Tilidin

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Strukturformel
Strukturformel von Tilidin
1:1-Gemisch der Stereoisomere:
(1S,2R)-Isomer (links) und (1R,2S)-Isomer (rechts)
Allgemeines
Freiname Tilidin
Andere Namen
  • (1RS,2SR)-2-(Dimethylamino)-1-phenylcyclo-hex-3-en-carbonsäureethylester
  • (±)-(E)-2-(Dimethylamino)-1-phenyl-cyclohex-3-en-1-carbonsäureethylester
  • rac-(E)-2-(Dimethylamino)-1-phenyl-cyclohex-3-en-1-carbonsäureethylester
Summenformel C17H23NO2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
  • 20380-58-9 (trans-(±)-Tilidin)
  • 32447-90-8 (1S,2R-trans-Tilidin, Dextilidin)
  • 38690-93-6 (1R,2S-trans-Tilidin)
  • 27107-79-5 (trans-(±)-Tilidinhydrochlorid)
  • 255733-17-6 (trans-(±)-Tilidinhydrochlorid-Hemihydrat)
  • 157163-65-0 (trans-(±)-Tilidinhydrogen orthophosphat)
EG-Nummer 243-774-7
ECHA-InfoCard 100.039.779
Wikidata Q27147422
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N02AX01

Wirkstoffklasse

Opioid-Analgetikum

Eigenschaften
Molare Masse 273,37 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

159 °C (Tilidin·Hydrochlorid)[1]

Siedepunkt

95,5–96 °C bei 1 Pa[1]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
Piktogramm unbekannt
H- und P-Sätze H: ?
EUH: ?
P: ?
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Tilidin ist ein schmerzstillend wirksamer Arzneistoff aus der Gruppe der Opioide.

Die synthetisch hergestellte Substanz wird für die Behandlung starker und sehr starker Schmerzen eingesetzt. Als Prodrug hat Tilidin kaum eine schmerzstillende Wirkung und es wird erst in der Leber zu den Metaboliten Nortilidin und Bisnortilidin verstoffwechselt, von denen Nortilidin die hauptsächliche Wirkung zeigt.

Um einer missbräuchlichen Anwendung als Rauschmittel[3] vorzubeugen, ist Tilidin in Fertigarzneimitteln meist fix mit dem Arzneistoff Naloxon kombiniert. Die Kombination aus Tilidin und Naloxon soll unter Beibehalten der analgetischen Wirkung das Missbrauchspotenzial vermindern.[4][5] Naloxon wirkt nach oraler Gabe therapeutischer Dosen vernachlässigbar, hebt jedoch nach hohen oralen Dosen oder intravenöser Gabe die Wirkung des Tilidins auf. Für die Behandlung chronischer Schmerzen ist Tilidin als Schmerzmittel in die Stufe 2 gemäß dem WHO-Stufenschema eingeordnet.

Chemie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Tilidin wurde 1967 von Gödecke (Valoron) patentiert und ist als Generikum im Handel.[6]

Herstellung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die chemische Synthese von Tilidin geht vom Dimethylaminobuta-1,3-dien, welches aus Crotonaldehyd und Dimethylamin gewonnen wird, und Atropasäureethylester aus, die in einer Diels-Alder-Reaktion die Zielverbindung bilden.

Synthese von Tilidin

Die Trennung der Diastereomeren kann über chirale Zinkkomplexe erfolgen.[7][8][9]

Stereoisomerie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

2-(Dimethylamino)-1-phenylcyclohex-3-en-carbonsäure-ethylester enthält zwei stereogene Zentren. Es existieren also folgende vier Stereoisomere: (1R,2S)-Form und die dazu enantiomere (1S,2R)-Form sowie die (1R,2R)-Form und die (1S,2S)-Form. Der Arzneistoff Tilidin wird als Racemat (1:1-Mischung) aus dem (1R,2S)- und dem (1S,2R)-Enantiomeren eingesetzt.[10] Der Bedeutung der Enantiomerenreinheit der synthetisch hergestellten Arzneistoffe wird zunehmend Beachtung eingeräumt, denn die beiden Enantiomeren eines chiralen Arzneistoffs zeigen fast immer eine unterschiedliche Pharmakologie und Pharmakokinetik. Dies wurde früher aus Unkenntnis über stereochemische Zusammenhänge oft ignoriert.[11] So ist die (1S,2R)-Form [(+)-trans-Form] stärker wirksam, als die (1R,2S)-Form [(−)-trans-Form]. Bei subcutaner Anwendung verhalten sich die ED50-Werte dieser beiden Enantiomere wie 1:23.[12]

Darüber hinaus ist die racemische trans-Form [Tilidin = 1:1-Mischung aus (1R,2S)- und (1S,2R)-Form] etwa zweimal so aktiv, wie die nicht im kommerziellen Arzneistoff enthaltene racemische cis-Form [1:1-Mischung aus (1R,2R)- und (1S,2S)-Form].[13]

Pharmazeutische Informationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Tilidin wird arzneilich in Form des Hydrochlorid-Hemihydrats und des Phosphats verwendet. Als Darreichungsformen gibt es Tropfen (20 Tropfen = 50 mg) zum Einnehmen sowie Kapseln (Einzeldosis: 50 mg) und Retardtabletten (50–200 mg in Kombination mit Naloxon).

Klinische Angaben[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Anwendungsgebiete[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Tilidin ist angezeigt zur Behandlung starker und sehr starker Schmerzen. Die Potenz liegt bei 0,16–0,19 im Vergleich zu Morphin (etwa ein Fünftel der analgetischen Wirkstärke)[14] – nach anderen Angaben[15] beträgt die analgetische Äquivalenz der Einzeldosis nur 1/10 (ein Zehntel).

Nebenwirkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Prinzipiell treffen alle der opioidtypischen Nebenwirkungen auf Tilidin zu (siehe Opioide, Abschnitt „Weitere Wirkungen“). Allerdings kann wegen des Naloxon-Zusatzes die Verstopfung (Obstipation) deutlich schwächer ausgeprägt sein. Auch vermindert Naloxon die atemdepressive Wirkung.[16] Der rasche Wirkungseintritt begünstigt Übelkeit und Erbrechen.

Anwendung bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei Patienten mit bestehenden Vorschädigungen der Leber besteht die Gefahr eines Wirkungsverlustes, da die hepatische Metabolisierung zu den wirksamen Metaboliten beeinträchtigt werden kann. Eine Niereninsuffizienz erfordert keine Dosisanpassung.

Gegenanzeigen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Tilidin ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen die Substanz, bei Opiatabhängigkeit (siehe Abschnitt Pharmakologie), sowie bei Porphyrie, Atemdepression, Darmverschluss, akutem Abdomen, Schädel-Hirn-Trauma, erhöhtem intrakraniellen Druck und in Kombination mit bestimmten Medikamenten (Benzodiazepine oder MAO-Hemmer).[17]

Pharmakologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Tilidin an sich hat kaum opioidtypische Wirkung und wird erst bei seiner ersten Passage durch die Leber durch Demethylierung zu Nortilidin – dem eigentlichen opioiden Wirkstoff – verstoffwechselt. Nortilidin ist einerseits ein µ-Agonist, andererseits wird es im weiteren Verlauf in das wiederum aktive Bisnortilidin überführt, das ebenfalls opioide Effekte vermittelt. Nach der Einnahme von Tilidin baut sich die Opioidwirkung vergleichsweise schnell auf (etwa 10–20 Minuten). Die Enzyme, die an diesem Schritt beteiligt sind, gehören zur Klasse der Cytochrom P450. Im Detail scheinen die Enzyme CYP3A4 und CYP2C19 am Abbau von Tilidin zu Nortilidin und gleichfalls am weiteren Abbau zu Bisnortilidin und bisher nicht weiter untersuchter polarer Substanzen beteiligt zu sein. Dies konnte durch Inhibition mit Naloxon und spezifisch diese Enzyme hemmende Antagonisten nachgewiesen werden. Dabei werden zwei Drittel der Dosis von Tilidin zur Nortilidin verstoffwechselt, wovon durch Demethylierung die Hälfte weiter zu Bisnortilidin verstoffwechselt wird. Damit stehen ca. 33 % an der wirksamen Form Nortilidin zur Verfügung.[18]

In den üblichen Dosierungen, die patientenabhängig schwanken können, setzt die analgetische Wirkung nach etwa 5 bis 10 Minuten (Injektion, Tropfen zum Einnehmen) bzw. etwa 15 bis 20 Minuten (Kapseln) ein, die Wirkdauer beträgt ungefähr 4 bis 6 Stunden.[19] Bei Retardarzneimitteln, also Darreichungsformen, die den Wirkstoff nach und nach abgeben, ist die Wirkdauer mit 6 bis 12 Stunden[15] entsprechend länger. Der analgetisch aktive Metabolit Nortilidin hat eine terminale Plasmahalbwertszeit von 3 bis 5 Stunden.[19]

Das dem Tilidin beigegebene Naloxon wird nach oraler Gabe therapeutischer Dosen bei seiner ersten Passage durch die Leber fast vollständig abgebaut und inaktiviert (First-Pass-Effekt). Nur nach Einnahme großer Mengen oder nach parenteraler Gabe verbleiben ausreichende Konzentrationen von Naloxon, um eine antagonistische Wirkung zu entfalten und die Wirkung des eingenommenen Tilidins zu hemmen oder zunichte zumachen. Bei Opiatabhängigen kann es auch bei oraler Gabe zu schwersten Entzugserscheinungen kommen.

Tilidin hat keine antitussive Wirkung.[20]

Verwendung als Rauschmittel[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Verwendung von Tilidin als Rauschmittel wird dadurch eingeschränkt, dass es in der Regel mit dem Opioidantagonisten Naloxon fix kombiniert ist und nicht retardierte Präparate sowie Monopräparate nur auf Betäubungsmittelrezept zu beziehen sind. In Deutschland kommen auf alle Fertigarzneimittel pro 50 mg Tilidin je 4 mg Naloxon hinzu.

Unter Konsumenten hochpotenter Opiate wie Morphin, halbsynthetischer Opioide wie Heroin oder vollsynthetischer Opioide wie Methadon ist Tilidin wenig verbreitet. Es kommt im Zusammenhang mit Tilidin Presseberichten zufolge jedoch vergleichsweise häufig zu Rezeptfälschungen.[21]

Betäubungsmittelrechtliche Vorschriften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Tilidin unterliegt betäubungsmittelrechtlichen Vorschriften. In Deutschland darf trans-Tilidin als verkehrs- und verschreibungsfähiges Betäubungsmittel[22] seit dem 1. Januar 2013 nur noch auf einem Betäubungsmittelrezept verordnet werden.[23] Ausgenommen sind feste Zubereitungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe (Retardarzneimittel), die den Wirkstoff unterhalb einer festgelegten Dosisgrenze und in Kombination mit Naloxon enthalten.[24] cis-Tilidin ist verkehrs-, aber nicht verschreibungsfähig.[25] Auch in der Schweiz sind tilidinhaltige Arzneimittel (trans-Tilidin) auf einem Betäubungsmittelrezept zu verordnen.[26]

Tilidin wird hauptsächlich in Deutschland, Belgien und der Schweiz vertrieben, in den USA unterliegt Tilidin der Schedule-I; die Substanzen dieser Kategorie (unter anderem etwa Heroin und Cannabis[27]) sind vergleichbar mit den Substanzen des BtMG der Anlage-I. Demnach wird für das Schmerzmittel Tilidin in den USA weder ein therapeutischer noch medizinischer Nutzen anerkannt und es ist verboten.[28]

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Monopräparate
Valoron (CH)
Kombinationspräparate
Andolor (D), Celldolor (D), Valoron N (D), Valtran (B), zahlreiche Generika (D)

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

 Commons: Tilidin – Sammlung von Bildern

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 1622.
  2. a b c Gödecke, Berlin / Freiburg im Breisgau, 1974.
  3. Der Tagesspiegel: Ohne Schmerz und Verstand. Berliner Verbrechen (22. Dezember 2007).
  4. E. Mutschler, G. Geisslinger, H. K. Kroemer, S. Menzel, P. Ruth: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie − Klinische Pharmakologie − Toxikologie. 10. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2012. S. 225.
  5. Fachinformationen Valoron N retard Retardtabletten, Valoron N Tropfen (Pfizer Pharma PFE). Stand Juli 2017.
  6. Römpp Lexikon Chemie. 10. Auflage. Georg Thieme-Verlag, Stuttgart/ New York 1999, S. 4556.
  7. G. Satzinger: Über Cyclohexene, I Synthese und Reaktionen von 4-Phenyl-3-amino-cyclohexenen-(1), einer neuen Klasse von Analgetica. In: Justus Liebigs Annalen der Chemie. 758, 1969, S. 64–87, doi:10.1002/jlac.19697280111.
  8. G. Satzinger: Über Cyclohexene, II Struktur und Eigenschaften der stereoisomeren 3-Dimethylamino-4-phenyl-4-ethoxycarbonyl-1-cyclohexene. In: Justus Liebigs Annalen der Chemie. 758, 1972, S. 43–64, doi:10.1002/jlac.19727580105.
  9. G. Satzinger: Über Cyclohexene, III Die absolute Konfiguration von (+)- und (−)-3r-Dimethylamino-4c-phenyl-4t-äthoxycarbonyl-1-cyclohexen. In: Justus Liebigs Annalen der Chemie. 758, 1972, S. 65–67, doi:10.1002/jlac.19727580106.
  10. Europäisches Arzneibuch. 6. Ausgabe. Deutscher Apotheker-Verlag, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-7692-3962-1, S. 4160–4161.
  11. E. J. Ariëns: Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology. In: European Journal of Clinical Pharmacology. 26, 1984, S. 663–668, doi:10.1007/BF00541922.
  12. Hermann J. Roth, Christa E. Müller, Gerd Folkers: Stereochemie und Arzneistoffe. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1998, ISBN 3-8047-1485-4, S. 251–274.
  13. Hermann J. Roth, Christa E. Müller, Gerd Folkers: Stereochemie und Arzneistoffe. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1998, ISBN 3-8047-1485-4, S. 120.
  14. Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Band 9, Springer Verlag, 1995, S. 934.
  15. a b Eberhard Klaschik: Schmerztherapie und Symptomkontrolle in der Palliativmedizin. In: Stein Husebø, Eberhard Klaschik (Hrsg.): Palliativmedizin. 5. Auflage, Springer, Heidelberg 2009, ISBN 3-642-01548-4, S. 207–313, hier: S. 234.
  16. J. Sorge: Medikamentöse Schmerztherapie - Opioide. In: M. Zenz, I. Jurna: Lehrbuch der Schmerztherapie. Stuttgart 2001, S. 462.
  17. PharmaWiki - Tilidin. Abgerufen am 7. Juni 2019.
  18. J. Weiss, E. Sawa, K.-D. Riedel, W. E. Haefeli, G. Mikus: In vitro metabolism of the opioid tilidine and interaction of tilidine and nortilidine with CYP3A4, CYP2C19, and CYP2D6. In: Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 378, 2008, S. 275–282, doi:10.1007/s00210-008-0294-7.
  19. a b K. Hardtke u. a. (Hrsg.): Kommentar zum Europäischen Arzneibuch. Ph. Eur. 7.0, Tilidinhydrochlorid-Hemihydrat. Loseblattsammlung, 39. Lieferung 2011, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.
  20. K. Aktories, U. Förstermann, F. B. Hofmann, K. Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage. Urban & Fischer in Elsevier, 2006, ISBN 3-437-44490-5.
  21. Berlin will schärfer gegen Modedroge Tilidin vorgehen. In: Der Spiegel. 11. August 2008, S. 131.
  22. gesetze-im-internet.de: Anlage III (zu § 1 Abs. 1) verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel zum Betäubungsmittelgesetz.
  23. Schnellfreisetzendes Tilidin bald BtM-pflichtig. In: pharmazeutische-zeitung.de. 1. Januar 2013, abgerufen am 13. April 2015.
  24. „…ausgenommen in festen Zubereitungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe, die ohne einen weiteren Stoff der Anlagen I bis III je abgeteilte Form bis zu 300 mg Tilidin, berechnet als Base, und, bezogen auf diese Menge, mindestens 7,5 vom Hundert Naloxonhydrochlorid enthalten“, Quelle: gesetze-im-internet.de: Anlage III (zu § 1 Abs. 1) verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel zum Betäubungsmittelgesetz.
  25. Anlage II (zu § 1 Abs. 1) verkehrsfähige, aber nicht verschreibungsfähige Betäubungsmittel, gesetze-im-internet.de
  26. Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts über die Betäubungsmittel und psychotropen Stoffe (Memento vom 8. Januar 2010 im Internet Archive) vom 12. Dezember 1996 (Stand am 15. November 2005).
  27. Nadia Kounang CNN: Kratom to join heroin, LSD on Schedule I drug list. Abgerufen am 27. März 2017.
  28. U.S. DEA (US-Drogenbekämpfungsbehörde): Drug Scheduling (Memento des Originals vom 29. Januar 2012 auf WebCite) i Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.justice.gov
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