Valsartan

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Strukturformel
Strukturformel von Valsartan
Allgemeines
Freiname Valsartan
Andere Namen
  • (S)-3-Methyl-2-{N-[2′-(2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]pentanamido}-butansäure (IUPAC)
  • (S)-3-Methyl-2-{N-[2′-(2H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-ylmethyl]pentanamido}-buttersäure
Summenformel C24H29N5O3
Kurzbeschreibung

weißer hygroskopischer Feststoff[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 137862-53-4
EG-Nummer 604-045-2
ECHA-InfoCard 100.113.097
PubChem 60846
DrugBank DB00177
Wikidata Q155472
Arzneistoffangaben
ATC-Code
Wirkstoffklasse

Antihypertensivum

Wirkmechanismus

AT1-Antagonist

Eigenschaften
Molare Masse 435,52 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

116–117 °C[2]

Löslichkeit
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [3]
keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze [3]
Toxikologische Daten

> 2000 mg·kg−1 (LD50Ratteoral)[2]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Valsartan ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der AT1-Antagonisten, der in der Behandlung von Bluthochdruck und leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz, falls eine ACE-Hemmer-Therapie ungeeignet ist, eingesetzt wird. Valsartan wurde 1991 von Ciba-Geigy AG – heute Novartis – patentiert.[2]

Seit Juli 2018 wurden verunreinigte Chargen in Europa und Nordamerika vom Markt genommen.

Klinische Angaben[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Anwendungsgebiete (Indikationen)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Valsartan wird für die Behandlung folgender Krankheiten eingesetzt:

Essentielle Hypertonie

  • Behandlung der essentiellen Hypertonie leichten und mäßigen Grades.

Herzinsuffizienz

Status nach akutem Myokardinfarkt

  • Langzeitprophylaxe bei Patienten mit stabilem Status nach Myokardinfarkt verbunden mit einer linksventrikulären Dysfunktion mit einer Auswurffraktion ≤ 40 %.[4]

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Überempfindlichkeit gegenüber Valsartan. Hereditäres Angioödem; Angioödem in der Anamnese unter Therapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten; Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min): keine Erfahrung; Es liegen keine Therapieerfahrungen mit Valsartan bei Kindern und Jugendlichen (unterhalb von 18 Jahren) vor.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Es gibt mit Valsartan keine Erfahrungen bei schwangeren Frauen. Präklinische Studien mit Tierversuchen zeigten mit Valsartan jedoch fetale und neonatale Schäden mit Todesfällen, welche auf die Wirkungen des Arzneistoffs im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) zurückgeführt werden. Arzneistoffe, die direkt auf das RAAS wirken, können Schäden in der fetalen Entwicklung verursachen, wenn sie während der Schwangerschaft im zweiten und dritten Trimenon angewendet werden. Die fetale Nierenperfusion beginnt beim Menschen, welche von der Entwicklung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist, im zweiten Trimenon. Demnach erhöht sich das Risiko bei einer Therapie mit Valsartan-haltigen Arzneimitteln im zweiten und dritten Trimenon. Im ersten Trimenon wird die Anwendung von Valsartan nicht empfohlen, sondern es ist die Umstellung auf ein Mittel Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil vorzuziehen. Im zweiten und dritten Trimenon ist Valsartan kontraindiziert.[5]

Es ist nicht bekannt, ob Valsartan in die Muttermilch übertritt. Bei der Ratte wurden demgegenüber bedeutsame Spiegel von Valsartan und seinem aktiven Metaboliten in der Milch gefunden. Daher ist eine alternative blutdrucksenkende Therapie mit einem besseren Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeburten gestillt werden.[5]

Valsartan bei Niereninsuffizienz[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Da der Qo-Wert von Valsartan hoch ist (Qo = 0,7), ist keine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion notwendig. Bei vielen Arzneimitteln mit hohem Qo-Wert entstehen renal eliminierte Metaboliten, deren Aktivität nicht immer bekannt ist. Entsprechend ist bei schweren Einschränkungen der Nierenfunktion grundsätzlich Vorsicht geboten.[6][7]

Pharmakologische Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das Valsartan wirkt als AT1-Antagonist direkt am Angiotensinrezeptor. Damit soll im Vergleich zu den ACE-Hemmern der durch Bradykinin ausgelöste Reizhusten seltener auftreten.[8]

Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Es werden nach heutigen Erkenntnissen keine aktiven Metaboliten des Valsartan gebildet, die Ausscheidung erfolgt zu 30 % über die Nieren. Die restlichen 70 % werden über die Leber verstoffwechselt. Die Bioverfügbarkeit ist im Gegensatz zu Losartan geringer und beträgt etwa 23–25 %. Die Bioverfügbarkeit verringert sich durch Nahrungsaufnahme stärker als bei Losartan und Eprosartan, die Einnahme bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme senkt den Plasmaspiegel um 48 %. Der maximale Plasmaspiegel wird nach 2 Stunden erreicht. Die biologische Halbwertszeit von Valsartan liegt bei 6–9 Stunden.[9][10]

Studien[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die 2001 veröffentlichte Val-HeFT-Studie (Valsartan heart failure trial) mit 5010 Patienten ergab bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit NYHA-Stadium II bis IV eine verringerte Hospitalisierungsrate. Bei den anderen Endpunkten der Studie (kardiopulmonale Reanimation, Gesamtsterblichkeit u. a.) gab es keinen Unterschied von Valsartan plus Standardtherapie versus Standardtherapie plus Placebo. Patienten ohne Betablocker und ACE-Hemmer profitierten vom Valsartan. Die Kombination von ACE-Hemmer, Betablocker und Valsartan zeigte sich eher ungünstig.[11][12]

Krebserregende Verunreinigungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Entdeckung und Rückrufe[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) veröffentlichte über sein „Rapid Alert System“, am 4. Juli 2018 sei in der Europäischen Union der chargenbezogene Rückruf solcher valsartanhaltiger Arzneimittel erfolgt, deren Wirkstoff von dem chinesischen Hersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical produziert wurde. Auslöser für die Rückrufe sei eine produktionsbedingte Verunreinigung des Wirkstoffs mit N-Nitrosodimethylamin (NDMA); dieser Stoff sei von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) und der EU als wahrscheinlich krebserregend beim Menschen eingestuft.[13] Patientinnen und Patienten, die valsartanhaltige Arzneimittel einnehmen, sollten aber die Arzneimittel nicht ohne Rücksprache mit ihrer Ärztin oder ihrem Arzt absetzen, da das gesundheitliche Risiko eines Absetzens um ein Vielfaches höher liege als das mögliche Risiko durch eine Verunreinigung. Ein akutes Patientenrisiko bestehe nicht.[14][15] Das BfArM erläuterte, es sei von einer Landesüberwachungsbehörde informiert worden. Die Meldung basiere auf den Untersuchungsergebnissen des Wirkstoffherstellers, welche im Rahmen der Produktion für einen Fertigarzneimittelhersteller aus Spanien durchgeführt wurden. Das BfArM gab weder den Namen der mitteilenden Landesüberwachungsbehörde an, noch den Zeitpunkt seiner Information.[16] Nach Angabe von Prof. Ralf Stahlmann, dem ehemaligen Leiter der Toxikologie der Berliner Charité,[17] wurde die Kontamination nicht bei vorgeschriebenen Kontrollen entdeckt, sondern erst nach einem anonymen Hinweis.

Am 5. Juli 2018 veröffentlichte die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), nach der Entdeckung einer Verunreinigung mit dem wahrscheinlich beim Menschen Krebs auslösenden NDMA überprüfe sie auf Anforderung durch die Europäische Kommission gem. Art. 31 der Direktive 2001/83/EC solche Medikamente, die als Wirkstoff Valsartan vom Hersteller Zhejiang Huahai enthielten. In der EU seien durch nationale Behörden vorsorglich bereits einige Medikamente mit dem Wirkstoff zurückgerufen worden[18][19] Die EMA gab in beiden Veröffentlichungen an, die Verunreinigung mit NDMA sei unerwartet („unexpected“) gewesen. Dagegen legen andere dar, dass sowohl dem Wirkstoffhersteller als auch den Prüfern der Europäischen Aufsichtsbehörde EDQM, welche über die EU-weite Zulassung der Valsartan-Chargen zu entscheiden hatten, das Risiko der NDMA-Bildung bereits 2012 hätte auffallen müssen. Denn das Unternehmen Zhejiang Huahai habe damals der EDQM pflichtgemäß eine Änderung des Synthesewegs eingereicht, bei dem offenkundig die Gefahr der NDMA-Bildung gegeben sei. Die Verunreinigung mit NDMA sei also aufgrund der bekannten Reaktivitäten der verwendeten Reagenzien vorhersehbar gewesen.[20][21]

Dass auch die Experten der Europäischen Aufsichtsbehörde EDQM trotz der ihnen vorgelegten Unterlagen keinen Verdacht geschöpft haben, deute auf Lücken im Prüfverfahren hin. Nach Ansicht des Vorsitzenden der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft sind die Vorgänge „besorgniserregend und zeigen, dass existierende Maßnahmen zur Qualitätskontrolle und Überwachung der Arzneimittelsicherheit mitunter nicht funktionieren. [...] Insbesondere die für die Arzneimittelüberwachung zuständigen Landesbehörden agieren zu langsam, sind offensichtlich häufig mit diesen Problemen überfordert und verfügen meist auch nicht über ausreichend kompetentes Personal, um diese verantwortungsvolle Aufgabe adäquat wahrzunehmen.“[22]

NDMA gilt als ein besonders gefährlicher Vertreter der Nitrosamine. Bisher aber stellt das BfArM das Spektrum möglicher Schäden durch NDMA unvollständig dar, indem es nur darauf hinweist, dass NDMA von der IARC und der EU als „wahrscheinlich krebserregend beim Menschen“ eingestuft ist. Tatsächlich jedoch gilt NDMA selbst und gelten vor allem seine stark methylierenden Abbauprodukte auch als erbgutschädigend (genotoxisch). Zudem sind keine Tierarten bekannt, bei denen NDMA Krebs nicht auslöst, und es können dort bereits kleinste Mengen von NDMA krebsauslösend wirken. Aufgrund der somit fehlenden Wirkungsschwelle kann es einen Grenzwert für eine täglich erlaubte NDMA-Menge, den ADI (Acceptable Daily Intake), grundsätzlich nicht geben. Behördliche Angaben wie „nur leicht erhöhte Konzentration“ sind daher nicht sachgerecht. Wie für andere genotoxische Kanzerogene muss gefordert werden, die Exposition soweit wie möglich zu minimieren und das ALARA-Prinzip (»As Low as Reasonably Achievable«) anzuwenden.[21][23]

Zwar obliegt in der Bundesrepublik Deutschland die Überwachung des Arzneimittelverkehrs und die Überwachung der Guten Herstellungspraxis (GMP) den Bundesländern. Aber außer einer Aufsichtsbehörde in Bayern hat bis heute keine Landes– oder Bundesbehörde eigene Messwerte zur Verunreinigung von Valsartan mit NDMA veröffentlicht. Stattdessen beziehen sich sowohl das BfArM als auch die übrigen Landesbehörden auf Messungen, welche das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker, also ein privatrechtlicher Verein, in eigener Initiative erst Ende Juli 2018 durchgeführt hat.

Weitere Lieferanten von NDMA-kontaminiertem Valsartan[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Zusätzlich zum chinesischen Hersteller Zhejiang Huahai wurden inzwischen Verunreinigungen durch das krebsgefährdende NDMA in Valsartan-Chargen weiterer Hersteller nachgewiesen:

  • Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA teilte am 9. August 2018 mit, dass Valsartan auch aus der Herstellung durch den indischen Wirkstoffproduzenten Hetero Labs Limited mit NDMA verunreinigt sei und daher Medikamente mit Valsartan aus dieser Quelle aus dem US-amerikanischen Markt zurückgerufen würden. Das BfArM äußerte hierzu, das indische Unternehmen sei für die in Deutschland zugelassenen Arzneimitteln mit Valsartan kein Wirkstoffhersteller, daher sei diesbezüglich nicht mit Rückrufen in Deutschland zu rechnen.[24]
  • Am 10. August 2018 wurde nach Angabe des BfArM auf europäischer Ebene darüber informiert, dass auch beim chinesischen Hersteller Zhejiang Tianyu leicht erhöhte NDMA-Werte gemessen wurden. Die Regierung von Oberbayern habe daher am 14. August 2018 den Rückruf der einzigen in Deutschland betroffenen Charge angeordnet.[15]

Risiko-Vergleich[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die hier über vermutlich sechs Jahre hinweg erfolgte Verunreinigung eines Medikaments mit einer als krebsgefährdend beim Menschen angesehenen Chemikalie betrifft eine sehr große Zahl von Menschen: Allein in Deutschland sind 2017 nach Auskunft des dortigen Bundesministeriums für Gesundheit etwa neun Millionen Packungen valsartanhaltiger Arzneimittel verordnet worden. Da rund 40 Prozent der Chargen kontaminiert sind, könnten etwa 900.000 Patientinnen und Patienten betroffen sein.[25]

NDMA gehört zur Gruppe der Nitrosamine. Normalerweise nimmt ein Westeuropäer pro Tag im Schnitt 0,3 µg Nitrosamine mit der Nahrung zu sich. Messungen durch Behörden und Organisationen wie etwa das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker haben aber in den zurückgerufenen Medikamenten zwischen 3,7 und 22 µg NDMA pro Tablette nachgewiesen.[22] In einer einzigen Valsartan-Tablette könnte also die 75-fache Menge an NDMA enthalten sein, als normalerweise Nitrosamine insgesamt pro Tag aufgenommen werden. Der höchstzulässige Wert für NDMA in Trinkwasser beträgt 0,1 µg / l, bei Bier wird der technische Richtwert von 0,5 µg Nitrosamine pro kg regelhaft unterschritten. In einem kg nach heutigem Verfahren produziertem Räucherschinken befinden sich etwa 2,5 µg Nitrosamine, also gerade einmal ein Zehntel dessen, was in manchen Tabletten gefunden wurde. Zwar nehmen Raucher Nitrosamine über die Lunge auf, aber es sind pro Zigarette „nur“ etwa 0,030 µg Nitrosamine, also selbst bei starken Rauchern täglich nur ein Bruchteil des NDMA-Inhalts einer einzigen kontaminierten Valsartan-Tablette.[21]

Die EMA führte wiederholt aus, es bestehe durch die Verunreinigung von Valsartan-Medikamenten „kein akutes Gesundheitsrisiko“. Dieselbe Behörde veröffentlicht allerdings, dass es pro 5.000 Patienten, die die betroffenen Arzneimittel täglich mit der höchsten Valsartandosis (320 mg) über einen Zeitraum von sieben Jahren eingenommen haben, schätzungsweise einen zusätzlichen Krebsfall geben könne.[22][26] Ähnlich schätzte die FDA unter der Annahme, dass Patienten über vier Jahre hinweg NDMA-verunreinigtes Valsartan ebenfalls in der höchsten Dosierung (320 mg) eingenommen haben, dass bei 8.000 solcher Patienten ein zusätzlicher Krebsfall auftreten könne.[16][25]

Die geschätzten zusätzliche Fälle an Krebserkrankung durch NDMA in Valsartan-Medikamenten müssen vor dem Hintergrund gesehen werden, dass etwa einer von drei Europäern im Lauf seines Lebens einmal an Krebs erkrankt.[26]

Forderungen aufgrund der Valsartan-Affaire[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Als Konsequenz aus diesem Vorgang wurde zum einen gefordert:[23][17]

  • strengere Überwachung der Wirkstoffhersteller insbesondere bei Änderung von Herstellungsverfahren
  • vorausschauende Screeninganalytik seitens des Fertigarzneimittelherstellers, um nicht mitgeteilte Änderungen im Herstellungsverfahren zu erkennen
  • mehr materielle, personelle und fachliche Ressourcen und bessere gegenseitige Abstimmung der zuständigen Behörden
  • Beenden der Abhängigkeit der Industriestaaten von Pharmaprodukten aus Billiglohnländern
  • mehr Transparenz auf dem Arzneimittelmarkt

Analog zur langfristigen Einwirkung krebsgefährdender Stoffe etwa in der Arbeitswelt wird an anderer Stelle gefragt: Muss man nun die Gesundheit der betroffenen Patientinnen und Patienten überwachen? Und wen trifft juristisch die Schuld an etwaigen Schäden?[21]

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Monopräparate

Angiosan (A), Cordinate (D), Diovan (protect/forte) (D, A, CH), Provas (D), Valsacor (D, A), Valsartan (A), zahlreiche Generika (D)

Kombinationspräparate
  • mit Hydrochlorothiazid: Co-Angiosan (A), CoDiovan (forte) (D, A, CH), Cordinate plus/ -forte (D), Provas comp/ -maxx (D), Cotareg (forte), zahlreiche Generika (D)
  • mit Amlodipin: Copalia (A), Dafiro (A), Exforge (D, A, CH), Imprida (A)
  • mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid: Dafiro HCT[27][28][29]
  • mit Sacubitril: Entresto

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

 Commons: Valsartan – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b Datenblatt VALSARTAN FOR SYSTEM SUITABILITY CRS (PDF) beim EDQM, abgerufen am 26. Juli 2009.
  2. a b c Eintrag zu Valsartan. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 12. November 2014.
  3. a b c Datenblatt Valsartan ≥98% bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 17. August 2016 (PDF).
  4. Fachinformation Diovan® von Novartis-Pharma.
  5. a b Diovan Fachinformation, Novartis Pharma GmbH, Stand März 2014.
  6. Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz bei Dosing.
  7. G. Flesch, P. Muller, P. Lloyd: Absolute bioavailability and pharmacokinetics of valsartan, an angiotensin II receptor antagonist. In: Eur J Clin Pharmacol. 52, 1997, S. 115–120, doi:10.1007/s002280050259.
  8. Björn Lemmer, Kay Brune (Hrsg.): Pharmakotherapie. 14. Auflage. Springer, Heidelberg 2010, ISBN 978-3-642-10540-1, S. 232 f.
  9. Hasso Scholz, Ulrich Schwabe (Hrsg.): Taschenbuch der Arzneibehandlung: angewandte Pharmakologie. 13., überarb. und aktualisierte Auflage. Springer, Berlin / Heidelberg 2005, ISBN 978-3-540-20821-1, S. 431; 878.
  10. Björn Lemmer, Kay Brune (Hrsg.): Pharmakotherapie. 14. Auflage. Springer, Heidelberg 2010, ISBN 978-3-642-10540-1, S. 207.
  11. T. Stefenelli: AT1-Rezeptorblocker nach Val-HeFT. In: Journal für Kardiologie. 9 (7-8), 2002, S. 332–334. (PDF-Datei; 577 kB) .
  12. arznei telegramm 2002: Herzinsuffizienz: Valsartan kann Mortalität erhöhen.
  13. Aktuell trägt die Verunreinigung die folgenden H- und P-Sätze: H 350‐330‐301‐372‐411 P: 201‐260‐273‐284‐301+310‐310, wobei H 350 für "kann Krebs erzeugen" und H 330 für "lebensgefährlich beim Einatmen" stehen.
  14. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte: Valsartan: chargenbezogener Rückruf valsartanhaltiger Arzneimittel, deren Wirkstoff von dem chinesischen Hersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical produziert wurde, Pressemitteilung Nummer 5/18 vom 04. Juli.2018, Abruf 29. August 2018.
  15. a b Rapid Alert des BfArM zu Valsartan, Stand 24. August 2018, Abruf 29. August 2018.
  16. a b BfArM: Hintergründe zum Rapid Alert zu Valsartan, ohne Datumsangabe, Abruf 29. August 2018.
  17. a b Julia Borsch: ZL weist NDMA in Valsartan-Stichproben nach. In: ptaheute.de, 25. Juli 2018, Abruf 31. August 2018.
  18. EMA reviewing medicines containing valsartan from Zhejiang Huahai following detection of an impurity. Some valsartan medicines being recalled across the EU, online 5. Juli 2018, Abruf 29. August 2018, pdf (199 kB) [1]
  19. Update on review of valsartan medicines following detection of impurity in active substance - Assessing potential impact on patients is priority, online 17. Juli 2018, Abruf 29. August 2018.
  20. Ulrike Holzgrabe und Helmut Buschmann: NDMA-Verunreinigung - Das Kontrollversagen in der Valsartan-Affäre, online 2. August 2018, Abruf 29. August 2018.
  21. a b c d Jakob Simmank: Valsartan: Blutdrucktabletten unter schwerwiegendem Krebsverdacht, in: Die ZEIT, online 27. Juli 2018, Abruf 29. August 2018.
  22. a b c Dustin Grunert: Arzneimittelsicherheit: Der Fall Valsartan zeigt die Achillesferse der Branche auf, Ärzteblatt, online 20. August 2018, Abruf 29. August 2018, pdf [2].
  23. a b Mona Abdel-Tawab u. a.: Valsartan: ZL findet NDMA in Tabletten, Pharmazeutische Zeitung, Ausgabe 30/2018, Abruf 29. August 2018.
  24. NDMA in Valsartan: Weiterer Wirkstoffproduzent betroffen, Pharmazeutische Zeitung, online 10. August 2018, Abruf 29. August 2018.
  25. a b Thorsten Maybaum: Verunreinigte Blutdrucksenker: Hunderttausende Patienten betroffen, Ärzteblatt, online 6. August 2018, Abruf 29. Aug. 2018, pdf [3].
  26. a b Valsartan: EMA rechnet mit 1 Krebsfall mehr pro 5000 Patienten, Pharmazeutische Zeitung, online 3. August 2018, Abruf 29. August 2018.
  27. Rote Liste Online, Stand: August 2009.
  28. Arzneimittelkompendium der Schweiz, Stand: August 2009.
  29. AGES-PharmMed, Stand: August 2009.
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