Sacubitril

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Strukturformel
Strukturformel von Sacubitril
Allgemeines
Freiname Sacubitril
Andere Namen
  • 4-{[(2S,4R)-1-(4-Phenylphenyl)pentan-2-yl]amino}-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-4-oxobutansäure (IUPAC)
  • AHU-377
Summenformel C24H29NO5
CAS-Nummer 149709-62-6
PubChem 9811834
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Antihypertensivum

Wirkmechanismus

Neprilysin-Inhibitor

Eigenschaften
Molare Masse 411,49 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
keine Einstufung verfügbar
H- und P-Sätze H: siehe oben
P: siehe oben
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Sacubitril (auch: AHU-377) ist ein Arzneistoff und wirkt als Neprilysin-Inhibitor. In einer festen Kombination mit Valsartan (Handelsname Entresto) zeigt er in Zulassungsstudien positive Ergebnisse zur Behandlung der Herzinsuffizienz.

Pharmakologische Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Sacubitril ist ein Prodrug, das eine Esterase durch die Entfernung einer Ethylgruppe in den eigentlichen Wirkstoff Sacubitrilat (LBQ657) überführt. Dieser ist ein Inhibitor des Neprilysins, einer neutralen Endopeptidase aus der Gruppe der Metalloproteasen, das zahlreiche endogene vasoaktive Peptide abbaut, wie natriuretische Peptide, Bradykinin oder Adrenomedullin. Durch die Hemmung des Abbaus steigt die Konzentration dieser Stoffe, die zusammen und dann vermehrt der neurohormonalen Überaktivierung mit Vasokonstriktion und Natriumretention mit maladaptivem kardialem Remodeling entgegenwirken.[2]

Sacubitril selbst hat allein keine Blutdruck-senkende Wirkung.

Die mittelfristigen und Langzeit-Wirkungen von Sacubitril sind derzeit noch ungenügend untersucht. Neprilysin degradiert physiologischerweise Beta-Amyloide, die bei der Alzheimer-Krankheit eine wichtige Rolle spielen. Ein Nebeneffekt könnte daher eine Amyloid-Anhäufung sein. Mäuse, bei denen Neprilysin ausgeschaltet wurde, zeigten alzheimerähnliche Symptome. Diese Beobachtung bewog die US-amerikanische Arzneimittelaufsicht FDA dazu, den Entresto-Hersteller Novartis zu einer Langzeitbeobachtung der Risiken im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden Studie zu verpflichten. Mit Ergebnissen dieser Langzeitbeobachtung wird aber erst 2022 gerechnet.[3]

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bisher beschrieben wurden, sind Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen. Weiters besteht ein erhöhtes Risiko für Angioödeme besonders bei gleichzeitiger Einnahme eines ACE-Hemmers. Dieser muss daher mindestens 36 Stunden vor der ersten Sacubitril-Einnahme abgesetzt werden.

PARADIGM-HF-Studie mit Fixkombination mit Valsartan[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Eine von Novartis finanzierte doppelblinde, randomisierte, klinische Studie (PARADIGM-HF) an mehreren Instituten musste nach im Median 27 Monaten follow-up abgebrochen werden, da bei einer planmäßigen Interimsanalyse die vorspezifizierte Grenze für einen überstark positiven Effekt erreicht wurde.[4]

Dabei war die Fix-Kombination LCZ696 von Sacubitril und dem AT1-Antagonisten Valsartan dem ACE-Hemmer Enalapril deutlich überlegen. Es wurden 8.442 Patienten mit einer mittleren bis schweren systolischen Herzinsuffizienz, d. h. einer Ejektionsfraktion von höchstens 40 %, behandelt. Der primäre Studienendpunkt war Tod aus kardiovaskulärer Ursache oder Krankenhausbehandlung wegen Herzinsuffizienz. Zum Zeitpunkt des Studienabbruchs wurde der primäre Endpunkt von 21,8 % der mit Sacubitril/Valsartan therapierten Patienten erreicht, in der Kontroll-Gruppe waren es 26,5 % (Hazard ratio 0,80). Es verstarben 17,0 % bzw. 19,8 % in der Verum- bzw. Kontrollgruppe (HR 0,84). Daraus ergibt sich, dass 32 Patienten mit Sacubitril/Valsartan behandelt werden müssen, um einen weiteren Tod durch Herzinsuffizienz zu verhindern (Number Needed to Treat = 32). Unter Sacubitril/Valsartan war auch die Rate der Krankenhauseinweisungen um 21 % reduziert, die Symptome der Herzinsuffizienz geringer und die physische Leistungsfähigkeit besser.

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Diese Substanz wurde in Bezug auf ihre Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  2. Mariell Jessup: Neprilysin inhibition – a novel therapy for heart failure in: New England Journal of Medicine, 2014, Band 371, S. 1062–1064, doi:10.1056/NEJMe1409898.
  3. Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag GmbH: Herzinsuffizienz: Sicherheitsbedenken zu Entresto. In: www.pharmazeutische-zeitung.de. Abgerufen am 20. Juni 2016.
  4. John J.V. McMurray, Milton Packer, Akshay S. Desai, Jianjian Gong, Martin P. Lefkowitz, Adel R. Rizkala, Jean L. Rouleau, Victor C. Shi, Scott D. Solomon, Karl Swedberg, Michael R. Zile, for the PARADIGM-HF Investigators and Committees: Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure in: New England Journal of Medicine, 2014, Band 371, S. 993–1004; doi:10.1056/NEJMoa1409077.
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