„Furin“ – Versionsunterschied

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Version vom 24. Mai 2020, 01:10 Uhr

Furin ist ein Enzym, welches durch das FURIN-Gen kodiert wird. Manche Proteine sind zunächst inaktiv, wenn sie zum ersten Mal synthetisiert worden sind und damit sie aktiv werden, müssen einige Abschnitte entfernt werden. Furin spaltet solche Abschnitte und aktiviert das Protein.[1][2][3][4] Es wurde als Furin benannt, weil es in der Upstream-Region eines Onkogens namens FES lag. Das Gen war bekannt als FUR (FES Upstream Region) und daher erhielt das Protein den Namen Furin. Furin ist auch als PACE (Paired basic Amino acid Cleaving Enzyme) bekannt. Als eine Subtilisin-like-Peptidase gehört Furin zur Familie S8.

Funktion

Das Protein ist ein Enzym, was zur Subtilisin-like-Proprotein-Convertase-Familie gehört. Die Mitglieder dieser Familie sind Proprotein-Convertasen, die latent Präkursor-Proteine zu ihren aktiven Varianten überführen. Es ist eine Calcium-abhängige Serinendoprotease, die sehr effizient Präkursor-Proteine an ihren gepaarten basischen Aminosäuren-Verarbeitungsstellen spalten können. Einige der Furin-Substraten sind Pro-Parathormon, TGF-β1, Pro-Albumin, Pro-Beta-Sekretase, Matrix-Metalloproteinase-1, Beta-NGF und Von-Willebrand-Faktor. Eine Furin-like-Proprotein-Convertase ist mit involviert in der Verarbeitung von RGMc (auch Hämojuvelin genannt), das eine schwere Erkrankung namens juvenile Hämochromatose mit verursachen kann durch Eisen-Überlastung. Ganz und Rotwein-Gruppen demonstrierten beide, dass Furin-like-Proprotein-Convertase (PPC) verantwortlich sind für die Umwandlung von 50 kDa HJV zu einem 40 kDa Protein mit einem abgeschnittenen COOH-Terminus an einer mehrbasischen RNRR-Stelle. Es deutet auf einen potentiellen Mechanismus zur Generierung von löslichen Formen des Hämojuvelins (s-Hämojuvelin) hin, das im Blut der Nagetiere und Menschen gefunden werden kann.[5][6]

Furin ist eine der Proteasen, die für die proteolytische Spaltung von HIV-Hüllen-Polyprotein-Präkursor gp160 zu gp120 und gp41 im Vorfeld des viralen Zusammenbaus.[7] Man glaubt, dass dieses Gen eine Rolle bei der Tumor-Entwicklung. Für dieses Gen wurden Verwendungen von alternativen Polyadenylationsstellen gefunden.[3]

Furin ist im Golgi-Apparat reichlich vorhanden, wo es andere Proteine zu ihren reifen/aktiven Formen spaltet.[8] Furin spaltet Proteine nur downstream einer basischen Aminosäure-Zielsequenz (typischerweise Arg-X-(Arg/Lys)-Arg'). Nebst der Prozessierung von zellulären Präkursor-Proteinen wird Furin auch von mehreren Pathogenen benutzt. Zum Beispiel die Hüllen-Proteine der Viren HIV, Influenza, Denguefieber, mehrere Filoviren inkl. Ebola und Marburg-Virus, und möglicherweise das Spike-Protein des SARS-CoV-2[9] müssen von Furin oder Furin-like-Proteasen gespalten werden, damit sie voll funktional werden können. Milzbrandtoxin, Pseudomonas-Exotoxin, und Papillomaviren müssen von Furin prozessiert werden während sie die Wirtszelle betreten. Furin-Inhibitoren werden geprüft als therapeutische Mittel zur Behandlung von Anthrax-Infektion.[10]

Die Furin-Substrate und die Positionen der Furin-Spaltungsstellen in Protein-Sequenzen können durch zwei bioinformatischen Methoden vorhergesagt werden: ProP[11] und PiTou.[12]

Furin-Expression in T-Zellen ist erforderlich für die Aufrechterhaltung der peripheren Immuntoleranz.[13]

Furin interagiert mit PACS1.[14]

Einzelnachweise

  1. ↑ Wise RJ, Barr PJ, Wong PA, Kiefer MC, Brake AJ, Kaufman RJ: Expression of a human proprotein processing enzyme: correct cleavage of the von Willebrand factor precursor at a paired basic amino acid site. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 87. Jahrgang, Nr. 23, Dezember 1990, S. 9378–82, doi:10.1073/pnas.87.23.9378, PMID 2251280, PMC 55168 (freier Volltext).
  2. ↑ Kiefer MC, Tucker JE, Joh R, Landsberg KE, Saltman D, Barr PJ: Identification of a second human subtilisin-like protease gene in the fes/fps region of chromosome 15. In: DNA and Cell Biology. 10. Jahrgang, Nr. 10, Dezember 1991, S. 757–69, doi:10.1089/dna.1991.10.757, PMID 1741956.
  3. ↑ a b Entrez Gene: FURIN furin (paired basic amino acid cleaving enzyme).
  4. ↑ Roebroek AJ, Schalken JA, Leunissen JA, Onnekink C, Bloemers HP, Van de Ven WJ: Evolutionary conserved close linkage of the c-fes/fps proto-oncogene and genetic sequences encoding a receptor-like protein. In: The EMBO Journal. 5. Jahrgang, Nr. 9, September 1986, S. 2197–202, PMID 3023061, PMC 1167100 (freier Volltext).
  5. ↑ Lin L, Nemeth E, Goodnough JB, Thapa DR, Gabayan V, Ganz T: Soluble hemojuvelin is released by proprotein convertase-mediated cleavage at a conserved polybasic RNRR site. In: Blood Cells, Molecules & Diseases. 40. Jahrgang, Nr. 1, 2008, S. 122–31, doi:10.1016/j.bcmd.2007.06.023, PMID 17869549, PMC 2211380 (freier Volltext).
  6. ↑ Kuninger D, Kuns-Hashimoto R, Nili M, Rotwein P: Pro-protein convertases control the maturation and processing of the iron-regulatory protein, RGMc/hemojuvelin. In: BMC Biochemistry. 9. Jahrgang, 2008, S. 9, doi:10.1186/1471-2091-9-9, PMID 18384687, PMC 2323002 (freier Volltext).
  7. ↑ Hallenberger S, Bosch V, Angliker H, Shaw E, Klenk HD, Garten W: Inhibition of furin-mediated cleavage activation of HIV-1 glycoprotein gp160. In: Nature. 360. Jahrgang, Nr. 6402, November 1992, S. 358–61, doi:10.1038/360358a0, PMID 1360148.
  8. ↑ Thomas G: Furin at the cutting edge: from protein traffic to embryogenesis and disease. In: Nature Reviews Molecular Cell Biology. 3. Jahrgang, Nr. 10, Oktober 2002, S. 753–66, doi:10.1038/nrm934, PMID 12360192, PMC 1964754 (freier Volltext).
  9. ↑ Coutard B, Valle C, de Lamballerie X, Canard B, Seidah NG, Decroly E: The spike glycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade. In: Antiviral Research. 176. Jahrgang, Februar 2020, S. 104742, PMID 32057769.
  10. ↑ Shiryaev SA, Remacle AG, Ratnikov BI, Nelson NA, Savinov AY, Wei G, Bottini M, Rega MF, Parent A, Desjardins R, Fugere M, Day R, Sabet M, Pellecchia M, Liddington RC, Smith JW, Mustelin T, Guiney DG, Lebl M, Strongin AY: Targeting host cell furin proprotein convertases as a therapeutic strategy against bacterial toxins and viral pathogens. In: The Journal of Biological Chemistry. 282. Jahrgang, Nr. 29, Juli 2007, S. 20847–53, PMID 17537721.
  11. ↑ Duckert P, Brunak S, Blom N: Prediction of proprotein convertase cleavage sites. In: Protein Engineering, Design & Selection. 17. Jahrgang, Nr. 1, Januar 2004, S. 107–112, PMID 14985543.
  12. ↑ Tian S, Huajun W, Wu J: Computational prediction of furin cleavage sites by a hybrid method and understanding mechanism underlying diseases. In: Scientific Reports. 2. Jahrgang, Februar 2012, doi:10.1038/srep00261, PMID 22355773, PMC 3281273 (freier Volltext).
  13. ↑ Pesu M, Watford WT, Wei L, Xu L, Fuss I, Strober W, Andersson J, Shevach EM, Quezado M, Bouladoux N, Roebroek A, Belkaid Y, Creemers J, O'Shea JJ: T-cell-expressed proprotein convertase furin is essential for maintenance of peripheral immune tolerance. In: Nature. 455. Jahrgang, Nr. 7210, September 2008, S. 246–50, doi:10.1038/nature07210, PMID 18701887, PMC 2758057 (freier Volltext).
  14. ↑ Wan L, Molloy SS, Thomas L, Liu G, Xiang Y, Rybak SL, Thomas G: PACS-1 defines a novel gene family of cytosolic sorting proteins required for trans-Golgi network localization. In: Cell. 94. Jahrgang, Nr. 2, Juli 1998, S. 205–16, doi:10.1016/S0092-8674(00)81420-8, PMID 9695949.
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