Stiripentol

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Strukturformel
Strukturformel von Stiripentol
(R)-Stiripentol (oben) und (S)-Stiripentol (unten), 1:1-Stereoisomerengemisch
Allgemeines
Freiname Stiripentol
Andere Namen

(RS)-(E)-1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4,4-dimethylpent-1-en-3-ol (IUPAC)

Summenformel C14H18O3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 49763-96-4
EG-Nummer 256-480-9
ECHA-InfoCard 100.051.329
PubChem 5311454
ChemSpider 4470940
DrugBank DB09118
Wikidata Q412182
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N03AX17

Wirkstoffklasse

Antikonvulsivum

Eigenschaften
Molare Masse 234,29 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

74 °C[1]

Löslichkeit

leicht löslich in Aceton und Ethanol, mäßig löslich in Chloroform, nahezu unlöslich in Wasser[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]
07 – Achtung

Achtung

H- und P-Sätze H: 302
P: ?
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Stiripentol (Handelsname europaweit Diacomit®; Hersteller: Biocodex; Vertrieb in Deutschland: Desitin) ist ein Arzneistoff, der in der Behandlung der schweren myoklonischen Epilepsie des Kindesalters (SMEI, Dravet-Syndrom) eingesetzt wird.

Klinische Angaben[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Anwendungsgebiete[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Stiripentol besitzt nur eine sehr eingeschränkte Zulassung. Es kann in Verbindung mit Clobazam und Valproinsäure als Zusatztherapie für schwer behandelbare generalisierte tonisch-klonische Anfälle bei Kindern mit schwerer myoklonischer Epilepsie (Dravet-Syndrom) eingesetzt werden, deren Anfälle sich mit Clobazam und Valproat nicht angemessen behandeln lassen.[4]

Wechsel- und Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Stiripentol hemmt mehrere Enzyme im Leberstoffwechsel, insbesondere CYP450 3A4 und 2C19, die auch am Abbau anderer Antiepileptika beteiligt sind.[4]

Die folgenden unerwünschten Wirkungen treten sehr häufig auf: Appetitlosigkeit, Ataxie, Benommenheit, Dystonie, Gewichtsabnahme (vor allem in Kombination mit Valproinsäure), Muskelschwäche oder Schlafstörungen.

Häufig treten ablehnendes Verhalten, Aggressivität, Brechreiz, Erbrechen, erhöhte Leberwerte (vor allem in Kombination mit Carbamazepin und Valproinsäure), Erregungszustände, Hyperkinese, Reizbarkeit, reversible Neutropenie, Verhaltensstörungen oder Übelkeit auf.[5]

Pharmakologische Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Wirkungsmechanismus[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Stiripentol wirkt als positiver allosterischer Modulator am GABAA-Rezeptor. An diesem Rezeptor, der aus Untereinheiten zusammengesetzt ist, bindet Stiripentol verstärkt an den Untereinheiten α3 und δ.[6] Es bedarf, im Gegensatz zu den Benzodiazepinen, zu dieser Bindung keiner γ-Untereinheit. Das physiologische Vorkommen von GABAA-Rezeptoren mit α3-Untereinheiten ist entwicklungsabhängig und ist im jungen, noch unausgereiften Gehirn von Säugetieren am höchsten.[7] Der rechtsdrehende Wirkstoff (siehe Infobox, Formel I) zeigt eine ausgeprägtere antikonvulsive Wirksamkeit als das linksdrehende Stereoisomer.

Stiripentol wird weiterhin zugeschrieben, die Konzentration von γ-Aminobuttersäure (GABA) — dem wichtigsten hemmenden Botenstoff im Nervensystem — zu erhöhen. Ursachen dafür könnten eine Hemmung der Wiederaufnahme von GABA in die Synapsen oder eine Hemmung des Abbaus von GABA sein. Eine weitere Wirkweise könnte eine Verstärkung der Wirkung von GABA mittels eines Barbiturat-ähnlichen Mechanismus sein.[4]

Zusätzlich erhöht Stiripentol die Plasmakonzentration anderer Antikonvulsiva wie Carbamazepin, Valproinsäure, Phenytoin, Phenobarbital und vieler Benzodiazepine durch Hemmung der am Abbau dieser Antikonvulsiva beteiligten Enzyme.

Im Tiermodell hemmt Stiripentol durch Elektroschocks oder Chemikalien hervorgerufene Krampfanfälle.[4]

Aufnahme und Verteilung im Körper[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Stiripentol zeigt ein atypisches, nichtlineares pharmakokinetisches Verhalten. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 4,5 bis 13 Stunden, wobei das rechtsdrehende Eutomer rascher eliminiert wird. Die Enantiomere beeinflussen sich in ihrer Kinetik gegenseitig. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 99 %.

Fünf metabolische Pfade wurden identifiziert: (i) Konjugation des Alkohols mit Glucuronsäure, (ii) Spaltung des Methylendioxy-Rings, (iii) O-Methylierung des Catechol-Metaboliten, (iv) Hydroxylierung der t-Butylgruppe, (v) Konversion der allylalkoholischen Seitenkette in eine isomere 3-Pentanon-Struktur. Bis zum Jahr 2005 waren dreizehn Metaboliten bekannt.[8]

Entwicklung und Vermarktung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Stiripentol wurde in der Literatur erstmals 1979 beschrieben.[9] Die Entwicklung wurde unter den Bedingungen der europäischen Regularien für Arzneimittel für seltene Leiden durchgeführt (Status am 4. Dezember 2001 unter Nummer EU/3/01/071 erteilt). Am 4. Januar 2007 erhielt Stiripentol die o. a. EU-Zulassung.

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. 14. Auflage. Merck & Co., Whitehouse Station NJ 2006, ISBN 0-911910-00-X.
  2. Vorlage:CL Inventory/nicht harmonisiertFür diesen Stoff liegt noch keine harmonisierte Einstufung vor. Wiedergegeben ist eine von einer Selbsteinstufung durch Inverkehrbringer abgeleitete Kennzeichnung von Stiripentol im Classification and Labelling Inventory der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA), abgerufen am 12. Juli 2020.
  3. a b c M. Poisson, F. Huguet, A. Savattier u. a.: A new type of anticonvulsant, stiripentol. Pharmacological profile and neurochemical study. In: Arzneimittelforschung. 34, 1984, S. 199–204. PMID 6326778.
  4. a b c d Desitin: Fachinformation Diacomit. (Stand 10/2007).
  5. arznei-telegramm. Arzneimitteldatenbank. Stiripentol. (Memento des Originals vom 5. Dezember 2008 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.arznei-telegramm.de arznei-telegramm.de; abgerufen am 16. Dezember 2008.
  6. J. L. Fisher: The anti-convulsant stiripentol acts directly on the GABA(A) receptor as a positive allosteric modulator. In: Neuropharmacology. Band 56, Nr. 1, 2009, S. 190–197, doi:10.1016/j.neuropharm.2008.06.004, PMID 18585399, PMC 2665930 (freier Volltext).
  7. J. L. Fisher: The effects of stiripentol on GABA(A) receptors. In: Epilepsia. 52 Suppl 2, 2011, S. 76–78, doi:10.1111/j.1528-1167.2011.03008.x, PMID 21463286.
  8. M. K. Trojnar, K. Wojtal, M. P. Trojnar, S. J. Czuczwar: Stiripentol. A novel antiepileptic drug. In: Pharmacol Rep. Band 57, Nr. 2, 2005, S. 154–160, PMID 15886413.
  9. R. Wegmann, A. Ilies, M. Aurousseau, F. Patte: Pharmaco-cellular enzymology of the mode of action of Stiripentol during cardiazolic epilepsia. In: Cell Mol Biol Incl Cyto Enzymol. 24, 1979, S. 51–60. PMID 476759.