Verapamil

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Strukturformel
Verapamil Strukturformeln der beiden Enantiomeren
1:1-Gemisch aus (S)-Form (oben) und (R)-Form (unten)
Allgemeines
Freiname Verapamil
Andere Namen
  • (RS)-2-Isopropyl-2,8-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-6-azaoctannitril
  • (±)-2-Isopropyl-2,8-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-6-azaoctannitril
  • rac-2-Isopropyl-2,8-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-6-azaoctannitril
  • DL-2-Isopropyl-2,8-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-6-azaoctannitril
  • (±)-Verapamil
  • (RS)-Verapamil
Summenformel C27H38N2O4 (Verapamil)
Kurzbeschreibung

hellgelbes, viskoses Öl[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken0[Ein-/ausblenden]
CAS-Nummer
PubChem 2520
DrugBank DB00661
Wikidata Q410291
Arzneistoffangaben
ATC-Code

C08DA01

Wirkstoffklasse

Calciumantagonisten

Eigenschaften
Molare Masse 454,60 g·mol−1(Verapamil)
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

138,5–140,5 °C (Verapamil·Hydrochlorid, Zersetzung)[2]

Siedepunkt

243–246 °C (1,33 Pa)[1]

pKs-Wert

8,6 (Verapamil·Hydrochlorid)[2]

Löslichkeit

Verapamil: unlöslich in Wasser (4,47 mg·l−1 bei 25 °C), löslich in Benzol, Diethylether, sehr leicht löslich in niederen Alkoholen, Aceton und Chloroform[1]

Brechungsindex

1,5448 (25 °C)[3]

Sicherheitshinweise
Bitte die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [4]

(±)-Verapamil-Hydrochlorid

06 – Giftig oder sehr giftig

Gefahr

H- und P-Sätze H: 301​‐​311​‐​331
P: 261​‐​280​‐​301+310​‐​311 [4]
Toxikologische Daten

163 mg·kg−1 (LD50Mausoral, Hydrochlorid)[1]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. Brechungsindex: Na-D-Linie, 20 °C
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Verapamil, genauer Verapamilhydrochlorid, ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Calciumantagonisten oder Calciumkanalblocker, der gefäßerweiternd und im AV-Knoten des Herzens leitungsverzögernd wirkt. Verapamil gehört zur Klasse IV der Vaughan/Williams-Klassifikation der Antiarrhythmika und zählt zu den Phenylalkylaminen. Es wird eingesetzt zur Behandlung:

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Um 1960 begann die Firma Knoll AG mit der Forschung einer neuen koronardilatierenden Substanz. Als Ausgangssubstanz verwendete sie dafür Papaverin, dessen Wirkung schon bekannt war. Daraus entwickelte F. Dengel eine Gruppe ähnlicher Verbindungen. Aus dieser wählte er final die Substanz D 365 aus, die heutzutage als Verapamil bekannt ist. In verschiedenen Untersuchungen belegten Hans Haas (1907–1996) und G. Härtfelder erstmals dessen koronardilatierende Wirkung. Allerdings gab es zu dieser Zeit kein Wissen über den genauen Wirkmechanismus. Dennoch gelangte es 1963 ohne wirtschaftlichen Erfolg auf den deutschen Markt. Aus diesem Grund postulierte man dem Verapamil eine β-rezeptorblockierende Wirkung, wodurch heftige Diskussionen über das therapeutische Wirkprinzip auftraten. Somit beauftragten die Firmen Knoll AG und Hoechst noch im November desselben Jahres Albrecht Fleckenstein die beiden Substanzen Verapamil und Prenylamin auf ihren spezifischen Wirkmechanismus zu untersuchen. Schon 1964 entdeckte dieser, dass die Substanzen im Herzen einen Mangel an Calcium-Ionen hervorrufen. Dies war die Geburtsstunde der Calciumantagonisten. 1967 grenzte Fleckenstein die Substanzen Verapamil (Isoptin®) und Gallopamil (Procorum®) deutlich von den β-Blockern ab und ordnete sie in die neue Substanzklasse ein, die 1969 offiziell an ihren Namen gelangte.[6]

Anwendung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit wird Verapamil bei chronisch stabiler Angina pectoris, bei instabiler Angina pectoris und insbesondere bei vasospastischer Angina pectoris (Prinzmetal-Angina) eingesetzt, bei Patienten nach einem Herzinfarkt nur, wenn keine Herzinsuffizienz besteht und Betablocker nicht indiziert sind.

Als Antiarrhythmikum zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen kann Verapamil vorbeugend gegen paroxysmale supraventrikuläre Tachykardien und mit einer Anfangsdosierung von etwa 5 mg über mindestens zwei Minuten[7] bei Erwachsenen zur Verlangsamung der Pulsfrequenz bei Vorhofflimmern und Vorhofflattern mit erhöhter Kammerfrequenz verordnet werden.

Darüber hinaus wird Verapamil als Prophylaxe bei Cluster-Kopfschmerz eingesetzt. Da eine vergleichbar hohe Dosierung von 3–4 × 80 mg sowie Steigerungen bis 960 mg/d (in Einzelfällen auch mehr) für die Unterdrückung von Cluster-Kopfschmerz-Attacken erforderlich ist, wird eine regelmäßige EKG-Überprüfung empfohlen.[8]

Seltener wird Verapamil ausschließlich zur Senkung des Blutdrucks bei arterieller Hypertonie verwendet.

Zur Behandlung der Induratio penis plastica ist Verapamil in Deutschland nicht zugelassen.

Gegenanzeigen und Warnhinweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Verapamil darf nicht angewandt werden bei Schock, akutem Herzinfarkt mit Komplikationen wie Bradykardie, Hypotonie oder Linksherzinsuffizienz, ausgeprägten Erregungsleitungsstörungen wie SA- oder AV-Block II. und III. Grades, Sinusknotensyndrom, manifester Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern oder Vorhofflattern bei Patienten mit einem WPW-Syndrom und bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Verapamil sowie in den ersten sechs Monaten der Schwangerschaft. Betablocker (z. B. Bisoprolol) sind bei Einnahme von Verapamil kontraindiziert, da dies einen AV-Block verursachen kann.

Eine sorgfältige Überwachung ist bei AV-Block I. Grades, Hypotonie (systolisch < 90 mmHg), Bradykardie (Puls < 50 Schläge pro Minute), stark eingeschränkter Leberfunktion, Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom und fortgeschrittener Duchenne-Muskeldystrophie erforderlich.

Im letzten Drittel der Schwangerschaft darf Verapamil nur unter strenger Abwägung von Nutzen und Risiko eingesetzt werden. Da es in die Muttermilch übergeht, sollte es auch in der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Grapefruit kann den Blutplasmaspiegel bei gleichzeitiger Einnahme von Verapamil durch Hemmung des First-Pass-Effektes erhöhen. Harntreibende Arzneimittel (Wassertabletten, Diuretika) verstärken den blutdrucksenkenden Effekt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Simvastatin in höheren Dosen ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse erhöht und die Simvastatindosis sollte entsprechend angepasst werden. Die intravenöse Applikation von Isoptin darf bei Patienten mit gleichzeitiger Betarezeptorenblockertherapie nicht erfolgen (Ausnahme Intensivmedizin).[9] Bei gleichzeitiger Einnahme von Loperamid (Mittel gegen Durchfall) und Verapamil können Anzeichen für eine Atemdepression ausgelöst werden.[10] Bei Rauchern wurden gegenüber Nichtrauchern um ca. 25 % reduzierte Verapamil Blutplasmawerte festgestellt.[11]

Chemie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Stereoisomerie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Verapamil ist chiral, enthält also ein Stereozentrum. Es gibt somit zwei Enantiomere, die (R)-Form und die (S)-Form. Die Handelspräparate enthalten Verapamilhydrochlorid als Racemat (1:1-Gemisch der Enantiomere).[12]

Synthese von Verapamil via N-Alkylierung

Synthese[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Eine Zusammenfassung der Synthesen für Verapamil, ausgehend von 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril und 2-Chlorpropan, ist in einem Übersichtsartikel beschrieben[13]. Eine Vielzahl von Quellen steht für die Ausgangsmaterialien 3,4-Dimethoxyphenylacetonitril, CAS-Nummer [93-17-4][14], und N-Methylhomoveratrylamin, CAS-Nummer [3490-06-0][15], zur Verfügung.
Zur Synthese der Endstufe Verapamil wird das in der Naturstoffsynthese bewährte Prinzip der konvergenten Synthese angewandt, d.h. zwei größere Bausteine werden zur Endstufe verknüpft. Die Kopplung der Bausteine erfolgt nach drei Strategien:

1.) N-Alkylierung von N-Methyl-homoveratrylamin der Formel (I) mit einem Alkylchlorid der Formel (II) (siehe Reaktionsschema):
Dieser Weg wurde von den Erfindern[16] auch zur Synthese von chiralem Verapamil[17]angemeldet.

2.) Reduktive Alkylierung:
Patentanmeldungen für die Umsetzung vom 5-Methylaminovaleronitril-derivat der Formel (III) mit 3,4-Dimethoxy-phenylacetaldehyd der Formel (IV) wurden 1973[18] eingereicht, für N-Methyl-homoveratrylamin der Formel (I) mit einem Hexanal-Derivat der Formel (V) 1982[19] und für die Hydrierung eines Glutaronitril-derivats der Formel (VI), das über eine Cyanethylierung mit Methoxypropionitril gewonnen wird, in Gegenwart von Homoveratrylamin der Formel (I) 1984[20].

Synthese von Verapamil via C-Alkylierung

3.) Aufbau des quaternären Kohlenstoffatoms durch C-Alkylierung:
Hierzu werden starke Hilsbasen benötigt.Isopropyl-homoveratronitril der Formel (VIII) wird durch 3-Chlorpropylamin der Formel (IX) in Gegenwart von Natriumamid alkyliert[21]. Unter Phasentransferkatalyse mit pulverisiertem Kaliumhydroxid soll die C-Alkylierung auch gelingen[22] .
Verbesserte Isolations- und Reinigungsmethoden werden von zwei Arbeitskreisen 1993[23] und 2016[24] beansprucht.

Pharmazie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Trivia[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Seit 1983 wird Verapamil in der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation geführt.

Handelsnamen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Monopräparate
Falicard (D), Flamon (CH), Isoptin (D, A, CH), Veragamma (D), Vera-Lich (D), Veramex (D), Veranorm (D), Verapabene (A), Verasal (D), Veroptinstada (D, A), diverse Generika (D)[25]

Kombinationspräparate
Captocomp (A), Convit (A), Cordichin (D), Isoptin RR (D), Tarka (D, CH), Veracapt (A)[26][27][28]

  • Anmerkung: Isoptin RR ist in Österreich als Monopräparat im Handel.

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b c d Eintrag zu Verapamil. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 29. Mai 2014.
  2. a b The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 1710.
  3. David R. Lide (Hrsg.): CRC Handbook of Chemistry and Physics. 90. Auflage. (Internet-Version: 2010), CRC Press/Taylor and Francis, Boca Raton, FL, Physical Constants of Organic Compounds, S. 3-518.
  4. a b Datenblatt (±)-Verapamil hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 22. Oktober 2016 (PDF).
  5. Clusterkopfschmerz und trigeminoautonome Kopfschmerzen. In: Hans-Christoph Diener (Hrsg.): Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. 4., überarb. Auflage. Herausgegeben von der Kommission „Leitlinien“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. Georg Thieme Verlag, 2008, ISBN 978-3-13-132414-6, S. 567–572. Online-Version (PDF; 817 kB)
  6. Wolf-Dieter Müller-Jahncke, Christoph Friedrich, Ulrich Meyer: Arzneimittelgeschichte. 2., überarb. und erw. Auflage. Wiss. Verl.-Ges, Stuttgart 2005, ISBN 978-3-8047-2113-5, S. 172 f.
  7. Reinhard Larsen: Anästhesie und Intensivmedizin in Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie. (1. Auflage 1986) 5. Auflage. Springer, Berlin/ Heidelberg/ New York u. a. 1999, ISBN 3-540-65024-5, S. 64 f.
  8. vergl. Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft
  9. Gebrauchsinformation Isoptin®, Abbott 10/2006.
  10. Fachinformation Loperamid-CT 2mg Hartkapseln, Stand Oktober 2008.
  11. U. Fuhr, H. Müller-Peltzer, R. Kern u. a.: Effects of grapefruit juice and smoking on verapamil concentrations in steady state. In: Eur. J. Clin. Pharmacol. Band 58, Nr. 1, April 2002, S. 45–53, doi:10.1007/s00228-002-0436-7, PMID 11956673.(Free full text)
  12. Europäisches Arzneibuch, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, 6. Ausgabe, 2008, S. 4298–4301, ISBN 978-3-7692-3962-1.
  13. Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. 2 Bände. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
  14. 3,4-Dimethoxyphenylacetonitrile [1]
  15. N-Methyl-3,4-dimethoxyphenyl ethylamine [2]
  16. DE 1 158 083 (1963)[3]; Dengel Ferdinand (Knoll AG); Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile.
  17. DE 2 059 923 (1972)[4]; Joerg Tri; Raschak Manfred, Dengel Ferdinand (Knoll AG); Optisch aktive,basisch substituierte Phenylacetonitrile.
  18. DE 2 263 527 (1973)[5]; Yasuda Kikuo, Mori Hiromu, (Teikoku Hormone Manufg. Co., Ltd.); Alkylierung Phenylacetonitrile, Synthese Verapamil via Reduktive Alkylierung Amine.
  19. EP 47 888 (1982)[6]; Kastner Gerhard, Siegel Hardo, Geiss Karl Heinz (BASF AG); Phenylacetonitriles with basic substituents.
  20. EP 165 322 (1984) [7]; Kisielowski L. Grafe I. Liebenow W. Ahrens K.H.(Heumann Pharma); Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
  21. DE 1 154 810 (1963)[8]; Dengel Ferdinand (Knoll AG); Basisch substituierte Phenylacetonitrile.
  22. DE 3 121 766 (1982)[9]; Seitz Werner, Scheib Klaus, Michel Alfred (BASF AG); Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile.
  23. PL 162 512 (1993)[10]; Chem. Abstr. 1995:328623; Klauze-Tomaszewska Hanna, Szluker Janina. (Pabianickie Zaklady Farmaceutyczne „POLFA“, Pol.); Method of isolating α-isopropyl-α-[(N-methyl-N-homoveratryl)-γ-aminopropyl]-3,4-dimethoxyphenylacetonitrile hydrochloride.
  24. WO 2016 181 292 [11]; Krishnamurthy D.K., Gharpure M., Somisetti N.R., Rajappa M., Aareddy R., Kasireddy D.; A process for the preparation of verapamil hydrochloride.
  25. ROTE LISTE 2017, Verlag Rote Liste Service GmbH, Frankfurt am Main, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 225.
  26. Rote Liste Online, Stand: August 2009.
  27. Arzneimittelkompendium der Schweiz, Stand: August 2009.
  28. AGES-PharmMed, Stand: August 2009.
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