Paclitaxel

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Strukturformel
Strukturformel von Paclitaxel
Allgemeines
Freiname Paclitaxel
Andere Namen

(2α,4α,5β,7β,10β,13α)-4,10-Bis(acetyloxy)-13-{[(2R,3S)- 3-(benzoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoyl]oxy}-1,7-dihydroxy-9-oxo-5,20-epoxytax-11-en-2-yl-benzoat (IUPAC)

Summenformel C47H51NO14
CAS-Nummer 33069-62-4
PubChem 36314
ATC-Code

L01CD01

DrugBank APRD00259
Kurzbeschreibung

weißer Feststoff[1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Zytostatikum

Eigenschaften
Molare Masse 853,92 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

213–216 °C[2]

Löslichkeit

abhängig von der Modifikation und der Messmethode werden Löslichkeiten von ca. 0,1 mg·l−1 bis zu 30 mg·l−1 in Wasser angegeben.[3]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [4]
05 – Ätzend 08 – Gesundheitsgefährdend 07 – Achtung

Gefahr

H- und P-Sätze H: 318​‐​361f​‐​341​‐​332​‐​312​‐​302​‐​335​‐​315​‐​334​‐​317
P: 280​‐​305+351+338​‐​260​‐​261​‐​342+311 [4]
EU-Gefahrstoffkennzeichnung [5][2]

T
Giftig
R- und S-Sätze R: 37/38​‐​41​‐​46​‐​60
S: 22​‐​26​‐​36/37/39​‐​45
Toxikologische Daten

12 mg·kg−1 (LD50Mausi.v.)[6]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Paclitaxel (Taxol) wird als Arzneistoff in der Medizin zur Behandlung verschiedener Krebsarten (z. B. Brustkrebs) eingesetzt.

Vorkommen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Rinde der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) enthält Paclitaxel.

Paclitaxel ist eine in der Rinde der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) vorkommende Substanz aus der Gruppe der Taxane.

Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Paclitaxel ist bei Raumtemperatur ein farbloser Feststoff. In Wasser ist er kaum löslich. Es gibt mindestens drei kristalline Formen, eine davon ist ein Dihydrat. Es sind auch glasig erstarrte Modifikationen mit einem Glasübergang um 152 °C beschrieben. Die verschiedenen Angaben zur Löslichkeit können auf das Vorliegen unterschiedlicher Kristallstrukturen bzw. die Bildung eines schwerer löslichen Dihydrates in wässriger Lösung zurückgeführt werden.

Gewinnung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Nadeln der Europäischen Eibe (Taxus baccata) enthalten Baccatin III, woraus Paclitaxel synthetisiert werden kann.
Taxol nach Holton mit farblich hervorgehobenen Ausgangsstoffen

Paclitaxel kann aus der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) gewonnen werden. Da diese Eibenart nur sehr wenig verbreitet ist und der Taxolgehalt gering ist, kann der Weltbedarf an Paclitaxel so nicht gedeckt werden. Seit einigen Jahren wird daher Paclitaxel partialsynthetisch aus Baccatin III gewonnen, das in den Nadeln der Europäischen Eibe (Taxus baccata) vorkommt. Dies geschieht nach dem Ojima-Holton-Verfahren, das unter anderem von Iwao Ojima entwickelt wurde. Eine weitere Methode zur industriellen Herstellung ist die biotechnologische Gewinnung von Paclitaxel aus Eibenzellkulturen.[7]

Eine Totalsynthese von Paclitaxel wurde erstmals im Jahr 1994 von Kyriacos C. Nicolaou beschrieben, fand jedoch keine industrielle Verwendung. Eine weitere Synthesemöglichkeit mithilfe der Chan-Umlagerung wurde im selben Jahr von Robert A. Holton gefunden.

Es wurde nachgewiesen, dass Paclitaxel auch durch den endophytisch lebenden Pilz Taxomyces andreanae biosynthetisiert wird, der symbiotisch in oder auf Pflanzen lebt.

Entdeckung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Monroe E. Wall und M. C. Wani führten in den späten 1960er-Jahren gemeinsam eine umfassende Suche nach Anti-Krebs-Wirkstoffen durch. Dabei konnten sie im Jahre 1971 die Substanz Paclitaxel durch Extraktion der Rinde der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) erstmals isolieren, charakterisieren und seine wucherungshemmende Wirkung auf Zellen, u. a. Krebszellen, feststellen.[8]

Pharmakologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Anwendungsgebiete[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Paclitaxel wird in der Therapie maligner Tumore (Chemotherapie) eingesetzt. Zu seinen Anwendungsgebieten gehören u. a. Ovarialkarzinome (in Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin), Mammakarzinome (ggf. in Kombination mit Trastuzumab) und das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (in Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin) sowie das Prostatakarzinom (hier vor allem die synthetische Variante Docetaxel). Ferner wird es neben Sirolimus bei der Herzkatheterisierung (perkutane transluminale Koronarangioplastie, PTCA) zur Beschichtung von Stents („drug-eluting stents“) und Medikament-freisetzender Ballonkatheter (Drug-Eluting Ballons) verwendet, wodurch das Risiko eines erneuten Verschlusses der Koronararterie vermindert werden soll.

Wirkmechanismus[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Paclitaxel wirkt, indem es die Teilung von Zellen (Mitose) stört; es gehört damit zur Familie der Zytoskelett-Inhibitoren. Es bindet an β-Tubulin und stört den Abbau von Mikrotubuli, die bei der Mitose Bestandteil der essenziellen Mitosespindel sind. Im Gegensatz zu Colchicin, Vinblastin und Nocodazol, die direkt den Aufbau der Mikrotubuli hemmen, inhibiert Paclitaxel deren Abbau.

Es wirkt somit auf alle sich teilenden Zellen und kann dementsprechende Nebenwirkungen verursachen. Da sich Krebszellen im Vergleich zu gesunden Zellen schnell teilen, sind diese jedoch stärker betroffen.

Eine verbesserte Pharmakokinetik wird durch die Formulierung von Paclitaxel als Paclitaxel-Albumin-Nanopartikel erreicht (siehe Abschnitt nab-Paclitaxel)

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Unter der Therapie mit Paclitaxel konnten folgende Nebenwirkungen beobachtet werden, die charakteristisch für die meisten Zytostatika sind: Knochenmarksuppression mit Blutbildveränderungen (Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie), Neuropathien (insbesondere Parästhesien), Myalgien, Haarausfall, gastrointestinale Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall).

Pharmazeutische Informationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Paclitaxel ist schwer wasserlöslich und muss durch geeignete Lösungsvermittler wie z. B. Ethanol und Macrogolglycerolricinoleat (Cremophor) für die therapeutisch erforderlichen Konzentrationen in Lösung gebracht werden. Macrogolglycerolricinoleat führt häufig zu Überempfindlichkeitsreaktionen (allergische Reaktionen). Alternative, macrogolglycerolricinoleatfreie Darreichungsformen stellen nanopartikuläre Formulierungen wie an Humanalbumin gebundenes oder in Liposomen verkapseltes Paclitaxel dar.

Im sogenannten nab-Paclitaxel (nanoparticle albumin bound paclitaxel) liegt Paclitaxel an Albumin-Nanopartikel einer mittleren Größe von ungefähr 130 Nanometer gebunden vor. Das als Lyophilisat formulierte Pulver (Handelsname Abraxane, EU-weit zugelassen im Januar 2008) wird unmittelbar vor der Anwendung mit isotonischer Kochsalzlösung zu einer infundierbaren Suspension rekonstituiert. Aufgrund der fehlenden Lösungsvermittler ist keine Prämedikation gegen Hypersensitivitätsreaktionen (HSR) erforderlich. Die Nanopartikel selbst bewirken auch eine bessere Verteilung des Wirkstoffs im Körper, was zu einer linearen Pharmakokinetik führt. Im Gegensatz zu konventionell formulierten Taxanen sind höhere Dosierungen möglich.[9][10][11]

Der Transport als hydrophiles Makromolekül im Blutstrom ist verantwortlich für einen verstärkt tumorgerichteten Wirkmechanismus. Durch den caveolären Transportmechanismus kommt es zu einem selektiven Austritt aus dem Blutstrom. Paclitaxel diffundiert direkt in die Tumorzellen und führt zur Apoptose der Tumorzellen. Insgesamt kommt es dadurch zu mehr Wirkstoffanreicherung am Tumor und weniger im gesunden Gewebe.[12][13]

nab-Paclitaxel ist – unter dem Handelsnamen Abraxane® – in der EU in den Indikationen metastasierter Brustkrebs (Mammakarzinom), metastasierter Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom) und nicht kleinzelliger Lungenkrebs (Bronchialkarzinom) zugelassen und wird in verschiedenen Indikationen weiterentwickelt u. a. auch bei Hautkrebs (Melanom).[11][14]

Liposomal verkapseltes Paclitaxel wird in China (Handelsname Lipusu) zur Behandlung des Eierstockkrebses eingesetzt, ferner begleitend zur Radiotherapie des Brustkrebs sowie in der Therapie des inoperablen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms. In Europa wird als EndoTAG-1 eine liposomale Paclitaxelformulierung zur Behandlung des Bauchspeicheldrüsenkrebses (Pankreaskarzinom) entwickelt, der 2006 der Status als Orphan-Arzneimittel zugewiesen wurde.[15]

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Monopräparate

Abraxane (EU), Celltaxel (D), Ebetaxel (A), NeoTaxan (D), Paxene (A), Ribotax (D), Taxol (D, A, CH), Taxomedac (D), weitere Generika (D, A, CH)[16][17][18]

Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • Eckhard Leistner: Die Biologie der Taxane. In: Pharmazie in unserer Zeit. Band 34, 2005, S. 98–103. doi:10.1002/pauz.200400108
  • Hans-Peter Lipp, Carsten Bokemeyer: Therapie solider Tumoren: Wirksamkeit und Toxizität der Taxane. In: Pharmazie in unserer Zeit. Band 34, 2005, S. 128–137. doi:10.1002/pauz.200400113
  • Volker Bartsch: Das Taxol-Buch: 55 Tabellen. 2., erw. und aktualisierte Auflage. Thieme, Stuttgart/ New York 2004, ISBN 3-13-105462-X.
  • William J. Gradishar, Sergei Tjulandin, Neville Davidson, Heather Shaw, Neil Desai, Paul Bhar, Michael Hawkins, Joyce O'Shaughnessy: Phase III Trial of Nanoparticle Albumin-Bound Paclitaxel Compared With Polyethylated Castor Oil–Based Paclitaxel in Women With Breast Cancer. In: Journal of Clinical Oncology. Band 23, Nr. 31, 1. November 2005, ISSN 0732-183X, S. 7794–7803, doi:10.1200/JCO.2005.04.937 (ascopubs.org).
  • William J. Gradishar, Dimitry Krasnojon, Sergey Cheporov, Anatoly N. Makhson, Georgiy M. Manikhas, Alicia Clawson, Paul Bhar: Significantly Longer Progression-Free Survival With nab-Paclitaxel Compared With Docetaxel As First-Line Therapy for Metastatic Breast Cancer. In: Journal of Clinical Oncology. Band 27, Nr. 22, 1. August 2009, ISSN 0732-183X, S. 3611–3619, doi:10.1200/JCO.2008.18.5397 (ascopubs.org).

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Datenblatt Paclitaxel bei Acros, abgerufen am 20. Februar 2010.
  2. a b Datenblatt Paclitaxel, Semi-Synthetic (PDF) bei Calbiochem, abgerufen am 7. Dezember 2015.
  3. Liggins u. a.: Solid-state characterization of paclitaxel. In: J. Pham. Sci. Band 86, 1997, S. 1458–1463; PMID 9423162.
  4. a b Datenblatt Paclitaxel bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 16. April 2011 (PDF).
  5. Für Stoffe ist seit dem 1. Dezember 2012, für Gemische seit dem 1. Juni 2015 nur noch die GHS-Gefahrstoffkennzeichnung gültig. Die EU-Gefahrstoffkennzeichnung ist daher nur noch auf Gebinden zulässig, welche vor diesen Daten in Verkehr gebracht wurden.
  6. Eintrag zu Paclitaxel in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM).
  7. Paclitaxel aus Fermentern. In: Pharmazeutische Zeitung. Ausgabe 34/2002, (online).
  8. M. C. Wani, H. L. Taylor, M. E. Wall, P. Coggon, A. T. McPhail: Plant antitumor agents. VI. Isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia. In: J. Am. Chem. Soc. 93 (9), 1971, S. 2325–2327, doi:10.1021/ja00738a045.
  9. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, European Medicines Agency, EMA (deutsch).
  10. Summary of the European Public Assessment Report (EPAR) European Medicines Agency, EMA (englisch).
  11. a b Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit (PDF-Datei; 42 kB) European Medicines Agency, EMA (deutsch).
  12. V. T. G. Chuang u. a.: Pharmaceutical Strategies Utilizing Recombinant Human Serum Albumin. In: Pharmaceutical Research. Volume 19, Number 5, 2002, S. 569–577. doi:10.1023/A:1015396825274.
  13. N. Desai u. a.: Increased antitumor activity, intratumor paclitaxel concentrations, and endothelial cell transport of cremophor-free, albumin-bound paclitaxel, ABI-007, compared with cremophor-based paclitaxel. In: Clin Cancer Res. 12, 2006. doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-1634
  14. ABRAXANE® Demonstrates Significant Improvement in Progression-Free Survival Compared to Standard Chemotherapy in Advanced Melanoma Patients Pressemeldung zu Melanom der Celgene International Sàrl (englisch).
  15. Orphan designation EU/3/06/419
  16. Rote Liste Online, Stand: August 2009.
  17. Arzneimittelkompendium der Schweiz, Stand: August 2009.
  18. AGES-PharmMed, Stand: August 2009.
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