Tenofovir

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Strukturformel
Strukturformel von Tenofovir
Allgemeines
Freiname Tenofovir
Andere Namen

(R)-[2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methylphosphonsäure (IUPAC)

Summenformel C9H14N5O4P
Kurzbeschreibung

Kristalle [1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
  • 147127-20-6 (Tenofovir)
  • 201341-05-1 (Tenofovirdisoproxil)
  • 202138-50-9 (Tenofovirdisoproxilfumarat)
  • 379270-37-8 (Tenofoviralafenamid)
  • 379270-38-9 (Tenofoviralafenamidfumarat)
  • 1392275‑56‑7 (Tenofoviralafenamidhemifumarat)
PubChem 464205
DrugBank DB00300
Wikidata Q155954
Arzneistoffangaben
ATC-Code

J05AF07, J05AF13

Wirkstoffklasse

Virostatika

Wirkmechanismus

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Eigenschaften
Molare Masse 287,21 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

279 °C [1]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]
keine Einstufung verfügbar
H- und P-Sätze H: siehe oben
P: siehe oben
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Tenofovir (TDF) ist ein Virostatikum, das als Arzneistoff in der Behandlung von HIV-1-Infektionen und Hepatitis B verwendet wird. Tenofovir gehört zur Gruppe der nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NtRTI), die klinisch wie die nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) eingesetzt werden. Chemisch handelt es sich um ein Nukleotid-Analogon, das aufgrund seiner strukturellen Verwandtschaft mit dem natürlichen Substrat an dessen Stelle in die Virus-DNA eingebaut wird und in der Folge die Vermehrung der Viren hemmt. Die Endung -fovir charakterisiert die Substanz als antiviral wirksames Derivat der Phosphonsäure.[3]

Anwendung als Arzneimittel[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Tenofovir-Prodrugs[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Tenofovir kommt in Form von Prodrugs wie etwa Tenofovirdisoproxil [Bis(isopropoxycarbonyloxy)methoxyester des Tenofovirs] oder Tenofoviralafenamid [(S)-P-[(2S)-1-Oxo-1-(propan-2-yloxy)propan-2-yl]amid und P-Phenylester des Tenofovirs] zur Anwendung. Ein weitere Prodrug-Form ist Tenofovirexalidex.

Pharmazeutisch verwendet werden wasserlösliche Salze beispielsweise der Fumarsäure wie das Tenofovirdisoproxilfumarat oder Tenofoviralafenamidfumarat.

Als Einzelsubstanz[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Tenofovir wurde 2001 in den USA und 2002 in der EU in Form des Tenofovirdisoproxilfumarats als Filmtablette zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bei Erwachsenen zugelassen, wobei es stets in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden ist. 2008 wurde die Indikation erweitert um die Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Erwachsenen mit einer kompensierten Lebererkrankung, wenn diese mit bestimmten Befunden, wie etwa erhöhten Alanin-Aminotransferase- Serumwerten, aktiver Leberentzündung bzw. Leberfibrose und nachgewiesener aktiver Virusreplikation einhergeht.

2010 wurde eine Studie bekannt, in der die Wirksamkeit von Tenofovir bei der HIV-Prophylaxe von Frauen untersucht wurde. Die Verabreichung des Wirkstoffs als Vaginalcreme konnte demzufolge das Risiko einer HIV-Infizierung beim Geschlechtsverkehr um 39 % reduzieren.[4] Allerdings wurde in einer späteren Studie der US-amerikanischen National Institutes of Health gezeigt, dass das Präparat als Vaginalcreme wirkungslos ist.[5]

2013 zeigte eine Studie, dass die prophylaktische Anwendung von Tenofovir 49 % (bei regelmäßiger beobachteter Einnahme) bis 74 % (bei entsprechenden Blutspiegeln) der HIV-Infektionen bei Drogensüchtigen verhindern kann. Insgesamt nahmen 2413 Teilnehmer an der Placebo-kontrollierten Studie teil.[6]

Eine weitere Studie zeigte 2013, dass im Tierexperiment mit Tenofovir beschichtete Vaginalringe Infektionen mit HIV-ähnlichen Viren zu 100 % stoppen. Weitere Tests müssen folgen. Das System hätte den Vorteil, die Compliance deutlich zu erhöhen.[7]

Kombination mit Emtricitabin[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

2012 hat die Food and Drug Administration eine Kombination der Wirkstoffe Tenofovir und Emtricitabin in Tablettenform zur HIV-Prävention zugelassen.[8] Studien der Family Health International (FHI) deuten aber darauf hin, dass auch diese Darreichungsform nur das Infektionsrisiko bei Männern senkt, nicht jedoch bei Frauen.[9]

Am 22. August 2016 hat die Europäische Kommission unter Auflagen die Zulassung für Tenofovir in Kombination mit Emtricitabin als Truvada® zur Prä-Expositions-Prophylaxe (PrEP) erteilt.[10]

Wirkungsmechanismus[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Nach Resorption entsteht aus Tenofovirdisoproxil das mit Adenosinmonophosphat strukturell verwandte Nukleotid-Analogon Tenofovir, das in Virus-befallenen Zellen zum aktiven Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. Dieses konkurriert in der Nukleinsäuresynthese mit dem natürlichen Substrat Desoxyadenosintriphosphat und inaktiviert für die Reproduktion wichtige virale Enzyme wie die Reverse Transkriptase des HI-Virus bzw. die DNA-Polymerase des Hepatitis-B-Virus („Suizid-Inhibition“). In die DNA eingebaute Nukleotide verhindern außerdem durch ihre chemische Struktur die Anknüpfung weiterer Nukleotide und es kommt zum Kettenabbruch.[11][12]

Tenofoviralafenamid ist im Plasma stabiler als Tenofovirdisoproxil und wird hauptsächlich erst in den Virus-infizierten Zellen über eine Tenofovir-Alanin-Zwischenstufe hydrolysiert zum Tenofovir wie oben beschrieben. Dadurch werden die Selektivität des Wirkstoffes und infolgedessen die intrazellulären Konzentrationen erhöht.[13] Unerwünschten Wirkungen an Nieren und Knochen (Proteinurie, Knochenmineralisierung) treten vermindert auf.

Pharmakokinetik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir beträgt nach nüchterner Einnahme etwa 25 % und erhöht sich mit Nahrungsaufnahmen auf 40 %. Die Plasmaproteinbindung ist gering. Das Potential für Cytochrom P450-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Tenofovir und anderen Arzneimitteln wird als gering eingeschätzt.[12] Tenofovir wird größtenteils unverändert renal sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die terminale Plasmahalbwertszeit liegt bei 12–18 Stunden.[11][12]

Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Es liegen keine Daten vor über die Anwendung bei Personen unter 18 Jahren oder bei Patienten über 65 Jahren. Vorsicht ist bei der Therapie niereninsuffizienter Patienten geboten. Aufgrund unzureichender Daten sollte die Nutzen-Risiko-Abwägung in der Schwangerschaft dementsprechend vorgenommen werden. Da nicht bekannt ist, ob Tenofovirdisoproxil in die Muttermilch übertritt, sollten Patientinnen unter der Einnahme von Tenofovirdisoproxil vom Stillen absehen. Es können hauptsächlich gastrointestinale Beschwerden und Kopfschmerzen auftreten, seltener nephrotoxische Nebenwirkungen.[12]

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Monopräparate
  • Tenofovirdisoproxil: Viread (D, A, CH), Generika
  • Tenofoviralafenamid: Vemlidy (EU, CH)
Kombinationspräparate
  • Tenofovirdisoproxil + Emtricitabin: Truvada (EU, CH), Generika
  • Tenofovirdisoproxil + Emtricitabin + Efavirenz: Atripla (EU, CH), Generika
  • Tenofovirdisoproxil + Emtricitabin + Rilpivirin: Eviplera (EU, CH)
  • Tenofovirdisoproxil + Emtricitabin + Elvitegravir + Cobicistat: Stribild (EU, CH)
  • Tenofoviralafenamid + Emtricitabin + Elvitegravir + Cobicistat: Genvoya (EU, CH)
  • Tenofoviralafenamid + Emtricitabin: Descovy (EU, CH)
  • Tenofoviralafenamid + Emtricitabin + Rilpirivin: Odefsey (EU)

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006; ISBN 978-0-911910-00-1
  2. Diese Substanz wurde in Bezug auf ihre Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  3. The use of stems in the selection of International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances („Stem-Book“ der WHO; PDF; 802 kB), 2011.
  4. Q. Abdool Karim, S. S. Abdool Karim u. a.: Effectiveness and safety of tenofovir gel, an antiretroviral microbicide, for the prevention of HIV infection in women. In: Science. Band 329, Nummer 5996, September 2010, S. 1168–1174, doi:10.1126/science.1193748. PMID 20643915. PMC 3001187 (freier Volltext).
  5. NIH Discontinues Tenofovir Vaginal Gel in 'VOICE' HIV Prevention Study. NIH-News, 25. November 2011.
  6. K. Choopanya, M. Martin u. a.: Antiretroviral prophylaxis for HIV infection in injecting drug users in Bangkok, Thailand (the Bangkok Tenofovir Study): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. In: Lancet. Band 381, Nummer 9883, Juni 2013, S. 2083–2090, doi:10.1016/S0140-6736(13)61127-7. PMID 23769234.
  7. J. M. Smith, R. Rastogi u. a.: Intravaginal ring eluting tenofovir disoproxil fumarate completely protects macaques from multiple vaginal simian-HIV challenges. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 110, Nummer 40, Oktober 2013, S. 16145–16150, doi:10.1073/pnas.1311355110. PMID 24043812. PMC 3791780 (freier Volltext).
  8. US-Experten empfehlen die Zulassung von Anti-Aids-Pille. Stern, 11. Mai 2012.
  9. Truvada: HIV-Präventionsstudie gestoppt. Deutsches Ärzteblatt, 19. April 2011.
  10. http://www.hivandmore.de/aktuell/2016-08/truvada-zur-prep-zugelassen-aber.shtml
  11. a b Ernst Mutschler, Gerd Geisslinger, Heyo K. Kroemer, Peter Ruth, Monika Schäfer-Korting: Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2008, ISBN 3-8047-1952-X.
  12. a b c d EMA: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Viread
  13. P.J. Ruane et al.: Antiviral activity, safety, and pharmacokinetics/pharmacodynamics of tenofovir alafenamide as 10-day monotherapy in HIV-1-positive adults. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 Aug 1;63(4):449-55. doi:10.1097/QAI.0b013e3182965d45.
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