Zytokinsturm

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Ein Zytokinsturm, synonym Hyperzytokinämie, ist eine besonders starke Form des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS), von dem es sich nur in der Ausprägung unterscheidet. Dabei setzt das Immunsystem hohe Konzentrationen an entzündungsrelevanten Zytokinen frei, die wiederum Leukozyten zur Bildung weiterer Zytokine bringen (Positive Rückkopplung).[1]

Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Im Zuge einer Immunreaktion werden Zytokine gebildet, um weitere Immunzellen an den Ort der Entzündung wandern zu lassen und sie zu aktivieren, worauf diese ebenfalls Zytokine bilden, um die Immunreaktion zu verstärken.[2] Bei einem Zytokinsturm werden Leukozyten so stark aktiviert, dass sich die Immunreaktion nicht automatisch beruhigt, was sonst üblicherweise geschieht, wenn das Antigen nicht mehr vorhanden ist. In Folge eines Zytokin-Freisetzungssyndrom oder eines Zytokinsturms werden verschiedene Zytokine, Radikale und Gerinnungsfaktoren gebildet und Immunzellen sammeln sich am Ort der Entzündung, wodurch die Funktion eines Gewebes beeinträchtigt werden kann, bis hin zum Organversagen.

Die Symptome eines Zytokinsturms umfassen Fieber, Schwellung, Rötung, Müdigkeit und Übelkeit, die in schweren Verlaufsformen lebensbedrohlich sein können. Bei einem Zytokinsturm werden hohe Konzentrationen der Zytokine IL-6 und IL-8 sowie der Chemokine CCL2, CCL5, CXCL10 und CXCL9 gebildet.[3]

Vorkommen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Ein Zytokin-Freisetzungssyndrom oder Zytokinsturm kann vor allem bei der CAR-T-Zell-Therapie entstehen, bei der es eine "on-target"-Wirkung darstellt, da die Therapie die T-Zell-Aktivierung zum Ziel hat. Auch bei weiteren Erkrankungen und Therapien kann es zu einer erhöhten Zytokinfreisetzung kommen, darunter bei der Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD), beim Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), bei der Sepsis,[4] beim Systemischen inflammatorischen Response-Syndrom (SIRS) und bei Infektionskrankheiten wie bei COVID-19[5], bei Ebolafieber,[6] bei der Vogelgrippe H5N1,[7] bei Pocken, oder der Hasenpest.[8][9] Bei COVID-19 kann eIn Zytokinsturm Ursache für schwere Verläufen sein.[10]

Ein Zytokinsturm kann auch durch Wirkstoffe induziert werden, wie z. B. das schwerwiegende unerwünschte Ereignis in der Phase-I-Studie von TGN1412,[11] nach der Verabreichung von Interleukin-2[12] oder in seltenen Fällen bei einer Infusion von Rituximab.[13] Ein kontrollierter und limitierter "Zytokinsturm" (der dann eher einem Zytokin-Freisetzungssyndrom entspricht) wird durch die aktive Fiebertherapie mit mixed bacterial vaccines (MBV) nach William Coley ausgelöst; der Einsatz erfolgt bei onkologischen und bestimmten chronischen Erkrankungen.[14]

Therapie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Verschiedene Wirkstoffe werden zur Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndrom und des Zytokinsturms untersucht, darunter Corticosteroide, PPAR-Agonisten, Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor 1-Agonisten, COX-2-Hemmer, Antioxidantien, Hemmung des Tumornekrosefaktors, Infusion von Antikörpern, Statine und Arbidiol.[15]

Der monoklonale Antikörper Tocilizumab ist seit 2017 zur Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (und somit auch des Zytokinsturms) zugelassen.[16] Im Juni 2018 hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) eine Zulassungserweiterung für Tocilizumab auch für die Staaten der EU empfohlen.[17]

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Bezeichnung wurde erstmals 1993 in Bezug auf eine Graft-versus-Host-Reaktion verwendet.[18]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Michael T. Osterholm: Preparing for the Next Pandemic. In: The New England Journal of Medicine. 352, Nr. 18, 5. Mai 2005, S. 1839–1842. doi:10.1056/NEJMp058068. PMID 15872196.
  2. Murphy, K.; Travers, P.; Walport, M.: Signaling Through Immune System Receptors.. In: Janeway's Immunobiology., 7th. Auflage, Garland, London 2007, ISBN 0-8153-4123-7.
  3. J. R. Tisoncik, M. J. Korth, C. P. Simmons, J. Farrar, T. R. Martin, M. G. Katze: Into the eye of the cytokine storm. In: Microbiology and molecular biology reviews : MMBR. Band 76, Nummer 1, März 2012, S. 16–32, doi:10.1128/MMBR.05015-11, PMID 22390970, PMC 3294426 (freier Volltext).
  4. B. G. Chousterman, F. K. Swirski, G. F. Weber: Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis. In: Seminars in immunopathology. Band 39, Nummer 5, 07 2017, S. 517–528, doi:10.1007/s00281-017-0639-8, PMID 28555385 (Review).
  5. Randy Cron und W. Winn Chatham: How doctors can potentially significantly reduce the number of deaths from Covid-19. In: Vox. 12. März 2020, abgerufen am 14. März 2020 (englisch).
  6. L. Falasca, C. Agrati u. a.: Molecular mechanisms of Ebola virus pathogenesis: focus on cell death. In: Cell death and differentiation. Band 22, Nummer 8, August 2015, S. 1250–1259, doi:10.1038/cdd.2015.67, PMID 26024394, PMC 4495366 (freier Volltext) (Review).
  7. J. R. Tisoncik, M. J. Korth u. a.: Into the eye of the cytokine storm. In: Microbiology and molecular biology reviews : MMBR. Band 76, Nummer 1, März 2012, S. 16–32, doi:10.1128/MMBR.05015-11, PMID 22390970, PMC 3294426 (freier Volltext) (Review).
  8. Drazen, Jeffrey M.; Cecil, Russell L.; Goldman, Lee; Bennett, J. Claude: Cecil Textbook of Medicine, 21st. Auflage, W.B. Saunders, Philadelphia 2000, ISBN 0-7216-7996-X.
  9. R. V. D'Elia, K. Harrison, P. C. Oyston, R. A. Lukaszewski, G. C. Clark: Targeting the "cytokine storm" for therapeutic benefit. In: Clinical and vaccine immunology : CVI. Band 20, Nummer 3, März 2013, S. 319–327, doi:10.1128/CVI.00636-12, PMID 23283640, PMC 3592351 (freier Volltext).
  10. Henderson LA, Canna SW, Schulert GS, Volpi S, Lee PY, Kernan KF, et al.: On the Alert for Cytokine Storm: Immunopathology in COVID-19. Hrsg.: Arthritis Rheumatol. Band 72, Nr. 7, 2020, S. 1059-63.
  11. Thelancetoncology: Leading Edge: High stakes, high risks. In: The Lancet (Hrsg.): Lancet Oncology. 8, Nr. 2, Februar 2007, S. 85. doi:10.1016/S1470-2045(07)70004-9. PMID 17267317.
  12. M. C. Panelli, R. White u. a.: Forecasting the cytokine storm following systemic interleukin (IL)-2 administration. In: Journal of translational medicine. Band 2, Nummer 1, Juni 2004, S. 17, doi:10.1186/1479-5876-2-17, PMID 15175100, PMC 434535 (freier Volltext).
  13. M. Williams, T. Khalid, S. Hughes, D. Bonney, R. Wynn: Rituximab-induced Cytokine Storm in the Absence of Overt Lymphoproliferative Disease. In: Journal of pediatric hematology/oncology. Band 38, Nummer 1, Januar 2016, S. e29–e31, doi:10.1097/MPH.0000000000000485, PMID 26583621.
  14. E. Göhring: Der perfekte Sturm der Zytokine. Die aktive Fiebertherapie mit MBV – Coley’s Toxins. 2. Auflage. Epubli, Berlin 2016, ISBN 978-3-7375-2266-3.
  15. Q. Liu, Y. H. Zhou, Z. Q. Yang: The cytokine storm of severe influenza and development of immunomodulatory therapy. In: Cellular & molecular immunology. Band 13, Nummer 1, Januar 2016, S. 3–10, doi:10.1038/cmi.2015.74, PMID 26189369, PMC 4711683 (freier Volltext).
  16. FDA approves Roche’s Actemra/RoActemra (tocilizumab) for the treatment of CAR T cell-induced cytokine release syndrome, PM Roche vom 30. August 2017, abgerufen am 9. September 2017.
  17. RoActemra tocilizumab, Summary of opinion (post authorisation) der EMA, abgerufen am 17. Juli 2018.
  18. Ferrara JL, Abhyankar S, Gilliland DG: Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1. In: Transplant Proc.. 2, Nr. 25, Februar 1993, S. 1216–1217. PMID 8442093.