Transient Receptor Potential Vanilloid 1

aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie
Wechseln zu: Navigation, Suche
Transient Receptor Potential Vanilloid 1
Transient Receptor Potential Vanilloid 1
Bändermodell des TRPV1 (modelliert) mit Membran-Schemazeichnung
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 839 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur Homooligomer; Heterooligomer
Bezeichner
Gen-Name TRPV1
Externe IDs
Transporter-Klassifikation
TCDB 1.A.4.2.1
Bezeichnung TRP-CC Familie
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon Wirbeltiere[1]

Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1), veraltet Vanilloid Receptor 1 (VR1) oder Capsaicin-Rezeptor, ist ein Ionenkanal in den sensorischen Nervenzellen des zentralen und peripheren Nervensystems der Wirbeltiere, der als Schmerzrezeptor für die Wahrnehmung einer Reihe schädlicher Reize verantwortlich ist. Wegen seiner Bedeutung für die Schmerzentstehung gilt TRPV1 als wichtiges Untersuchungsobjekt bei der Entwicklung neuer Analgetika für den Menschen. Weiterhin spielt der Rezeptor eine Rolle bei der Empfindung geschmacklicher Schärfe.

Die Transportgleichung lautet:[2]

Ca2+außen   \longrightarrow   Ca2+innen

Allgemeines[Bearbeiten]

TRPV1 ist ein Transmembranprotein in den Nervenzellen des zentralen und peripheren Nervensystems,[3] das zur Familie der TRP-Ionenkanäle gehört. Man nimmt an, dass TRPV1 zumeist als Tetramer aus vier identischen Untereinheiten von beim Menschen jeweils 839 Aminosäuren Länge[4] auftritt, in deren Mitte sich eine verschließbare Pore befindet. Eine hochaufgelöste 3D-Struktur des vollständigen Proteins liegt nicht vor, in der PDB ist lediglich die Kristallstruktur eines kleinen Abschnitts des Rattenproteins hinterlegt.[5] Der Rezeptor wurde 1997 das erste Mal beschrieben.[6]

Funktionsweise[Bearbeiten]

TRPV1 kann durch eine Reihe meist als schädlich wahrgenommener Einflüsse aktiviert werden [6][7]. Hierzu zählen hohe Temperaturen über 42 bzw. 43°C und ein erniedrigter pH-Wert unter 5,9. Der Rezeptor ist weiterhin empfindlich gegenüber bestimmten aktivierenden Substanzen, so genannten Agonisten, als deren bekanntester Vertreter das schärfevermittelnde Capsaicin aus Paprika- und Chilischoten gilt.

Bei der Aktivierung kommt es zur Öffnung der Rezeptorpore, sodass die Zellmembran durchlässig für Calciumionen wird. Durch die daraus folgende Depolarisation der Zellmembran wird ein Aktionspotential ausgelöst, das sich über die Nervenbahnen fortpflanzt und im Gehirn zur Schmerzwahrnehmung führt.

Entwicklung von Schmerzmedikamenten[Bearbeiten]

Wegen seiner Rolle bei der Schmerzwahrnehmung gilt TRPV1 als wichtiger Ansatzpunkt bei der Entwicklung neuer Analgetika. In der Literatur beschrieben ist etwa die Verabreichung von Capsaicin an schmerzgeplagte Patienten[8]. Durch die dauerhafte Reizung des Rezeptors kommt es zur Desensibilisierung und folglich zur verminderten Empfindlichkeit gegenüber den von TRPV1 vermittelten Schmerzreizen.

Ein weiterer Ansatz besteht in der Gabe von Antagonisten. Das sind Stoffe, die die Öffnung der Rezeptorpore durch biospezifische Wechselwirkung mit dem TRPV1-Rezeptor verhindern. Hierdurch können keine Calciumionen mehr durch die Membran hindurchtreten und die Entstehung eines schmerzauslösenden Aktionspotentials wird verhindert. Die Entwicklung neuer TRPV1-Antagonisten zum Einsatz in der Schmerztherapie war und ist Gegenstand von Forschungsprogrammen der pharmazeutischen Industrie. Als problematisch bei der klinischen Erprobung einiger Wirkstoffkandidaten hat sich erwiesen, dass es vereinzelt zum bedrohlichen Anstieg der Körpertemperatur gekommen ist[9]. Weiterhin wird von einer geringeren Hitzeempfindlichkeit der Versuchspersonen berichtet, was das Risiko von Verbrennungen in Alltagssituationen (z.B. Hand auf Herdplatte) steigern könnte[10].

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. InterPro: IPR024863 Transient receptor potential channel, vanilloid 1 (englisch)
  2. TCDB: 1.A.4
  3. Cui M, Honore P, Zhong C, Gauvin D, Mikusa J, Hernandez G, Chandran P, Gomtsyan A, Brown B, Bayburt EK, Marsh K, Bianchi B, McDonald H, Niforatos W, Neelands TR, Moreland RB, Decker MW, Lee CH, Sullivan JP, Faltynek CR: TRPV1 receptors in the CNS play a key role in broad-spectrum analgesia of TRPV1 antagonists, J. Neurosci., 2006, 26(37), S. 9385–9393.
  4. Proteinsequenz. Abgerufen am 7. Februar 2012.
  5. Eintrag in der PDB. Abgerufen am 7. Februar 2012.
  6. a b Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D (1997) The capsaicin receptor: A heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 389:816–824.
  7. Tominaga, M.; Caterina, M. J.; Malmberg, A. B.; Rosen, T. A.; Gilbert, H.; Skinner, K.; Raumann, B. E.; Basbaum, A. I.; Julius, D. The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain producing stimuli. Neuron 1998, 21, 531-543.
  8. Holzer P: Capsaicin: cellular targets, mechanisms of action, and selectivity for thin sensory neurons. Pharmacol. Rev. 1991 43, S. 143-201
  9. Gavva, N. R. et al. Pharmacological blockade of the vanilloid receptor TRPV1 elicits marked hyperthermia in humans. Pain 136, 202–210 (2008).
  10. Modeling and Simulation for Determination of the Therapeutic Window of MK-2295: a TRPV1 Antagonist (PDF-Datei; 580 kB). Abgerufen am 7. Februar 2012.