Sirtuine

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Sirtuine, auch Sir2 like Proteine, sind eine Familie multifunktionaler Enzyme aus der Gruppe der Histon-Deacetylasen (HDAC, EC 3.5.1.98). Sie kommen evolutionär hoch konserviert in allen Lebewesen wie Viren, Bakterien, Hefen, Würmern, Insekten, Säugetieren und Menschen vor. Während die meisten einfachen Organismen – wie Bakterien – nur eines oder wenige Sirtuine besitzen, haben Hefen vier und der Mensch sieben verschiedene dieser Enzyme.[1]

Der Name Sirtuin leitet sich vom Gen Sir2 (silent mating type information regulation 2) aus Hefe ab, das für die zelluläre Regulation verantwortlich ist.

Die Histon-Deacetylasen der Klasse III wirken auf acetylierte Lysinreste in Proteinsubstraten wie z. B. Histonproteinen ein und deacetylieren diese über einen NAD+-abhängigen Mechanismus.[2] Des Weiteren ist für humane Sirtuine – mit Ausnahme von Sirt4 – ein zweiter Katalysemechanismus beschrieben worden, die ADP-Ribosylierung (EC 2.4.2.31).[3] Dieser wird für die Regulierung von Alterungsvorgängen, Transkription, Apoptose und Stress-Resistenz verantwortlich gemacht.[4]

Sirtuin-Arten[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Sirtuine werden nach ihrer Aminosäuresequenz klassifiziert. Folgende Sirtuine sind bekannt:

Art Name beim Menschen Name in Hefen Name bei Mäusen
Ia Sirt1 (Gen: SIRT1) Sir2 oder Sir2p, Hst1 oder Hst1p Sir2-beta
Ib Sirt2, Sirt3 Hst2 or Hst2p Sir2l2, Sir2l3
Ic Hst3 or Hst3p, Hst4 or Hst4p
II Sirt4 SIRT4
III Sirt5 SIRT5
IVa Sirt6[5] SIRT6
IVb Sirt7 SIRT7
U< Entdeckt in Gram-positiven Bakterien

Humane Sirtuin-Substrate[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Deacetylierung der klassischen Substrate der Sirtuine, der Lysin-Enden der Histone, führt bei diesen zu einer Veränderung der Basizität des Stickstoffs im Lysinrest. Mit einem freien Amin am Ende der aus dem Histon herausragenden Stickstoff-Termini kondensiert die darum gewundene DNA stärker an den Proteinkomplex, so dass die Transkription durch andere Enzyme gestört oder verhindert wird. Hieraus resultiert ein Gen-Silencing des entsprechenden Genabschnitts, das sich in einer verringerten Expression der in diesem Lokus codierten Enzyme äußert. Andere wichtige Substrate, deren Aktivität durch Deacetylierung oder ADP-Ribosylierung moduliert werden können, sind in der Tabelle dargestellt:

Sirtuin Bekannte Substrate Biologische Funktion Mechanismus Referenzen
Sirt1 AceCS1, Atg5, Atg7, Atg8, BCL6, B-Catenin, FOXO1, FOXO3a, FOXO4, HES-1, HEY-1, HIC-1, Histon H1 (K26), Histon H3 (K9, K14), Histon H4 (K16), H2A.z, HIV Tat Protein, Ku70, LXR, MEF MyoD, NF-κB, p300/CBP, p53, p73, PCAF, PGC-1a, Rb, TAFi68 zellulärer Metabolismus, Erhöhung der Insulinantwort, Glukosehomöostase, Neuroprotektion, antiinflammatorisch, kardioprotektiv, Krebs fördernd/hemmend?, stimuliert HIV-Transkription, antioxidativ, Zellprotektion/-alterung ADP-Ribosyltransferase, Deacetylase ,[6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21][22][23][24][25][26][27][28][29]
Sirt2 a-Tubulin, FOXO1, Foxo3a, Histon H3 (K14), Histon H4 (K16), p53 Mitosecheckpoint, Mitosestop im Zellzyklus, Tumorsuppressor (Gliome), Adipocytendifferentierung, Regulierung von zellulärem Stress, Inhibition von Zelladhäsion, -migration, Axonwachstum ADP-Ribosyltransferase, Deacetylase ,[30][31][32][33][34]
Sirt3 AceCS2, Glutamat-Dehydrogenase, Isocitratdehydrogenase 2, Histon H4 (K16) Mitochondriale NAD+-Verwertung, Thermogenese, zellulärer Metabolismus, Apoptose, Zellprotektion/-alterung ADP-Ribosyltransferase, Deacetylase ,[35][36]
Sirt4 Glutamat-Dehydrogenase Mitochondriale NAD+-Verwertung, Regulation der Insulinsekretion ADP-Ribosyltransferase ,[37][38]
Sirt5 Cytochrom c, Histon H4, p53 unbekannt Deacetylase ,[39][40]
Sirt6 Histon H3 (K9) Zellulärer Metabolismus, Erhalt der Telomere, Zellprotektion/-alterung ADP-Ribosyltransferase, Deacetylase [41]
Sirt7 p53 Aktivierung RNA-Polymerase I, kardiale Stressresistenz, Zellprotektion/-alterung Deacetylase [42]

Bedeutung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Aufgrund ihrer Fähigkeit, zahlreiche Enzyme und Proteine zu modifizieren, die eine Schlüsselrolle bei verschiedenen Krankheiten spielen, sind Sirtuine in den letzten Jahren immer stärker in den Fokus der Forschung gerückt. Vor allem die Tatsache, dass zahlreiche Zielproteine auch bei pathologischen Mechanismen entarteter Zellen (Krebs) eine Rolle spielen, lässt die Hoffnung auf neue Therapieoptionen bei bestimmten Krebsarten aufkommen. Auch Enzyme, die eine Rolle bei der Alzheimer-Krankheit, Morbus Parkinson, Diabetes mellitus und Adipositas spielen, finden sich unter den Substraten von Sirtuinen. Ihr Einfluss auf die Zellalterung könnte ein besseres Verständnis von Alterungsprozessen in menschlichen Zellen liefern.

Kritische Betrachtung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Sirtuine werden aufgrund ihrer lebensverlängernden Wirkung auf Mikroorganismen in der Presse immer wieder als „Anti-Aging-Enzyme“ bezeichnet. Diese Wirkungen einer gesteigerten Sirt1-Aktivität konnten in Experimenten mit Hefen gezeigt[43][44] und die Ergebnisse an anderen Modellorganismen durch Versuche mit dem Sirtuin-Aktivator Resveratrol bestätigt werden.[45][46] Allerdings können diese Studien nicht einfach auf den Menschen übertragen werden, da die Verlängerung der Lebensdauer der Mikroorganismen im Wesentlichen auf einer Kalorienrestriktion gründet. Experimente an Mäusen konnten keine Lebensverlängerung zeigen, wobei aber altersbedingte degenerative Erkrankungen signifikant hinausgezögert werden konnten.[47]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Eintrag zu Sirtuine. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 4. September 2013.
  2. Bernd Kleine-Gunk: Resveratrol. Schlüssel für ein langes Leben? In: Pharmazeutische Zeitung. 29/2007.
  3. R. A. Frye: Phylogenetic classification of prokaryotic and eukaryotic Sir2-like proteins. In: Biochem. Biophys. Res. Commun. Band 273, 2000, S. 793–798. PMID 10873683.
  4. Eva Bober: Können Sirtuine den Alterungsprozessen entgegenwirken? Forschungsbericht 2008, Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung.
  5. R. Mostoslavsky u. a.: Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mammalian SIRT6. In: Cell. Band 124, Nr. 2, 2006, S. 315–329, doi:10.1016/j.cell.2005.11.044, PMID 16439206.
  6. H. Vaziri, S. K. Dessain, E. Ng Eaton, S. I. Imai, R. A. Frye, T. K. Pandita, L. Guarente, R. A. Weinberg: hSIR2(SIRT1) functions as an NAD-dependent p53 deacetylase. In: Cell. 107, 2001, S. 149–159.
  7. J. Luo, A. Y. Nikolaev, S. Imai, D. Chen, F. Su, A. Shiloh, L. Guarente, W. Gu: Negative control of p53 by Sir2alpha promotes cell survival under stress. In: Cell. 107, 2001, S. 137–148.
  8. S. Nemoto, M. M. Fergusson, T. Finkel: SIRT1 functionally interacts with the metabolic regulator and transcriptional coactivator PGC-1{alpha}. In: J Biol Chem. 280, 2005, S. 16456–16460.
  9. Y. Yang, H. Hou, E. M. Haller, S. V. Nicosia, W. Bai: Suppression of FOXO1 activity by FHL2 through SIRT1-mediated deacetylation. In: EMBO J. 24, 2005, S. 1021–1032.
  10. M. C. Motta, N. Divecha, M. Lemieux, C. Kamel, D. Chen, W. Gu, Y. Bultsma, M. McBurney, Guarente, L. Mammalian: SIRT1 represses forkhead transcription factors. In: Cell. 116, 2004, S. 551–563.
  11. A. van der Horst, L. G. Tertoolen, L. M. de Vries-Smits, R. A. Frye, R. H. Medema, B. M. Burgering: FOXO4 is acetylated upon peroxide stress and deacetylated by the longevity protein hSir2(SIRT1). In: J Biol Chem. 279, 2004, S. 28873–28879.
  12. I. Mattagajasingh, C. S. Kim, A. Naqvi, T. Yamamori, T. A. Hoffman, S. B. Jung, J. DeRicco, K. Kasuno, K. Irani: SIRT1 promotes endothelium-dependent vascular relaxation by activating endothelial nitric oxide synthase. In: Proc Natl Acad Sci U S A. 104, 2007, S. 14855–14860.
  13. X. Zhao, T. Sternsdorf, T. A. Bolger, R. M. Evans, T. P. Yao: Regulation of MEF2 by histone deacetylase 4- and SIRT1 deacetylase-mediated lysine modifications. In: Mol Cell Biol. 25, 2005, S. 8456–8464.
  14. S. Pagans, A. Pedal, B. J. North, K. Kaehlcke, B. L. Marshall, A. Dorr, C. Hetzer-Egger, P. Henklein, R. Frye, M. W. McBurney, H. Hruby, M. Jung, E. Verdin, M. Ott: SIRT1 regulates HIV transcription via Tat deacetylation. In: PLoS Biol. 3, 2005, S. e41.
  15. W. C. Hallows, S. Lee, J. M. Denu: Sirtuins deacetylate and activate mammalian acetyl-CoA synthetases. In: Proc Natl Acad Sci U S A. 103, 2006, S. 10230–10235.
  16. J. T. Rodgers, C. Lerin, W. Haas, S. P. Gygi, B. M. Spiegelman, P. Puigserver: Nutrient control of glucose homeostasis through a complex of PGC-1alpha and SIRT1. In: Nature. 434, 2005, S. 113–118.
  17. X. Li, S. Zhang, G. Blander, J. G. Tse, M. Krieger, L. Guarente: SIRT1 deacetylates and positively regulates the nuclear receptor LXR. In: Mol Cell. 28, 2007, S. 91–106.
  18. I. H. Lee, L. Cao, R. Mostoslavsky, D. B. Lombard, J. Liu, N. E. Bruns, M. Tsokos, F. W. Alt, T. Finkel: A role for the NAD-dependent deacetylase Sirt1 in the regulation of autophagy. In: Proc Natl Acad Sci U S A. 105, 2008, S. 3374–3379.
  19. H. Y. Cohen, C. Miller, K. J. Bitterman, N. R. Wall, B. Hekking, B. Kessler, K. T. Howitz, M. Gorospe, R. de Cabo, D. A. Sinclair: Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 deacetylase. In: Science. 305, 2004, S. 390–392.
  20. S. Nemoto, M. M. Fergusson, T. Finkel: Nutrient availability regulates SIRT1 through a forkhead-dependent pathway. In: Science. 306, 2004, S. 2105–2108.
  21. N. Stankovic-Valentin, S. Deltour, J. Seeler, S. Pinte, G. Vergoten, C. Guerardel, A. Dejean, D. Leprince: An acetylation/deacetylation-SUMOylation switch through a phylogenetically conserved psiKXEP motif in the tumor suppressor HIC1 regulates transcriptional repression activity. In: Mol Cell Biol. 27, 2007, S. 2661–2675.
  22. B. Heltweg, T. Gatbonton, A. D. Schuler, J. Posakony, H. Li, S. Goehle, R. Kollipara, R. A. Depinho, Y. Gu, J. A. Simon, A. Bedalov: Antitumor activity of a small-molecule inhibitor of human silent information regulator 2 enzymes. In: Cancer Res. 66, 2006, S. 4368–4377.
  23. S. Wong, J. D. Weber: Deacetylation of the retinoblastoma tumour suppressor protein by SIRT1. In: Biochem J. 407, 2007, S. 451–460.
  24. A. Vaquero, M. Scher, D. Lee, H. Erdjument-Bromage, P. Tempst, D. Reinberg: Human SirT1 interacts with histone H1 and promotes formation of facultative heterochromatin. In: Mol Cell. 16, 2004, S. 93–105.
  25. K. Pruitt, R. L. Zinn, J. E. Ohm, K. M. McGarvey, S. H. Kang, D. N. Watkins, J. G. Herman, S. B. Baylin: Inhibition of SIRT1 reactivates silenced cancer genes without loss of promoter DNA hypermethylation. In: PLoS Genet. 2, 2006, S. e40
  26. B. Chen, D. M. Nelson, Y. Sadovsky: N-myc down-regulated gene 1 modulates the response of term human trophoblasts to hypoxic injury. In: J Biol Chem. 281, 2006, S. 2764–2772.
  27. J. M. Dai, Z. Y. Wang, D. C. Sun, R. X. Lin, S. Q. Wang: SIRT1 interacts with p73 and suppresses p73-dependent transcriptional activity. In: J Cell Physiol. 210, 2007, S. 161–166.
  28. T. Takata, F. Ishikawa: Human Sir2-related protein SIRT1 associates with the bHLH repressors HES1 and HEY2 and is involved in HES1- and HEY2-mediated transcriptional repression. In: Biochem Biophys Res Commun. 301, 2003, S. 250–257.
  29. V. Muth, S. Nadaud, I. Grummt, R. Voit: Acetylation of TAF(I)68, a subunit of TIF-IB/SL1, activates RNA polymerase I transcription. In: EMBO J. 20, 2001, S. 1353–1362.
  30. B. J. North, B. L. Marshall, M. T. Borra, J. M. Denu, E. Verdin: The human Sir2 ortholog, SIRT2, is an NAD+-dependent tubulin deacetylase. In: Mol Cell. 11, 2003, S. 437–444.
  31. E. Jing, S. Gesta, C. R. Kahn: SIRT2 regulates adipocyte differentiation through FoxO1 acetylation/deacetylation. In: Cell Metab. 6, 2007, S. 105–114.
  32. F. Wang, M. Nguyen, F. X. Qin, Q. Tong: SIRT2 deacetylates FOXO3a in response to oxidative stress and caloric restriction. In: Aging Cell. 6, 2007, S. 505–514.
  33. Y. H. Jin, Y. J. Kim, D. W. Kim, K. H. Baek, B. Y. Kang, C. Y. Yeo, K. Y. Lee: Sirt2 interacts with 14-3-3 beta/gamma and down-regulates the activity of p53. In: Biochem Biophys Res Commun. 368, 2008, S. 690–695.
  34. A. Vaquero, R. Sternglanz, D. Reinberg: NAD+-dependent deacetylation of H4 lysine 16 by class III HDACs. In: Oncogene. 26, 2007, S. 5505–5520.
  35. B. Schwer, J. Bunkenborg, R. O. Verdin, J. S. Andersen, E. Verdin: Reversible lysine acetylation controls the activity of the mitochondrial enzyme acetyl-CoA synthetase 2. In: Proc Natl Acad Sci U S A. 103, 2006, S. 10224–10229.
  36. C. Schlicker, M. Gertz, P. Papatheodorou, B. Kachholz, C. F. Becker, C. Steegborn: Substrates and regulation mechanisms for the human mitochondrial sirtuins Sirt3 and Sirt5. In: J Mol Biol. 382, 2008, S. 790–801.
  37. N. Ahuja, B. Schwer, S. Carobbio, D. Waltregny, B. J. North, V. Castronovo, P. Maechler, E. Verdin: Regulation of insulin secretion by SIRT4, a mitochondrial ADP-ribosyltransferase. In: J Biol Chem. 282, 2007, S. 33583–33592.
  38. M. C. Haigis, R. Mostoslavsky, K. M. Haigis, K. Fahie, D. C. Christodoulou, A. J. Murphy, D. M. Valenzuela, G. D. Yancopoulos, M. Karow, G. Blander, C. Wolberger, T. A. Prolla, R. Weindruch, F. W. Alt, L. Guarente: SIRT4 inhibits glutamate dehydrogenase and opposes the effects of calorie restriction in pancreatic beta cells. In: Cell. 126, 2006, S. 941–954.
  39. B. J. North, B. L. Marshall, M. T. Borra, J. M. Denu, E. Verdin: The human Sir2 ortholog, SIRT2, is an NAD+-dependent tubulin deacetylase. In: Mol Cell. 11, 2003, S. 437–444.
  40. C. Schlicker, M. Gertz, P. Papatheodorou, B. Kachholz, C. F. Becker, C. Steegborn: Substrates and regulation mechanisms for the human mitochondrial sirtuins Sirt3 and Sirt5. In: J Mol Biol. 382, 2008, S. 790–801.
  41. E. Michishita, R. A. McCord, E. Berber, M. Kioi, H. Padilla-Nash, M. Damian, P. Cheung, R. Kusumoto, T. L. Kawahara, J. C. Barrett, H. Y. Chang, V. A. Bohr, T. Ried, O. Gozani, K. F. Chua: SIRT6 is a histone H3 lysine 9 deacetylase that modulates telomeric chromatin. In: Nature. 452, 2008, S. 492–496.
  42. O. Vakhrusheva, C. Smolka, P. Gajawada, S. Kostin, T. Boettger, T. Kubin, T. Braun, E. Bober: Sirt7 increases stress resistance of cardiomyocytes and prevents apoptosis and inflammatory cardiomyopathy in mice. In: Circ Res. 102, 2008, S. 703–710.
  43. D. W. Lamming, M. Latorre-Esteves, O. Medvedik, S. N. Wong, F. A. Tsang, C. Wang, S. J. Lin, D. A. Sinclair: HST2 mediates SIR2-independent life-span extension by calorie restriction. In: Science. 309, 2005, S. 1861–1864.
  44. S. J. Lin, P. A. Defossez, L. Guarente: Requirement of NAD and SIR2 for life-span extension by calorie restriction in Saccharomyces cerevisiae. In: Science. 289, 2000, S. 2126–2128.
  45. J. G. Wood, B. Rogina, S. Lavu, K. Howitz, S. L. Helfand, M. Tatar, D. Sinclair: Sirtuin activators mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans. In: Nature. 430, 2004, S. 686–689.
  46. D. R. Valenzano, E. Terzibasi, T. Genade, A. Cattaneo, L. Domenici, A. Cellerino: Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived vertebrate. In: Curr Biol. 16, 2006, S. 296–300.
  47. K. J. Pearson, J. A. Baur, K. N. Lewis, L. Peshkin, N. L. Price, N. Labinskyy, W. R. Swindell, D. Kamara, R. K. Minor, E. Perez, H. A. Jamieson, Y. Zhang, S. R. Dunn, K. Sharma, N. Pleshko, L. A. Woollett, A. Csiszar, Y. Ikeno, D. Le Couteur, P. J. Elliott, K. G. Becker, P. Navas, D. K. Ingram, N. S. Wolf, Z. Ungvari, D. A. Sinclair, R. de Cabo: Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span. In: Cell Metab. 8, 2008, S. 157–168.

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]