Diskussion:Angiotensin-konvertierendes Enzym 2

Spezifische Wirkung des SARS-CoV-2?

Der Artikel sieht nach einer Menge Arbeit aus. Kann man mit dem Wissen über die Einzelheiten der chemischen Interaktionen zwischen dem ACE2-Rezeptor und dem Coronavirus SARS-CoV-2 eine Aussage darüber machen, warum das Virus (bisher) hauptsächlich bei Asiaten auftritt und zu schweren Krankheitsverläufen führt?

Nebenbei: Dieser Satz "Die Metallopeptidase-Domäne kann weiterhin in zwei Subdomänen (I und II) unterteilt werden, wo zwischen denen sich das aktive Zentrum befindet." ist an der Stelle "wo zwischen denen" defekt. -- Stefan 79.215.214.176 21:52, 19. Feb. 2020 (CET)

Ein gestern erschienenes Paper der Chinese Academy of Sciences kam zur Schlussfolgerung, dass Asiaten im Vergleich zu Bewohnern anderer Kontinente keine erhöhte ACE2-Genexpression aufweisen sowie keine besondere ACE2-Genvariante vorhanden ist, die sie anfälliger für das Virus machen und somit jede Person, unabhängig von ihrer Herkunft, gleichermaßen geschützt werden soll. Des Weiteren wurden die Diversität der Coronaviren und ihrer Wirtsträger, sowie die chinesische Esskultur als Gründe für den erneuten Virusausbruch in China erwähnt. Gruß --ChemPro (Diskussion) 22:39, 19. Feb. 2020 (CET)

Danke, ich habe mir die Studie durchgelesen. Außer der Tatsache, daß die Genexpression von ACE2 mit dem Alter zunimmt und daher auch die Schwere der Erkrankung mit SARS-CoV-2, wurden keine Korrelationen gefunden, die etwas erklären könnten. Einfache Erklärungen für das gehäufte Auftreten des Virus in asiatischen Ländern gibt es also nicht. -- Stefan 79.215.211.25 20:27, 20. Feb. 2020 (CET)

ACE Hemmer

Hallo ChemPro, Du könntest die beiden in "A SARS-CoV-2-Human Protein-Protein Interaction Map Reveals Drug Targets and Potential Drug-Repurposing"(not reviewed) genannten ACE-Hemmer Captopril¹⁶⁴ und Lisinopril¹⁶⁵ (Fussnoten, bzw Ref. in Studie) evtl. noch in den Art unter einem neuen SARS-CoV-2 Kapitel einbauen. Dann habe ich noch ACE-2 Expression in the Small Airway Epithelia of Smokers and COPD Patients: Implications for COVID-19 gefunden - sieht für die beiden Risikogruppen nicht gut aus. "Conclusions: ACE2 expression in lower airways is increased in patients with COPD and with current smoking. These data suggest that these two subgroups are at increased risk of serious COVID19 infection and highlight the importance of smoking cessation in reducing the risk." Viele Grüße--Cryonix (Diskussion) 15:00, 25. Mär. 2020 (CET)

Ich werde es mir anschauen, wenn ich Zeit habe. --ChemPro (Diskussion) 13:27, 27. Mär. 2020 (CET)

Ich bin bei Journals aus Preprint-Servern relativ vorsichtig. Lieber abwarten, bis sie peer-reviewt wurden, bevor Referenzen davon in den Artikel eingefügt werden. --ChemPro (Diskussion) 20:11, 30. Mär. 2020 (CEST)

Hallo ChemPro. Wäre das etwas? Peer reviewed. Studie über lösliche ACE-2 Rezeptoren, die das Virion zukleistern sollen. DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.004 Grüße--Cryonix (Diskussion) 18:51, 3. Apr. 2020 (CEST)

Dieser Abschnitt kann archiviert werden. Cryonix (Diskussion) 14:56, 10. Apr. 2020 (CEST)

Einschätzung bzw. Bitte um Aufklärung

Hallo ChemPro und natürlich alle Anderen,
In den einleitenden Sätzen zu SARS und SARS-CoV-2 stehen (m.E. diametrale) Abhängigkeiten bezüglich des Zellzutritts von Virion und Vorhandensein bzw. Beteiligung der Transmembran-Protease. Bei SARS hatte ich schon im TMPRSS2 Artikel zwei Arbeiten (jeweils mit Schaubild) angegeben, die einen unabhängigen Zellzutritt (non endosomal pathway) skizzierten und gehe davon aus, das ist anerkannt und common sense (bei Gary Whittakers Arbeiten stets angeführt). Bei SARS-CoV-2 wird der Zellzutritt so beschrieben, in dem das Vorhandensein von ACE2 Rezeptoren (nur) in Verbindung mit der Transmembran-Protease möglich sei ( zitier“ Für diesen Prozess ist die Mitwirkung der Serinprotease TMPRSS2 notwendig“) Die Referenz (18) dazu führt zu kontaminierten Krankenzimmern, die darüber und darunter auch nicht wirklich weiter. Die eigentliche Aussage entstammt sicher der Arbeit von Hoffmann, Kleine-Weber zur in vitro Hemmung durch Camostat und ist in diesem Schaubild (Hoffmann daselbst) und natürlich aus dem Paper selber ersichtlich. Wobei darin an mehreren Stellen die Funktion von TMPRSS2 als letztlich ungeklärt angegeben wird.
Kurzum bedeutet das bei meinem bescheidenen Verständnis eine UND Verknüpfung, was wiederum unmittelbare Auswirkungen auf Infektiosität und Pathogenität zur Folge haben müsste.
Gary Whittaker hat zu SARS-CoV-2 natürlich auch veröffentlicht: Jaimes, J. A., André, N. M., Millet, J. K. & Whittaker, G. R. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.02.10.942185 (2020). „The presence of the extended S1/S2 priming loop containing paired basic residues predicts that 2019-nCoV S would most likely be cleaved during virus assembly and delivery to the cell surface by Golgi-resident proprotein convertases such as furin.“ „However it is important to remember that changes in protease usage may allow coronaviruses to undergo receptor-independent entry (virus-cell fusion) as well as affect syncytia formation (cell-cell fusion) and tissue pathology (Gallagher et al., 1992; Menachery et al., 2019; Phillips et al., 2017)“ „An equivalent loop is present in influenza HA (in this case adjacent to the fusion peptide), and insertions of basic residues into the loop are a primary marker of conversion from low pathogencity to highly pathogenic avian influenza virus (e.g.H5N1) (Chen et al., 1998). In coronaviruses, such loop modifications are known to affect MHV pathogenesis, and modulate neurovirulence and neuroinvasiveness of HCoV-OC43 (Frana et al., 1985; Le Coupanec et al., 2015)“
„[…] that instead of receptor binding, the S1/S2 loop is a distinctive feature relevant to 2019-nCoV pathogenesis and marks a unique similarity to MERS-CoV. We would predict that distinct insert in 2019-nCoV S would give the virus biological properties more in line with MERS-CoV and not SARS-CoV, especially with regard to its cell entry pathway. However, it may also impact virus spread and transmission. While many epidemiological features of 2019-nCoV still need to be resolved, there are many features of transmission that align more with MERS-CoV then SARS-CoV.“ Ich leite daraus eine Oder-Verknüpfung ab, die dem Virion ermöglicht, 1. Rezeptor Bindungs, 2. Cell-Virion-Membrane-Fusion durch Transmembran-Proteasen und 3. mit Beteiligung von Furin aus dem Golgi-Apparat eine Cell-Cell Fusion zu initiieren.
Ich bin nun ein wenig verwirrt, sehe da einen Widerspruch in den Aussagen der Experten und bitte daher um eine Einschätzung. Danke sehr!--Cryonix (Diskussion) 07:43, 12. Apr. 2020 (CEST)
p.S.: Dazu auch lesenswert: Alexandra C. Walls et al.: „Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein„ https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.058

Nach dem Paper von Michael Letko et al. verläuft der Zelleintritt bei den Betacoronaviren kladenspezifisch, also der Zelleintritt hängt davon ab, in welcher Klade, speziell für die Untergruppe B (Sarbecovirus), sich das jeweilige Virus befindet.

• Für Klade 1 (dazu gehört auch SARS-CoV) ist der Zelleintritt via ACE2 spezifisch. Für Klade 2 (darunter gehört auch SARS-CoV-2) sind die Rezeptoren größtenteils unbekannt, wobei man bei SARS-CoV-2 bereits weiß, dass es sich auch an ACE2 binden kann.
• Für Klade 2 wird zur Beschleunigung des Zelleintritts Proteasen verwendet, weswegen bei SARS-CoV-2 die Transmembranprotease TMPRSS2 unabdingbar ist. B. Coutard et al. zeigten außerdem, dass SARS-CoV-2 außerdem eine Furin-ähnliche Bindungsstelle im Spike-Protein zur Spaltung enthält, wodurch in Betracht gezogen wird, dass weitere Proteasen wie Furin oder andere Proprotein-Konvertasen den Zelleintritt von SARS-CoV-2 beeinflussen. --ChemPro (Diskussion) 13:31, 12. Apr. 2020 (CEST)

Danke für die Erläuterung. Hilft mir nur bedingt – das aber ist eher ein kognitives Problem ;-). Furin war ja schon im Januar durch Wei Zhang et al.:“.. furin cleavage site[…]“ DOI: 10.12113/20200100x dargelegt, soll aber im extrazellulären Raum nicht vorkommen, da im GA beheimatet. Die Quelle (18) im Art beschreibt Analysen aus 3 verseuchten Krankenzimmern, erwähnt nirgendwo aber den Zusammenhang TMPRSS2 + ACE2. Gruß--Cryonix (Diskussion) 18:31, 12. Apr. 2020 (CEST)

Ups, da habe ich wohl, ohne die Quelle zu überprüfen, den Satz aus dem Artikel COVID-19 übernommen. Sorry, mein Fehler. Die Studie von Hoffmann ist da natürlich besser geeignet und sollte auch im Artikel COVID-19 so abgeändert werden. --ChemPro (Diskussion) 19:09, 12. Apr. 2020 (CEST)

Hallo ChemPro, Hirano und Murakami beschreiben in: "COVID-19: a new virus, but an old cytokine release syndrome" cell, 22.04.2020, https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.003 einen vom Virus über NF κB -> MyD88 pathway direkt auf IL-6 ↑↑, aber auch über den ANGII- Weg eine jeweils IL-6↑↑ hochregulierende Vertärkungsschleife - den Zytokinsturm.

"AngII acts not only as a vasoconstrictor but also as a pro-inflammatory cytokine via AT1R (Eguchi et al., 2018). The AngII-AT1R axis also activates NF-κB and disintegrin and metalloprotease 17 (ADAM17), which generates the mature form of epidermal growth factor receptor (EGFR) ligands and TNFα, two NF-κB stimulators (Eguchi et al., 2018). ADAM17 induction also processes the membrane form of IL-6Rα to the soluble form (sIL-6Rα), followed by the gp130-mediated activation of STAT3 via the sIL-6Rα-IL-6 complex in a variety of IL-6Rα-negative nonimmune cells including fibroblasts, endothelial cells, and epithelial cells (Murakami et al., 2019). STAT3 is required for full activation of the NF-κB pathway, and the main stimulator of STAT3 in vivo is IL-6, especially during inflammation, although there are nine other members of IL-6 family cytokines that can activate STAT3, at least in vitro (Murakami et al., 2019)" Vielleicht brauchbar für den Art? Gruß--Cryonix (Diskussion) 08:37, 27. Apr. 2020 (CEST)

@Cryonix: Danke für die entsprechenden Informationen. Ich habe die hier im Artikel eingebaut und den entsprechenden Abschnitt im Artikel COVID-19 überarbeitet. --ChemPro (Diskussion) 13:41, 28. Apr. 2020 (CEST) Nachtrag: Vielleicht lassen sich weitere Informationen im Artikel Interleukin-6 und in neu angelegten Artikeln wie ADAM17 und STAT3 einbauen. --ChemPro (Diskussion) 13:45, 28. Apr. 2020 (CEST)

@ChemPro: ADAM17 und STRAT3 hätte ich auch gerne fertig gehabt - das ist aber definitiv nichts für mich. Sah man ja schon bei der COVID Ausarbeitung, da musste ja hinterhergewischt werden, genau wie bei TMPRSS auch ;-) Vielen Dank dafür! Fehlen tut auch noch Furin (die en.wiki hat da schöne Bänderbilder...)Grüße--Cryonix (Diskussion) 14:55, 28. Apr. 2020 (CEST)p.S.: Michael Letko et al. klassieren SARS-CoV2 in der Bebilderung im Addendum mehrfach als Clade 1/2 zugehörig (Extended Data Fig. 1 bei b) und c)).

@Cryonix: Die Zuordnung der Kladen für SARS-CoV und SARS-CoV-2 bei M. Letko et al. stimmt anscheinend nicht mit der Zuordnung im Kladogramm im Artikel Betacoronavirus, das auf den Artikel von R. Lu et al. basiert, überein. Für das Kladogramm ist Benutzerin:A doubt verantwortlich, vielleicht kannst du sie diesbezüglich ansprechen. --ChemPro (Diskussion) 15:35, 28. Apr. 2020 (CEST)

@ChemPro: Nur zur Info: In Markus Hoffmann, Hannah Kleine-Weber, Stefan Pöhlmann: A multibasic cleavage site in the spike protein of SARS-CoV-2 is essential for infection of human lung cells (cell) schreiben die Autoren, (was eigentlich seit Januar/Februar bekannt ist) und was auch Whittaker et al.: schon postuliert haben: "[...]we report that the cellular protease furin cleaves the spike protein at the S1/S2 site and that cleavage is essential for S protein-mediated cell-cell fusion and entry into human lung cells. Moreover, optimizing theS1/S2 site increased cell-cell but not virus-cell fusion, suggesting that the corresponding viral variants might exhibit increased cell-cell spread and potentially altered virulence." Doch eher Klade 1/2 ??? Gruß--Cryonix (Diskussion) 14:00, 29. Apr. 2020 (CEST)

Dieser Abschnitt kann archiviert werden. Cryonix (Diskussion) 22:46, 6. Mai 2020 (CEST)