Warburg-Hypothese

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Die Warburg-Hypothese ist eine Hypothese zur Krebsentstehung. Sie geht auf den Nobelpreisträger, Biochemiker und Arzt Otto Warburg (1883–1970) zurück.

Bei seinen Beobachtungen an Krebszellen stellte er ungewöhnlich hohe Laktatwerte in diesen fest, Milchsäure ist ein typisches Gärungsprodukt.

Warburg-Effekt[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Warburgs Hypothese begründet sich auf die unumstrittene Beobachtung, die Warburg bei Krebszellen macht und heute als Warburg-Effekt bekannt ist:

Warburg konnte nämlich beobachten, dass die meisten Krebszellen ihre Energie hauptsächlich durch eine hohe Rate an Zuckerverbrennung (Glykolyse) gefolgt durch anaerobe Milchsäuregärung im Cytosol gewinnen [1][2]. Im Gegensatz dazu erzeugen normale Zellen ihre Energie durch eine vergleichsweise niedrige Rate an Zuckerverbrennung mit der anschließenden Oxidierung des gewonnen Pyruvats in den Mitochondrien [3][4][5]. Der letztere Vorgang ist aerob, findet also unter Verwendung von Sauerstoff statt.

Bösartige, schnell wachsende Tumore haben typischerweise eine, im Vergleich zu normalem Gewebe, bis zu 200 Mal gesteigerte Zuckerverbrennung. Dieser Vorgang findet selbst bei ausreichender Sauerstoffversorgung statt.

Hypothese[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Warburg hatte 1924 aus diesen Beobachtungen eine Hypothese zur Krebsentstehung entwickelt. Diese besagt, dass Krebszellen ihre Energie bevorzugt aus der anaeroben Vergärung (Milchsäuregärung) von Traubenzucker gewinnen und daher Sauerstoff nicht unbedingt für das Krebswachstum notwendig sei. Eine Störung der Funktion der Mitochondrien in Krebszellen sei der Hauptgrund für das Auftreten von Krebs. Krebszellen würden Traubenzucker hauptsächlich vergären und nicht verbrennen.

Für ein mögliches Wachstum benötigen Tumorzellen Energie. Die Geschwindigkeit des Wachstums hängt vom Stoffwechsel dieser Zellen sowie einem optimalen Milieu für ihr Wachstum ab. Zellen von Tieren gewinnen ihre Energie sowohl in den Mitochondrien durch den oxidativen Abbau von Traubenzucker, andererseits aber auch durch Milchsäuregärung, bei der Traubenzucker in Abwesenheit von Sauerstoff vergoren wird.

Einige alternativmedizinische Verfahren zur Behandlung von Krebs basieren auf Warburgs Erkenntnissen, so zum Beispiel die sogenannte „Cellsymbiosis-Therapie“ von Heinrich Kremer oder die Diätempfehlungen, wie beispielsweise die Budwig-Diät von Johanna Budwig.

Der Warburg-Effekt könnte Ausgangspunkt für zukünftige glykolysehemmende Medikamente zur Therapie von Krebs sein.[6] So konnte mehrfach belegt werden, dass durch entsprechende Medikation die Energieversorgung (= Glykolyse + Glutaminolyse) von Tumorzellen inhibiert und dadurch der Warburg-Effekt revidiert werden konnte.[7][8]

Wissenschaftliche Studien[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Warburg-Hypothese konnte bis 2006 weder bewiesen noch widerlegt werden. Jedoch veröffentlichten 2006 Jenaer Forscher eine Arbeit, die die Warburg-Hypothese stützt.[9][10] In ihrer Arbeit konnten die Forscher bei einer Form des Dickdarmkrebses bei Versuchstieren zeigen, dass eine erzwungene Weichenstellung hin zur aeroben Verbrennung von Traubenzucker das Krebswachstum hemmt. Sie setzten dazu das Protein Frataxin ein, das sie mit Hilfe der Gentechnik in Mitochondrien einschleusten. In einem zweiten Versuch förderten sie die anaerobe Vergärung des Traubenzuckers und stellen umgekehrt ein vermehrtes Tumorwachstum fest. Ähnliche Ergebnisse konnte eine Mannheimer Gruppe zeigen.[11]

In einer Studie[12] konnte ein direkter Zusammenhang zwischen reduzierter p53-Genexpression und verringerter SCO2-Protein-Expression festgestellt werden. SCO2 ist eine Untereinheit der Cytochrom-c-Oxidase (COX), welche eine entscheidende Rolle beim aeroben Stoffwechsel in den Mitochondrien spielt. Eine verringerte SCO2-Expression verringert auch den Sauerstoffverbrauch und damit die Energieerzeugung im aeroben Stoffwechsel. Es gibt also einen Zusammenhang zwischen der COX-Aktivität und dem Anteil des aeroben Stoffwechsels am Gesamtstoffwechsel einer Zelle.

In Zellkulturzellen, in denen das p53-Gen gentechnisch zerstört worden war, nahm die Expression des SCO2-Gens ab, womit der Anteil des aeroben Stoffwechsels am Gesamtstoffwechsel gegenüber der anaeroben Glykolyse entscheidend abnahm. Dies erklärt nicht nur die Warburg-Hypothese, sondern ermöglicht auch, dass Krebszellen in Umgebungen mit geringen Sauerstoffmengen überleben.

Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Referenzen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Alfarouk KO, Verduzco D, Rauch C, Muddathir AK, Adil HH, Elhassan GO, Ibrahim ME, David Polo Orozco J, Cardone RA, Reshkin SJ, Harguindey S: Glycolysis, tumor metabolism, cancer growth and dissemination. A new pH-based etiopathogenic perspective and therapeutic approach to an old cancer question. In: Oncoscience. 1, Nr. 12, 2014, S. 777–802. doi:10.18632/oncoscience.109. PMID 25621294. PMC 4303887 (freier Volltext).
  2. Alfarouk KO: Tumor metabolism, cancer cell transporters, and microenvironmental resistance. In: Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. February 2016, S. 1–8. doi:10.3109/14756366.2016.1140753. PMID 26864256.
  3. Alfarouk KO, Muddathir AK, Shayoub ME: Tumor acidity as evolutionary spite. In: Cancers. 3, Nr. 1, 20. Januar 2011, S. 408–14. doi:10.3390/cancers3010408. PMID 24310355. PMC 3756368 (freier Volltext).
  4. Gatenby RA, Gillies RJ: Why do cancers have high aerobic glycolysis?. In: Nature Reviews. Cancer. 4, Nr. 11, November 2004, S. 891–9. doi:10.1038/nrc1478. PMID 15516961.
  5. Kim JW, Dang CV: Cancer's molecular sweet tooth and the Warburg effect. In: Cancer Research. 66, Nr. 18, September 2006, S. 8927–30. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-1501. PMID 16982728.
  6. H. Pelicano, D. S. Martin u. a.: Glycolysis inhibition for anticancer treatment. In: Oncogene. Band 25, Nummer 34, August 2006, S. 4633–4646, ISSN 0950-9232. doi:10.1038/sj.onc.1209597. PMID 16892078. (Review).
  7. S. Müllner, H. Stark, E. Eigenbroth, S. Mazurek u. a.: From target to lead synthesis. In: Proteomics in drug Research. Weinheim 2006, S. 187–207.
  8. S. Bonnet, S. L. Archer u. a.: A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth. In: Cancer Cell. Band 11, Nummer 1, Januar 2007, S. 37–51, ISSN 1535-6108. doi:10.1016/j.ccr.2006.10.020. PMID 17222789.
  9. R. Thierbach, T. J. Schulz u. a.: Targeted disruption of hepatic frataxin expression causes impaired mitochondrial function, decreased life span and tumor growth in mice. In: Human molecular genetics. Band 14, Nummer 24, Dezember 2005, S. 3857–3864, ISSN 0964-6906. doi:10.1093/hmg/ddi410. PMID 16278235.
  10. T. J. Schulz, R. Thierbach u. a.: Induction of oxidative metabolism by mitochondrial frataxin inhibits cancer growth: Otto Warburg revisited. In: The Journal of biological chemistry. Band 281, Nummer 2, Januar 2006, S. 977–981, ISSN 0021-9258. doi:10.1074/jbc.M511064200. PMID 16263703.
  11. S. Langbein, M. Zerilli u. a.: Expression of transketolase TKTL1 predicts colon and urothelial cancer patient survival: Warburg effect reinterpreted. In: British journal of cancer. Band 94, Nummer 4, Februar 2006, S. 578–585, ISSN 0007-0920. doi:10.1038/sj.bjc.6602962. PMID 16465194. PMC 2361175 (freier Volltext).
  12. S. Matoba: p53 Regulates Mitochondrial Respiration. In: Science. 312, 2006, S. 1650, doi:10.1126/science.1126863.

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • R. Thierbach, T. J. Schulz, F. Isken, A. Voigt, B. Mietzner, G. Drewes, J. C. von Kleist-Retzow, R. J. Wiesner, M. A. Magnuson, H. Puccio, A. F. Pfeiffer, P. Steinberg, M. Ristow: Targeted disruption of hepatic frataxin expression causes impaired mitochondrial function, decreased life span and tumor growth in mice. In: Hum Mol Genet. 14(24), 2005 Dec 15, S. 3857–3864. PMID 16278235
  • S. Matoba, J. G. Kang, W. D. Patino, A. Wragg, M. Boehm, O. Gavrilova, P. J. Hurley, F. Bunz, P. M. Hwang: p53 regulates mitochondrial respiration. In: Science. 312(5780), 2006 Jun 16, S. 1650–1653. PMID 16728594

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]