HLA-G

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HLA-G ist ein immunregulatorisches Protein aus der HLA-Ib-Familie, das heißt aus der Familie der nicht-klassischen Humanen Leukozyten-Antigene der Klasse I. Seine Hauptfunktion ist die Immunmodulation, insbesondere während der Schwangerschaft, in der es natürliche Killerzellen und zytotoxische T-Zellen durch Bindung an inhibitorische Rezeptoren davon abhält, das Gewebe des Fetus anzugreifen.

Gen und Protein

Im Unterschied zu den klassischen Humanen Leukozyten-Antigenen der Familie HLA-Ia (HLA-A und HLA-B) ist sein Polymorphismus begrenzt, d. h. es gibt nur wenige Allele. Es gibt sieben Isoformen, darunter vier mit einer Transmembrandomäne, die folglich membrangebunden vorliegen (HLA-G1 bis HLA-G4), und drei lösliche, denen diese Domäne fehlt (HLA-G5, HLA-G6 und HLA-G7).

Funktion unter physiologischen Bedingungen

Immunreaktion modulieren durch WW mit spezifischen inhibitorischen Rezeptoren auf verschiedenen Immunzellen, darunter natürliche Killerzellen = NK-Zellen.

Literatur

• G. Curigliano u. a.: Molecular Pathways: Human Leukocyte Antigen G (HLA-G) In: Clinical Cancer Research, Oktober 2013, doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-3697
• F. Morandi, V. Pistoia: Interactions between HLA-G and HLA-E in physiological and pathological conditions. In: Frontiers in Immunology, August 2014, 5:394, doi:10.3389/fimmu.2014.00394 (Mini Review)
• R. Rizzo u. a.: HLA-G mole­cu­les in auto­im­mune disea­ses and infections. In: Frontiers in Immunology, November 2014, 5:592, doi:10.3389/fimmu.2014.00592 (Review)

Einzelnachweise

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Stichwortsammlung und Blog-Texte zum Umschreiben:

Morandi:

• HLA-Ib-Familie: auch HLA-E, HLA-F und HLA-H.
• Außerdem können Metalloproteasen die Transmembrandomänen abspalten.
• Expression strikt begrenzt. Physiologisch: Trophoblastenzellen an der Grenze zwischen fetalem und mütterlichem Gewebe in der Schwangerschaft, Thymus, Hornhaut, Nagelmatrix#, Bauchspeicheldrüse, Monozyten, Erythrozyten-Vorläuferzellen, Endothel-Vorläuferzellen. Pathologische Bedingungen: Transplantation, Tumoren, Vireninfektionen, Entzündungserkrankungen.
• Hauptfunktion in Schwangerschaft: Lyse des fetalen Gewebes (Semi-/Hemi-Allogen) durch mütterliche NK-Zellen verhindern; kann daher auch Transplantatabstoßung, aber auch Vernichtung von Tumoren und virenbefallenen Zellen unterbinden.
• Gehemmt wird Reaktion von NK-Zellen, zytotoxische T-Zellen (CD8+), B-Zellen, antigenpräsentierenden Zellen (Makrophagen ...); mind. 4 inhib. Rezeptoren.
• HLA-G-Expression kann HLA-E-Expression beeinflussen; meist Kooperation, in manchen Zusammenhängen gegenläufig.
• Bei MS hemmen HLA-G und HLA-E auf residenten Mikroglia, Makrophagen und Astrozyten wohl die Zerstörung durch NK-Zellen und zytotoxische T-Zellen und damit die Neuroinflammation.

Pro­tein, mit dem der Tro­phob­last — die Kon­takt­flä­che des Embryos zum müt­ter­li­chen Gewebe — die Immun­zel­len in der Gebär­mut­ter fried­lich stimmt und für die nöti­gen Umbau­maß­nah­men im Ader­netz rekrutiert.

Die klas­si­schen HLA-Moleküle wie HLA-A sind extrem poly­morph, d. h. es gibt zahl­rei­che leicht unter­schied­li­che Vari­an­ten, da diese Mole­küle die Auf­gabe haben, Aber­mil­lio­nen unter­schied­li­cher Antigen-Bruchstücke zu bin­den und den Immun­zel­len zu prä­sen­tie­ren. HLA-G weist einen viel gerin­ge­ren Poly­mor­phis­mus auf und hat ent­spre­chend andere Funk­tio­nen. Sein Gen liegt — wie das von HLA-A — im Haupt­his­to­kom­pa­ti­bi­li­täts­kom­plex (MHC) auf Chro­mo­som 6. Man kennt vier mem­bran­ge­bun­dene For­men (G1 bis G4) und drei lös­li­che (G5 bis G7).

Die mem­bran­ge­bun­de­nen For­men kön­nen aber durch Enzyme von der Zell­ober­flä­che abge­schnit­ten wer­den und den Zel­len dann eben­falls als lös­li­che Signal­stoffe die­nen. Einige der For­men kön­nen sich zu Dime­ren zusam­men­la­gern (s. Abb.: unten ein Dimer aus zwei HLA-G5-Molekülen).

Im gesun­den Orga­nis­mus pro­du­zie­ren außer dem Tro­phob­las­ten in der Pla­zenta auch der Thy­mus, die Horn­haut, die Nagel­bet­ten, die Bauch­spei­chel­drüse und die Vor­läu­fer von roten Blut­kör­per­chen sowie Endo­thel­zel­len (also den Zel­len in unse­ren Lymph– und Blut­ge­fäß­wän­den) HLA-G. Bei Viren­in­fek­tio­nen, Krebs– und Auto­im­mun­er­kran­kun­gen sowie nach Trans­plan­ta­tio­nen kön­nen auch wei­tere Zell­ty­pen HLA-G herstellen.

HLA-G gilt als Immun­mo­du­la­tor, also als Mole­kül, das Ent­zün­dungs– und andere Abwehr­re­ak­tio­nen dämpft und so die Immun­to­le­ranz auf­recht erhält — zum Bei­spiel gegen­über dem Embryo oder dem Trans­plan­tat, aber lei­der auch gegen­über Tumo­ren, die sich gewis­ser­ma­ßen als Embryo­nen tar­nen kön­nen. Sowohl die mem­bran­ge­bun­de­nen als auch die lös­li­chen For­men wir­ken auf meh­re­ren Wegen, indem sie an spe­zi­fi­sche inhi­bi­to­ri­sche Rezep­to­ren der Immun­zel­len binden:

• Sie inak­ti­vie­ren zyto­to­xi­sche T-Zellen (CD8+) und natür­li­che Kil­ler­zel­len und regen sie zur Apo­ptose, also zum „pro­gram­mier­ten Selbst­mord“ an (s. Abb.).
• Sie ver­hin­dern die Ver­meh­rung von CD4+-T-Zellen.
• Sie hem­men anti­gen­prä­sen­tie­rende Zel­len und die Rei­fung von B-Zellen.
• Sie füh­ren zu einer Th2-Polarisierung, hem­men also die Ent­ste­hung und Akti­vi­tät ent­zün­dungs­för­dern­der Helfer-T-Zellen vom Typ 1 (Th1).
• Sie indu­zie­ren regu­la­to­ri­sche T-Zellen (Tregs) und den­dri­ti­sche Zel­len, die das ent­zün­dungs­hem­mende Inter­leu­kin IL-10 absondern.

Die Her­stel­lung von HLA-G wird durch die Aus­schüt­tung von IL-10 ange­regt und umge­kehrt. Durch diese posi­tive Rück­kopp­lung ver­stärkt sich eine ein­mal gestar­tete Ent­zün­dungs­hem­mung bzw. Toleranzförderung.

Bei eini­gen chro­ni­schen Ent­zün­dun­gen und Auto­im­mun­er­kran­kun­gen scheint die HLA-G-Expression aus dem Gleich­ge­wicht zu gera­ten zu sein. So ist im Blut der Betrof­fe­nen ent­we­der mehr oder aber weni­ger lös­li­ches HLA-G nach­zu­wei­sen als bei Gesun­den. Als Ursa­che kom­men bestimmte Gen­va­ri­an­ten oder Allele infrage. Zum Bei­spiel ist bei einer Vari­ante an einem Ende des Gens eine 14 Basen­paare lange Sequenz ein­ge­fügt (14bp INS, von „Inser­tion“), die bei der ande­ren Vari­ante fehlt (14bp DEL, von „Dele­tion“). Das Vor­han­den­sein die­ser Sequenz beein­flusst die Sta­bi­li­tät der Messenger-RNA, die von der DNA abge­le­sen wird, und damit die Menge an neu pro­du­zier­ten Pro­te­in­mo­le­kü­len pro Ablesevorgang.

Bei der Auto­im­mun­er­kran­kung Sys­te­mi­scher Lupus ery­the­ma­to­sus (SLE), die das Bin­de­ge­webe zer­stört und sich durch Th2-dominierte (humo­rale, also nicht­zel­lu­läre, statt­des­sen auf Anti­kör­pern basie­rende) Immun­re­ak­tio­nen aus­zeich­net, ist das Allel 14bp INS bei­spiels­weise häu­fi­ger ver­tre­ten als in der All­ge­mein­be­völ­ke­rung, und Men­schen, die diese Vari­ante von bei­den Eltern geerbt haben, lei­den einer Stu­die zufolge unter stär­ke­ren Sym­pto­men als sol­che, die von einem Eltern­teil statt­des­sen das Allel 14bp DEL geerbt haben.

Wie so oft bei Auto­im­mun­er­kran­kun­gen ist der bloße Nach­weis von HLA-G in einem erkrank­ten Gewebe noch lange kein Nach­weis einer Mit­ver­ur­sa­chung der Erkran­kung. Vor allem bei Th1-dominierten, also durch die zel­lu­läre Abwehr gepräg­ten Auto­im­mun­stö­run­gen kann die Expres­sion von HLA-G in einem Gewebe, in dem es nor­ma­ler­weise nicht her­ge­stellt wird, auch ein Ver­such des Sys­tems sein, die chro­ni­sche Ent­zün­dung durch Stär­kung des Th2-Arms und Hem­mung des Th1-Arms des Immun­sys­tems in den Griff zu bekom­men. Das gilt bei­spiels­weise für Typ-1-Diabetes.

Auch bei Mul­ti­pler Skle­rose (MS) scheint HLA-G eine güns­tige Rolle zu spie­len, da es die auto­reak­ti­ven Th1-Zellen und damit die Ent­zün­dung im Gehirn bekämpft. Das passt zu der Beob­ach­tung, dass sich die Krank­heits­sym­ptome wäh­rend der Schwan­ger­schaft, also in einer Zeit ver­stärk­ter HLA-G-Produktion, oft­mals zurück­bil­den. Im Blut von MS-Patienten hat man auch einen neuen Typ regu­la­to­ri­scher T-Zellen (Tregs) ent­deckt, der HLA-G produziert.

... Im Ein­zel­fall ist es nicht leicht her­aus­zu­fin­den, ob die­ser Mecha­nis­mus (Trogozytose) Teil der Gefah­ren­ab­wehr oder viel­mehr Teil der Gefahr ist. Letz­te­res scheint der Fall zu sein, wenn Tumor­zel­len Ober­flä­chen­mar­ker wie HLA-G an natür­li­che Kil­ler­zel­len, T-Zellen oder den­dri­ti­sche Zel­len abge­ben, die dadurch tole­ro­gen gestimmt wer­den, also den Tumor nicht mehr angrei­fen und auch das übrige Immun­sys­tem von Angrif­fen abhalten.

... Der Embryo spannt die örtli­chen Immun­zel­len — vor allem natür­li­che Kil­ler­zel­len — ein, um das Ader­sys­tem der Gebär­mut­ter so um– und aus­zu­bauen, dass das müt­ter­li­che Blut genug Nähr­stoffe für den Nach­wuchs her­an­schaf­fen kann. Als Bau­an­wei­sun­gen die­nen ihm zum Teil die­sel­ben Signal­stoffe wie bei der Beschwich­ti­gung der Immun­zel­len, ins­be­son­dere das Pro­tein HLA-G.

... Auf den Sei­ten 22 bis 29 berich­ten Edgardo D. Caro­sella und Natha­lie Rouas-Freiss von den Ergeb­nis­sen ihrer lang­jäh­ri­gen Erfor­schung der Immun­to­le­ranz im Mut­ter­leib, die dafür sorgt, dass das müt­ter­li­che Immun­sys­tem das Gewebe des her­an­wach­sen­den Embryos (der ja zur Hälfte väter­li­che, also fremde Pro­te­ine expri­miert) im Nor­mal­fall nicht atta­ckiert. Die embryo­na­len Zel­len expri­mie­ren unge­wöhn­li­che Ober­flä­chen­mar­ker, die in den HLA-G-Genen codiert sind und die natür­li­chen Kil­ler­zel­len an Angrif­fen hin­dern. (Spektrum der Wissenschaft, Juni 2012)

... Plazenta-Faktoren: Expres­sion von MHC-Klasse-I-Antigenen in Tro­phob­las­ten­zel­len (Teil des Keim­bläs­chens) redu­ziert, Klasse-II-Antigenen feh­len dort ganz. Fetale Allo­an­ti­gen­er­ken­nung durch die Mut­ter erfolgt nicht durch direkte T-Zell-Stimulation durch fetale MHC-Antigene, son­dern erfor­dert anti­gen­prä­sen­tie­rende Zel­len. Der extra­vil­l­öse Zyto­tro­phob­last expri­miert HLA-E, HLA-F und HLA-G, eine nicht­klas­si­sche Gruppe von MHC-Klasse-I-Genen. Sie ver­hin­dern die Abtö­tung durch natür­li­che Kil­ler­zel­len (NK), machen den­dri­ti­sche Zel­len tole­ran­ter usw. Die Gebär­mut­ter­schleim­haut ent­hält wäh­rend der Schwan­ger­schaft viele NK-Zellen, die den Fetus nicht etwa gefähr­den, son­dern ihn durch lokale Abwehr vor Virus­in­fek­tio­nen schützen. (Weetman)

-- Lit.:

• Dopfer? Taylor? (Trogozytose)
• Edgardo D. Caro­sella und Natha­lie Rouas-Freiss (2012), ###, in: Spektrum der Wissenschaft, Juni 2012, S. 22-29
• Anthony P. Weet­man: Immu­nity, thy­roid func­tion and pregnancy: mole­cu­lar mecha­nisms. Nature Reviews Endo­cri­no­logy 6, 2010, 311–318, doi: 10.1038/nrendo.2010.46