Histon-Code

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Histon-Code ist ein Begriff aus dem Wissenschaftsgebiet Epigenetik. Die Histon-Code-Hypothese besagt, dass die Übersetzung von genetischer Information, welche in der DNA codiert ist, teilweise durch Histonmodifikationen kontrolliert wird. Histonmodifikationen sind chemische Abänderungen an speziellen Eiweiß-Molekülen, den Histonen.

Der Histon-Code ist Teil des epigenetischen Codes. [1] Die Wirkung der Histone bzw. Histonmodifikation ist stark mit dem Grad der DNA-Methylierung verwoben. [2]

Histone assoziieren sich mit der DNA zu Nukleosomen, die sich ihrerseits zu Chromatinfasern bündeln, die wiederum das eher bekannte Chromosom bilden. Histone sind globuläre Proteine mit einem flexiblen N-Terminus, der als der Schwanz bezeichnet wird und aus dem Nukleosom hervorsteht. Viele der Histonschwanz-Modifikationen korrelieren sehr gut mit der Chromatinstruktur. Sowohl der Status der Histonmodifikationen als auch die Chromatinstruktur korrelieren gut mit den Genexpressionsniveaus. Details der Genexpressionsregulation durch Histon-Modifikationen: siehe Tabelle unten.

Die Hypothese[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Histon-Code-Hypothese besteht im Kern darin, dass die Histon-Modifikationen eher dazu dienen, andere Proteine zu rekrutieren, anstatt nur die Histon-DNA-Wechselwirkung zu stabilisieren bzw. zu destabilisieren. Diese Proteine, die durch spezifische Erkennung mithilfe von spezialisierten Domänen an den modifizierten Histonen rekrutiert werden, wirken dann aktiv, um die Chromatinstruktur aktiv zu verändern oder die Transkription zu fördern.

Während es allgemein akzeptiert wird, dass Modifikationen an den Histonschwänzen (wie Methylierung, Acetylierung, ADP-Ribosylierung, Ubiquitinierung, Citrullinierung und Phosphorylierung) die Chromatinstruktur verändern, bleiben die genauen Mechanismen bis jetzt unklar, mit denen diese Veränderungen an den Histonschwänzen die DNA-Histon-Wechselwirkungen beeinflussen. Daher bleibt die Vorstellung, dass Kombinationen von Histonmodifikationen die Wechselwirkungen zum Chromatin nach einer Abbildungsvorschrift (Code) leiten, bisher eine Hypothese.

Einige konkrete Beispiele wurden jedoch detailliert aufgeklärt. Zum Beispiel ist die Phosphorylierung der Serinreste 10 und 28 auf dem Histon H3 ein Marker für die chromosomale Kondensation. Ähnlich ist die Kombination der Phosphorylierung des Serinrestes 10 und der Acetylierung eines Lysinrestes 14 am Histon H3 ein charakteristisches Zeichen der aktiven Transkription.

Modifikationen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Gut charakterisierte Modifikationen an Histonen umfassen: [3]

Es ist bekannt, dass sowohl Lysin- als auch Argininreste methyliert sind. Methylierte Lysine sind die am besten verstandenen Markierungen des Histoncodes, da spezifisch methyliertes Lysin gut mit den Genexpressionszuständen übereinstimmt. Die Methylierung der Lysine H3K4 und H3K36 ist mit der Transkriptionsaktivierung korreliert, während die Demethylierung von H3K4 mit der Stummschaltung der genomischen Region korreliert. Die Methylierung der Lysine H3K9 und H3K27 korreliert mit der Transkriptionsrepression. [4] Insbesondere ist H3K9me3 stark mit dem konstitutiven Heterochromatin korreliert.[5]

  • Acetylierung - durch HAT (Histon-Acetyltransferase); Deacetylierung - durch HDAC (Histondeacetylase)

Die Acetylierung definiert mehr oder weniger die "Offenheit" des Chromatins, da acetylierte Histone das Chromatin nicht so gut packen können, wie deacetylierte Histone.

Wie auch immer, es gibt viele weitere Histon-Modifikationen, und sensible Massenspektrometrie-Ansätze haben den Katalog vor kurzem enorm erweitert.[6]

Eine sehr eingrenzende Zusammenfassung eines Histon-Codes ist in der folgenden Tabelle als Beispiel angegeben.

Die Nomenklatur der Histon-Varianten (H3K4 usw.) wird unter Histonmodifikation beschrieben.

Akt. - Genaktivierung

Repr. - Genrepression (siehe auch Genaktivität)

Typ der
Modifikation
Histon
H3K4 H3K9 H3K14 H3K27 H3K79 H3K122 H4K20 H2BK5
Monomethylierung Akt.[7] Akt.[8] Akt.[8] Akt.[8][9] Akt.[8] Akt.[8]
Dimethylierung Akt. Repr.[4] Repr.[4] Akt.[9]
Trimethylierung Akt.[10] Repr.[8] Repr.[8] Akt.[9]
Repr.[8]
Repr.[4]
Acetylierung Akt.[10] Akt.[10] Akt.[11] Akt.[12]
  • H3K4me3 ist in transkriptionell aktiven Promotoren angereichert. [13]
  • H3K9me3 wird in konstitutiv unterdrückten Genen gefunden.
  • H3K27me findet sich in fakultativ repressiven Genen.[8]
  • H3K36me3 wird in aktiv transkribierten Genkörpern gefunden.
  • H3K9ac wird in aktiv transkribierten Promotoren gefunden.
  • H3K14ac findet sich in aktiv transkribierten Promotoren.
  • H3K27ac unterscheidet aktive Enhancer von blockierten Enhancern.
  • H3K122ac ist in blockierten Promotoren angereichert und wird auch in einer anderen Sorte eines möglichen Enhancers gefunden, dem H3K27ac fehlt.

Komplexität des Histon-Codes[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Anders als dieses vereinfachte Modell ist jeder reale Histoncode bisweilen sehr komplex. So kann jeder der vier Standardhistone gleichzeitig an mehreren verschiedenen Stellen mit mehreren verschiedenen Modifikationen modifiziert werden. Um eine Vorstellung von dieser Komplexität zu geben: Histon H3 enthält neunzehn Lysine, die als methyliert bekannt sind, wobei jedes un-, mono-, di- oder tri-methyliert sein kann. Wenn Modifikationen unabhängig sind, ermöglicht dies 4 hoch 19 oder 280 Milliarden verschiedene Lysin-Methylierungsmuster, also weit mehr als die maximale Anzahl von Histonen in einem menschlichen Genom (6,4 Gb / ~ 150 bp = ~ 44 Millionen Histone, wenn sie sehr dicht gepackt sind). Dies schließt weder die Lysin-Acetylierungen (bekannt für H3 an neun Resten), noch die Arginin-Methylierungen (bekannt für H3 an drei Resten) oder die Threonin / Serin / Tyrosin-Phosphorylierungen (bekannt für H3 an acht Resten) ein, ganz zu schweigen von Modifikationen anderer Histone. Jedes Nukleosom in einer Zelle kann daher einen anderen Satz von Modifikationen aufweisen, was die Frage aufwirft, ob es gemeinsame Muster von Histonmodifikationen gibt.

Bei einer aktuellen Studie von etwa 40 Histon-Modifikationen an menschlichen Gen-Promotoren mit über 4000 verschiedenen Kombinationen wurden über 3000 Kombinationen an nur an einem einzigen Promotor gefunden. Andererseits wurden, einschließlich eines Satzes von 17 Histonmodifikationen, Muster entdeckt, die zusammen an über 3000 Genen vorhanden sind.[14] Es treten also Muster von Histon-Modifikationen auf, die aber sehr kompliziert sind. Derzeit habe wir nur für die Bedeutung einer relativ kleinen Anzahl von Modifikationen ein detailliertes biochemisches Verständnis.

Strukturelle Determinanten der Histon-Erkennung durch lesende, schreibende und löschende Elemente (Readers, Writers, Erasers) des Histon-Codes wurden durch eine wachsende Zahl von experimentellen Daten aufgezeigt.[15]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. Jenuwein T, Allis C (2001). "Translating the histone code". Science. 293 (5532): 1074–80. doi:10.1126/science.1063127. PMID 11498575.
  2. Bilian Jin, Yajun Li, and Keith D. Robertson. DNA Methylation - Superior or Subordinate in the Epigenetic Hierarchy? Genes Cancer. 2011 Jun; 2(6): 607–617. doi:10.1177/1947601910393957. PMC 3174260 (freier Volltext). PMID 21941617
  3. Strahl B, Allis C (2000). "The language of covalent histone modifications". Nature.403 (6765): 41–5. doi:10.1038/47412. PMID 10638745.
  4. a b c d Rosenfeld, Jeffrey A; Wang, Zhibin; Schones, Dustin; Zhao, Keji; DeSalle, Rob; Zhang, Michael Q (31 March 2009). "Determination of enriched histone modifications in non-genic portions of the human genome.". BMC Genomics. 10: 143. doi:10.1186/1471-2164-10-143. PMC 2667539 (freier Volltext). PMID 19335899.
  5. Hublitz, Philip; Albert, Mareike; Peters, Antoine (28. April 2009). "Mechanisms of Transcriptional Repression by Histone Lysine Methylation". The International Journal of Developmental Biology. Basel. 10 (1387): 335–354. ISSN 1696-3547.
  6. Tan M, Luo H, Lee S, Jin F, Yang JS, Montellier E, et al. (2011). "Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylation as a new type of histone modification.". Cell. 146 (6): 1016–28. doi:10.1016/j.cell.2011.08.008. PMC 3176443 (freier Volltext). PMID 21925322.
  7. Benevolenskaya EV (August 2007). "Histone H3K4 demethylases are essential in development and differentiation". Biochem. Cell Biol. 85 (4): 435–43. doi:10.1139/o07-057. PMID 17713579.
  8. a b c d e f g h i Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K (May 2007). "High-resolution profiling of histone methylations in the human genome". Cell. 129 (4): 823–37. doi:10.1016/j.cell.2007.05.009. PMID 17512414.
  9. a b c Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR (April 2008). "DOT1L/KMT4 recruitment and H3K79 methylation are ubiquitously coupled with gene transcription in mammalian cells". Mol. Cell. Biol. 28 (8): 2825–39. doi:10.1128/MCB.02076-07. PMID 18285465. PMC 2293113 (freier Volltext).
  10. a b c Koch CM, Andrews RM, Flicek P, Dillon SC, Karaöz U, Clelland GK, Wilcox S, Beare DM, Fowler JC, Couttet P, James KD, Lefebvre GC, Bruce AW, Dovey OM, Ellis PD, Dhami P, Langford CF, Weng Z, Birney E, Carter NP, Vetrie D, Dunham I (June 2007). "The landscape of histone modifications across 1% of the human genome in five human cell lines". Genome Res. 17 (6): 691–707. doi:10.1101/gr.5704207. PMID 17567990. PMC 1891331 (freier Volltext).
  11. Creyghton, MP (Dec 2010). "Histone H3K27ac separates active from poised enhancers and predicts developmental state". Proc Natl Acad Sci USA. 107 (50): 21931–6. doi:10.1073/pnas.1016071107.
  12. Pradeepa, Madapura M.; Grimes, Graeme R.; Kumar, Yatendra; Olley, Gabrielle; Taylor, Gillian C. A.; Schneider, Robert; Bickmore, Wendy A. (2016-04-18). "Histone H3 globular domain acetylation identifies a new class of enhancers". Nature Genetics. advance online publication. doi:10.1038/ng.3550.
  13. Liang, G (2004). "Distinct localization of histone H3 acetylation and H3-K4 methylation to the transcription start sites in the human genome". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101: 7357–7362. doi:10.1073/pnas.0401866101.
  14. Wang Z, Zang C, Rosenfeld JA, Schones DE, Barski A, Cuddapah S, et al. (2008). "Combinatorial patterns of histone acetylations and methylations in the human genome.". Nat Genet. 40 (7): 897–903. doi:10.1038/ng.154. PMC 2769248 (freier Volltext). PMID 18552846.
  15. Wang M, Mok MW, Harper H, Lee WH, Min J, Knapp S, Oppermann U, Marsden B, Schapira M (24 Aug 2010). "Structural Genomics of Histone Tail Recognition". Bioinformatics. 26 (20): 2629–2630. doi:10.1093/bioinformatics/btq491. PMC 2951094 (freier Volltext). PMID 20739309.

Weblinks[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]