni 2010, 25(2), S. 214–220.
  2. Klaus Aktories, Ulrich Förstermann, Franz Hofmann, Klaus Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 10. Auflage, Elsevier, Urban & Fischer, München / Jena 2009, ISBN 978-3-437-42522-6.Björn Lemmer, Georges Fülgraff: Pharmakotherapie, klinische Pharmakologie: mit 192 Tabellen; [das Lehrbuch zum Querschnittsfach]. Springer, Heidelberg 2010, ISBN 9783642105401.
  3. W. Fischbach, H. Darius, M. Gross, H. Koop, I. Kruck, K.U. Petersen: Gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern und Protonenpumpeninhibitoren (PPIs), Kardiologe 2010, 4:353–364 doi:10.1007/s12181-010-0298-7
  4. PM Ho, TM Maddox, MS Li Wang et al.: Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome. In: JAMA, 4. März 2009, Vol 301, No. 9, S. 937–944
  5. Omeprazol auf www.embryotox.de
  6. Core Safety Profile Omeprazole (PDF) April 2013.
  7. Susanne C. Diesner, Isabella Pali-Schöll, Erika Jensen-Jarolim, Eva Untersmayr: Mechanismen und Risikofaktoren für Typ 1 Nahrungsmittelallergien: Die Rolle der gastrischen Verdauung; doi:10.1007/s10354-012-0154-4
  8. S. J. Herzig et al.: Acid-suppressive medication use and the risk for hospital acquired pneumonia. In: J. Am. Med. Ass., 301, 2009, S. 2110–2128
  9. Frakturgefahr durch Säurehemmer. In: MMW-Fortschr. Med., 149, Nr. 3, 2007, S. 3
  10. FDA Safety Announcement. Possible increased risk of fractures of the hip, wrist, and spine with the use of proton pump inhibitors. 25. Mai 2010.
  11. Kenneth E.L. McColl und Derek Gillen: Proton-Pump Inhibitor Therapy Induces Acid-Related Symptoms in Healthy Volunteers After Withdrawal of Therapy. In: Gastroenterology, 137, 2009, S. 20–22
  12. IJ Simpson, MR Marshall, H Pilmore et al.: Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis: report and analysis of 15 cases, Nephrology (Carlton). 2006 Oct;11(5): 381–385, PMID 17014549
  13. I. C. Logan et al.: Gastric acud suppressants – too much of a good thing? In: Age and Ageing, 39, 2010, S. 410-411
  14. Jameson R. Lam, Jennifer L. Schneider, Wei Zhao, Douglas A. Corley: Proton Pump Inhibitor and Histamine 2 Receptor Antagonist Use and Vitamin B Deficiency. In: JAMA. 310, 2013, S. 2435, doi:10.1001/jama.2013.280490.
  15. B Lazarus, Y Chen, FP Wilson et al.: Proton Pump Inhibitor Use and the Risk of Chronic Kidney Disease. In: JAMA Intern Med., 2016, 176(2), S. 238-246, doi:10.1001/jamainternmed.2015.7193.
  16. aerzteblatt.de
  17. Manfred Schubert-Zsilavecz: Magensäureblocker im breiten Einsatz In: Pharmazeutische Zeitung, 32/2013.
  18. Verena Arzbach: Neues gegen Sodbrennen. In: PTA-Forum, 17/2014.
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