Trinukleotiderkrankungen

Als Trinukleotid-Repeat-Erkrankungen oder expandierende Repeat-Erkrankungen werden erbliche Krankheiten zusammengefasst, deren gemeinsame Mutationsgrundlage eine intragenische Expansion von Basentripletts und gelegentlich auch von aus längeren Multipletts bestehenden DNA-Sequenzen ist („Expansionserkrankung“). Diese Wiederholungen zeigen ein instabiles, d. h. in der Regel expandierendes, Vererbungsmuster und sind aufgrund großer Variabilität ihrer Repeatlänge und ihrer Gewebeverteilung für die unterschiedlich starke Symptomausprägung in den einzelnen Krankheitsbildern verantwortlich. Aufgrund der bei aufeinanderfolgenden Generationen zunehmenden Expansion der Repeats zeigen viele der Trinucleotidrepeaterkrankungen Antizipation.

Anhand der aus den Basentripletts codierten Aminosäuresequenzen lassen sich die Trinukleotiderkrankungen in zwei Gruppen unterteilen, die kodierenden Trinukleotidrepeaterkrankungen (Polyglutaminerkrankungen, Polyalaninerkrankungen) und die nichtkodierenden Trinukleotidrepeaterkrankungen.

Polyglutaminerkrankungen

Bei den Polyglutaminerkrankungen besteht das repetitive Codon aus der Sequenz CAG und codiert bei der Translation für die Aminosäure Glutamin.

Polyglutamin Erkrankungen

Typ	Erbgang	Gen	Repeat-Einheit	Repeat-Lokation	Normale Repeat-Länge	Pathogene Repeat-Länge
Chorea Huntington (HD)	AD	Huntingtin (HDD)	(CAG)n	N-Terminal	6–34	36–121
Dentatorubro-Pallidoluysische Atrophie (DRPLA)	AD	Atrophin	(CAG)n	N-Terminal	7–34	49–88
Spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy (SBMA)	XLR	Androgen-Rezeptor	(CAG)n	N-Terminal	9–36	38–62
Spinozerebelläre Ataxie Typ 1 (SCA1)	AD	Ataxin 1 (ATXN1)	(CAG)n	N-Terminal	6–44	39–82
Spinozerebelläre Ataxie Typ 2 (SCA2)	AD	Ataxin 2 (ATXN2)	(CAG)n	N-Terminal	15–24	32–200
Spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (Machado-Joseph-Krankheit, SCA3)	AD	Ataxin 3 (ATXN3)	(CAG)n	C-Terminal	13–36	61–84
Spinozerebelläre Ataxie Typ 6 (SCA6)	AD	CACNA1A	(CAG)n	C-Terminal	4–19	10–33
Spinozerebelläre Ataxie Typ 7 (SCA7)	AD	Ataxin 7 (ATXN7)	(CAG)n	N-Terminal	4–35	37–306
Spinozerebelläre Ataxie Typ 17 (SCA17)	AD	TBP	(CAG)n		25–42	47–63

Polyalaninerkrankungen

Bei den Polyalaninerkrankungen besteht das repetitive Codon aus der Sequenz GCG und codiert bei der Translation für die Aminosäure Alanin.

Polyalanin Erkrankungen

Typ	Erbgang	Gen	Repeat-Einheit	Repeat-Lokation	Normale Repeat-Länge	Pathogene Repeat-Länge
Okulopharyngeale Muskeldystrophie (OPMD)	AD (AR)	PABPN1	(GCG)n	N-Terminal	6	8–13

Nichtkodierende Repeaterkrankungen

Die nichtkodierenden Repeaterkrankungen sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen die durch expandierende Trinukleotdidrepeats und gelegentlich auch Tetra- und Pentanucleotidrepeats hervorgerufen werden. Die expandierenden Repeats befinden sich bei ihnen außerhalb des Leserahmens, codieren somit nicht für Aminosäuren und führen nicht zu einem veränderten Protein. Sie führen stattdessen entweder zu einer verminderten Proteinbiosynthese und/oder zu einer unphysiologischen Bindung essentieller nukleärer Proteine an die mutierte mRNA (z. B. bei DM1 (DMPK) und DM2 (ZNF9)):

Nichtkodierende Repeaterkrankungen

Typ	Erbgang	Gen	Repeat-Einheit	Repeat-Lokation	Normale Repeat-Länge	Pathogene Repeat-Länge
Fragiles-X-Syndrom (FRAXA)	XLR (XLD)	FMR1	(CGG)n	5'-UTR	6–60	>200
Fragiles-X-assoziiertes Tremor-/Ataxie-Syndrom (FXTAS)	XLR (XLD)	FMR1	(CGG)n	5'-UTR	6–60	60–200
Fragiles XE-Syndrom (FRAXE)	XLR	FMR2	(GCC)n	5'-UTR	4–39	200–900
Friedreich-Ataxie (FRDA)	AR	FXN	(GAA)n	Intron 1	6–32	200–1700
Myotone Dystrophie Typ 1 (DM1)	AD	DMPK	(CTG)n	3'-UTR	5–37	50–10000
Myotone Dystrophie Typ 2 (DM2)	AD	ZNF9	(CCTG)n		10–26	75–11000
Spinozerebelläre Ataxie Typ 8 (SCA8)	AD	SCA8	(CTG)n		16–34	>74
Spinozerebelläre Ataxie Typ 10 (SCA10)	AD	SCA10	(ATTCT)n		10–20	500–4500
Spinozerebelläre Ataxie Typ 12 (SCA12)	AD	PPP2R2B oder SCA12	(CAG)n	5'-UTR	7–45	55–78
Huntington's Disease-like 2 (Neuroakanthozytose) (HDL2)	AD	Junctophilin	(CAG)n oder (CTG)n		7–28	66–78

Literatur

• Paulson H: Repeat expansion diseases. In: Handb Clin Neurol. Band 147, 2018, S. 105–123, doi:10.1016/B978-0-444-63233-3.00009-9, PMID 29325606. 
• Adegbuyiro A, Sedighi F, Pilkington AW 4th, Groover S, Legleiter J: Proteins Containing Expanded Polyglutamine Tracts and Neurodegenerative Disease. In: Biochemistry. Band 56, Nr. 9, Mai 2017, S. 1199–1217, doi:10.1021/acs.biochem.6b00936, PMID 28170216. 
• McMurray CT: Mechanisms of trinucleotide repeat instability during human development. In: Nat Rev Genet. Band 11, Nr. 12, Dezember 2010, S. 886, doi:10.1038/nrg2828, PMID 20953213. 

• H. T. Orr, H. Y. Zoghbi: Trinucleotide repeat disorders. In: Annual review of neuroscience. Band 30, 2007, S. 575–621, ISSN 0147-006X. doi:10.1146/annurev.neuro.29.051605.113042. PMID 17417937. (Review).
• C. J. Cummings, H. Y. Zoghbi: Trinucleotide repeats: mechanisms and pathophysiology. In: Annual review of genomics and human genetics. Band 1, 2000, S. 281–328, ISSN 1527-8204. doi:10.1146/annurev.genom.1.1.281. PMID 11701632. (Review).

Weblinks

• HOPES – Huntington’s Outreach Project for Education, at Stanford: Trinucleotide Repeat Disorders. (englisch)

Einzelnachweise

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