Quelltext der Seite Morbus Hippel-Lindau

{{Dieser Artikel|behandelt die Tumorerkrankung. Für das korrelierende Suppressor-Gen mit Namen VHL siehe [[Von-Hippel-Lindau-Tumorsuppressor]].}}
{{Infobox ICD
| BREITE = 
| 01-CODE = Q85.8
| 01-BEZEICHNUNG = Sonstige Phakomatosen
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[[Datei:Hippel angiogram.jpg|mini|rechts|Hämangioblastom der Netzhautgefäße]]
Das '''Von-Hippel-Lindau-Syndrom''' ('''VHL-Syndrom'''), genannt auch ''Hippel-Lindausche Krankheit'', gelegentlich auch als '''Retino-cerebelläre Angiomatose''' bezeichnet, ist eine seltene, erbliche [[Tumorerkrankung]] aus dem Formenkreis der sogenannten [[Phakomatose]]n.<ref>J. van der Hoeve: ''The Doyne Memorial Lecturs: Eye symptoms in phakomatoses.'' In: ''Tr Ophth Soc UK.'' 1932. 52, S. 380.</ref> Die Patienten entwickeln gutartige, geschwulstähnliche Gewebsveränderungen ([[Angiom]]e) vornehmlich im Bereich der [[Netzhaut]] des Auges und des [[Kleinhirn]]s. Letzteres wurde auch als ''Lindau-Tumor'' oder ''Lindau-Syndrom'' bezeichnet.
Im [[Zentralnervensystem|zentralen Nervensystem]] können darüber hinaus auch der [[Hirnstamm]] und das [[Rückenmark]], selten das Großhirn betroffen sein. Charakteristisch für das VHL-Syndrom ist, dass sich aus Vorformen des Bindegewebes Geschwülste entwickeln, die aus Gefäßknäueln bestehen. Viele Patienten haben auch Gewebsveränderungen im Bereich von Niere (Nierenzellkarzinome), Nebenniere ([[Phäochromozytom]]) und Bauchspeicheldrüse. Bei Männern kann der Nebenhoden betroffen sein. Diese Gewebsveränderungen können harmlos sein, sich aber auch zu bösartigen Tumoren entwickeln. Die Ursache der Erkrankung ist eine Genmutation im [[Von-Hippel-Lindau-Tumorsuppressor]]-Gen. Da es sich bei dem VHL-Syndrom um eine genetische Erkrankung handelt, ist keine Heilung möglich. Die Behandlung der Patienten richtet sich nach dem Ort und der Ausprägung der Gewebsveränderungen. Am Auge werden die Netzhautgeschwülste mittels Laserstrahlen zerstört. Bösartige Geschwülste treten vor allem im Bereich der Niere auf und werden gemäß den Richtlinien der Behandlung dieser Erkrankung behandelt. Die Gewebsveränderungen im zentralen Nervensystem werden operiert, wenn durch deren Lage und Größe gefährliche Folgen für die Patienten eintreten können. Da die Krankheit schon frühzeitig erkannt werden kann, werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen.

== Geschichte ==
[[Datei:Slit lamp photograph showing retinal detachment in Von Hippel-Lindau disease EDA08.JPG|mini|hochkant=0.5|Netzhautveränderungen bei VHL]]

Namensgeber der Erkrankung sind der Göttinger [[Ophthalmologie|Ophthalmologe]] [[Eugen von Hippel]] (1867–1939) und der schwedische Pathologe [[Arvid Lindau]] (1892–1958). Von Hippel beschrieb 1904 erstmals [[Angiom]]e des Auges, Lindau 1926 die Angiome im Rückenmark.

== Inzidenz, Erbgang, Epidemiologie ==
Ein familiärer Zusammenhang der Erkrankung wurde zunächst 1894 bei der Untersuchung von Geschwistern vermutet.<ref>E. T. Collins: ''Two cases, brother and sister, with peculiar vascular new growth probably primarily retinal, affecting both eyes.'' In: ''Trans Opthalmol Soc.'' UK 1894, 14, S. 141–149.</ref> 1929 wurde festgestellt, dass das VHL-Syndrom einer [[Autosom|autosomal]]-[[Dominanz (Genetik)|dominanten]] Vererbung gehorcht.<ref>H. U. Moller: ''Familial angiomatosis retinae et cerebelli.'' In: ''Acta Ophthalmol.'' 1929, 7, S. 244–260.</ref> Mit zunehmendem Alter steigt das Risiko Tumoren zu bilden. Dabei wird das Maximum der genetischen [[Penetranz (Genetik)|Penetranz]] im Alter von 65 Jahren erreicht.<ref name="choykewalther">P. L. Choyke, G. M. Glenn, M. M. Walther u. a.: ''von Hippel–Lindau disease: genetic, clinical, and imaging features.'' In: ''Radiology.'' 1995, 194, S. 629–642.</ref> Die [[Inzidenz (Medizin)|Inzidenz]] wird zwischen 1:36.000 - 1:45.000 angegeben.<ref name="mahergenet">E. R. Maher, L. Iselius, J. R. Yates u. a.: ''von Hippel–Lindau disease: a genetic study.'' In: ''[[J Med Genet]].'' 1991 28, S. 443–447.</ref> Die möglichen Ausprägungen der Erkrankung können bei Erkrankten stark variieren.<ref name="neumannwiestler">H. P. Neumann, O. D. Wiestler: ''Clustering of features of von Hippel–Lindau syndrome: evidence for a complex genetic locus.'' In: ''[[The Lancet]].'' 1991, 337, S. 1052–1054.</ref> Je nach Studie beträgt die Spontanmutationsrate bis zu 50 %. Männer wie Frauen sind gleichermaßen betroffen.

== Pathogenese, Molekularbiologie und pathophysiologische Zusammenhänge ==
[[Datei:VHLComplex.jpg|mini|rechts|100px|VHL-Komplex]]
Das Gen für die Hippel-Lindau Erkrankung wurde im Bereich von [[Chromosom]] 3, Bande p25/26 lokalisiert. Es ist im [[Zellzyklus]] und der Gefäßneubildung involviert. Das HL-Gen besitzt drei Exons und kodiert für ein nukleäres Protein, das eine Bindung mit Proteinen der Elongin-Gruppe eingeht. Bei Patienten mit einer HL-Erkrankung wurde eine Vielzahl von Mutationen entdeckt, die alle weitgehend gleichmäßig über das Gen verteilt sind. In verschiedenen Studien wurde festgestellt, dass 35 % der Mutationen Missense-Mutationen sind und etwa 75 % der Patienten eine Keimbahnmutation haben.

== Pathologie ==
Bei den Angiomen des HL-Syndroms handelt es sich vorwiegend um kapilläre [[Angiom|Hämangiome]] und [[Hämangioblastom]]e. Als Hämangiom bezeichnet man gutartige, geschwulstähnliche Neubildungen mit einer Ausprägung als Blutgefäßknäuel. Sie treten meist als [[Hamartom]]e auf, sind also keine Tumoren im engeren Sinne. Die Hämangiome entstehen nicht, wie der Name nahelegt, aus Blutgefäßen, sondern aus Bindegewebsvorläufern und sie entwickeln sich zu Strukturen, die man am einfachsten als Blutgefäßknäuel oder Blutschwämme bezeichnen kann. Die Blutschwämme, die sich im Kleinhirn, Hirnstamm und Rückenmark der VHL-Patienten finden, sind Hämangioblastome. Mit diesem Begriff bezeichnet man echte Neubildungen, die aus gewucherten Kapillarsprossen bestehen.

* Die ''retinalen Hämangiome'' können eine mehr angiomatöse oder mehr fibrosierende Ausprägung haben. Dies ist für die Prognose der Erkrankung in Bezug auf das Auge sehr wichtig. Bei mehr angiomatösen Hämangiomen überwiegt der Gefäßanteil der Gewebsveränderung, was häufiger zu massiven Einblutungen in das Auge mit einer plötzlichen vollständigen Erblindung führen kann. Fibrosierende Hämangiome machen eher eine Traktionsveränderung der Netzhaut. Wenn die Hämangiome in der Peripherie der Netzhaut gelegen sind, machen sie häufig keinerlei Beschwerden. Liegen sie dagegen zentral, kann bald eine Visusminderung auftreten. Wenn die Gefäßknäuel Kurzschlüsse zwischen Venen und Arterien ausbilden, kann es zum Austreten von Gewebsflüssigkeit im Auge kommen mit entsprechenden Folgen (Druckerhöhung).

* ''Hämangioblastome'' manifestieren sich bevorzugt im Kleinhirn und werden bei langsamem Wachstum durch Störung des Liquorabflusses symptomatisch. Da sie auch [[Erythropoetin]] ausbilden, wird in manchen Fällen eine [[Polyzythämie]] beobachtet. Unter dem Mikroskop stellt sich das kapilläre Hämangioblastom als äußerst gut vaskularisierter Tumor dar mit CD31/CD34-positivem Gefäßendothel und NSE-Expression des Stromas dar.

== Krankheitsbild ==
[[Datei:Serous cystadenoma of the pancreatic head..jpg|mini|rechts|Pankreaskopfzyste]]
Die ''Kern- oder Kardinalsymptome'' des VHL-Syndroms sind das Auftreten von Hämangiomen der Retina und Hämangioblastomen des Kleinhirns.

Das ''klinische Spektrum'' der Erkrankung umfasst neben den [[Affektion]]en von Augen und Kleinhirn das Auftreten von Hämangioblastomen im Bereich des Hirnstamms und des [[Rückenmark]]es. Sodann werden Nierenzellkarzinome (Erkrankungsrisiko liegt bei 25 – 45 %, meist ab dem 50. Lebensjahr), Pankreaszysten, Phäochromozytome, Nebenhodenzysten und eine Polyzythämie beobachtet.

[[Datei:Epidydymis VHL.jpg|mini|rechts|Nebenhodenzyste]]
Die Hämangioblastome des ZNS präsentieren sich in ca. 60 % der Fälle im Kleinhirn, in 13 % der Fälle im [[Rückenmark]] und in 4 % der Fälle im [[Hirnstamm]] sowie selten < 1 % im Großhirn. Die Läsionen im Kleinhirn werden im Schnitt bei Patienten im Alter von 29 Jahren klinisch auffällig und im Fall von Rückenmarksläsionen im Alter von 34 Jahren.

Als ''diagnostisches Kriterium'' gilt der Nachweis von beidseitigen oder multiplen retinalen [[Hämangiom]]en oder der Nachweis multipler Hämangioblastome der hinteren Schädelgrube.

Aufgrund klinischer Verläufe und Unterschieden in der [[Phänotyp]]-[[Genotyp]]-Korrelation unterscheidet man zwei Formen des VHL-Syndroms. Patienten ohne Phäochromozytom ordnet man dem VHL-Typ I zu, Patienten mit einem Phäochromozytom dem VHL Typ II.

Zum Verlauf der Erkrankung werden sehr unterschiedliche Angaben gemacht. Die retinalen Angiome werden im Durchschnitt bei den Patienten im Alter von 25 aufgedeckt. Die [[Netzhaut]]veränderungen können, sofern sie rechtzeitig entdeckt werden, gut behandelt werden. Die [[intrazerebral]]en und spinalen Hämangioblastome können vor allem im Bereich des Hirnstammes zu gefährlichen Blutungen führen.

== Genotyp-Phänotyp-Korrelation ==
Bei dem HL-Typ I wurden in über 50 % der untersuchten Fälle Mikrodeletionen und [[Genmutation#Substitution|''nonsense''-Mutationen]] entdeckt. Beim HL-Typ II fanden sich in fast 100 % der untersuchten Patienten [[Genmutation#Substitution|''missense''-Mutationen]].

== Diagnose ==
Die Diagnose VHL-Syndrom wird beim Vorhandensein von kapillären [[Hämangioblastom]]en (gefäßreichen Tumoren) im ZNS oder der [[Netzhaut]] des Auges gestellt. Weitere zum VHL-Komplex gehörende Tumoren ([[Phäochromozytom]], [[Nierenzellkarzinom]]) oder eine entsprechende Familienanamnese treten hinzu. In der [[Kernspintomografie]] stellen sich die Hämangioblastome als kontrastmittelaufnehmende Knötchen dar.

== Therapie ==
Die Wahl der Therapie ist von der Größe, Lokalisation und vom klinischen Bild abhängig. Nur eine frühzeitige Diagnose und effektive Therapie kann eine Erhaltung des [[Visus]] ermöglichen.<ref name="ridleygreen">M. Ridley, J. Green and G. Johnson: ''Retinal angiomatosis: the ocular manifestations of von Hippel-Lindau disease.'' In: ''Can J Ophthalmol.'' 1986. 21(7), S. 276–283.</ref> In einigen seltenen Einzelfällen wurden spontane Regressionen ohne Therapie der retinalen Angiomen beschrieben.<ref>J. T. Whitson, R. B. Welch, W. R. Green: ''Von Hippel-Lindau disease: case report of a patient with spontaneous regression of a retinal angioma.'' In: ''Retina.'' 1986. 6(4), S. 253–259.</ref><ref>D. Schmidt, H. P. H. Neumann: ''Atypical retinal changes in v. Hippel-Lindau syndrome.'' In: ''Fortschr Ophthalmol.'' 1987, 84(2), S. 187–189.</ref>

=== Laserkoagulation ===
Die [[Laserkoagulation]] wird zurzeit bei kleineren retinalen Hämangiomen angewendet. Dabei werden Argon-,<ref>M. Bonnet, G. Garmier, S. Tlouzeau, C. Burtin: ''[Treatment of retinal capillary angiomas of von Hippels disease].'' In: ''J Fr Ophtalmol.'' 1984, 7, S. 545–555.</ref><ref name="goldberglaser">M. F. Goldberg, S. Koenig: ''Argon laser treatment of von Hippel–Lindau retinal angiomas. I. Clinical and angiographic findings.'' In: ''Arch Ophthalmol.'' 1974 92, S. 121–125.</ref> Krypton-,<ref>I. Kremer, E. Gilad, I. Ben-Sira: ''Juxtapapillary exophytic retinal capillary hemangioma treated by yellow krypton (568 nm) laser photocoagulation.'' In: ''Ophthalmic Surg.'' 1988, 19, S. 743–747.</ref> Farbstoff- und Diodenlaser, früher auch Xenon-Koagulator, eingesetzt. Der Vorteil des Verfahrens ist die gezielte Zerstörung mit genauer Dosierung, wobei das gesunde Gewebe geschont wird.<ref name="meyerg">G. Meyer-Schwickerath: ''Lichtkoagulation bei Angiomatosis retinae.'' In: ''Lichtkoagulation, Bücherei des Augenarztes.'' 1959; 33, S. 62–70.</ref> Durch häufige Anwendungen der Methode zeigen sich Erfolge bei retinalen Hämangiomen bis zu einer Größe von 4,5 mm, allerdings ist die Therapie am effektivsten bei Größen bis 1,5 mm (entspricht einem Papillendurchmesser) oder kleiner.<ref name="gassjdm">J. D. M. Gass: ''Treatment of retinal vascular anomalies.'' In: ''Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol.'' 1977, 83, S. 432–442.</ref><ref name="lanelaser">C. M. Lane, G. Turner, Z. J. Gregor, A. C. Bird: ''Laser treatment of retinal angiomatosis.'' In: ''Eye.'' 1989 3, S. 33–38.</ref><ref>R. H. Rosa Jr, M. F. Goldberg, W. R. Green: ''Clinicopathologic correlation of argon laser photocoagulation of retinal angiomas in a patient with von Hippel–Lindau disease followed for more than 20 years.'' In: ''Retina.'' 1996, 16, S. 145–156.</ref> Angiome, die größer als ein Papillendurchmesser sind, zeigen bei der Laserkoagulation nur unbefriedigende Ergebnisse und sollten daher mit anderen Methoden behandelt werden.<ref name="schmidtlong">D. Schmidt, E. Natt, H. P. H. Neumann: ''Long-term results of laser treatment for retinal angiomatosis in von Hippel-Lindau disease.'' In: ''Eur J Med Res.'' 2000; 5, S. 47–58.</ref> Die Laserkoagulation kann direkt auf das Angiom erfolgen, auf die zuführende Gefäße des Angioms oder beides gleichzeitig.<ref name="blodicf">C. F. Blodi, S. R. Russell, J. S. Pulido, J. C. Folk: ''Direct and feeder vessel photocoagulation of retinal angiomas with dye yellow laser.'' In: ''Ophthalmology.'' 1990, 97, S. 791–795; discussion 796–797.</ref> Die Ansprechrate bei der direkten Photokoagulation bei der Benutzung vom Argon-Laser liegt bei 91 – 100 %.<ref name="lanelaser" /><ref name="annesleywj">W. J. Annesley, B. C. Leonard, J. A. Shields, W. S. Tasman: ''Fifteen year review of treated cases of retinal angiomatosis.'' In: ''Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol.'' 1977, 83, S. 446–453.</ref> Hämangiome mit der Größe von einem Papillendurchmesser brauchen durchschnittlich drei Anwendungen bis zur vollständigen Verödung, hingegen ist bei Mikroangiomen eine Sitzung meist ausreichend.<ref name="schmidtlong" /> Einige Autoren empfehlen die Kombination der Laserkoagulation mit anderen Methoden, um Angiome zu behandeln, die durch die alleinige Laserkoagulation nicht ausreichend behandelt werden konnten.<ref>A. Lommatzsch, A. Wessing: ''Angiomatosis retinae. Langzeitbeobachtungen.'' In: ''Ophthalmologe.'' 1996; 93, S. 158–162.</ref>

Die Verwendung des gelben Lasers beim Krypton-Laser bietet einen theoretischen Vorteil gegenüber den anderen Laserverfahren, da das oxidierte und reduzierte [[Hämoglobin]] mehr gelbe Wellenlängen absorbiert, als grüne oder blaue wie beim Argon-Laser.<ref>G. A. Peyman, M. Raichand, R. C. Zeimer: ''Ocular effects of various laser wavelengths.'' In: ''Surv Ophthalmol.'' 1984, 28, S. 391–404.</ref> Dadurch sollten die zuführenden Gefäße stärker bestrahlt werden.

Als häufigste Nebenwirkungen der Laserkoagulation können Glaskörperblutungen oder [[Netzhautablösung|exsudative Netzhautablösungen]], speziell durch Lipidablagerungen in der Makula mit bleibendem Visusverlust, auftreten.<ref name="gassjdm" /><ref>R. B. Welch: ''von Hippel–Lindau disease: the recognition and treatment of early angiomatosis retinae and the use of cryosurgery as an adjunct to therapy.'' In: ''Trans Am Ophthalmol Soc.'' 1970, 68, S. 367–424.</ref> Dieser degenerative Vorgang kann innerhalb von einem Tag nach der Behandlung auftreten.<ref>A. Wessing: ''10 Jahre Lichtkoagulation bei angiomatosis retinae.'' In: ''Klin Monatsbl Augenheilk.'' 1967. 150, S. 57–71.</ref> Die Komplikationen treten besonders häufig auf, wenn das Angiom schon strukturelle Veränderungen verursacht hat.<ref name="meyerg" /> Bei der indirekten Laserkoagulation kann es, nach einigen Monaten nach der Behandlung, zu einer [[Reperfusion]] der zuführenden Gefäße des Angioms kommen,<ref name="apple">D. J. Apple, M. F. Goldberg, G. J. Wyhinny: ''Argon laser treatment of von Hippel-Lindau retinal angiomas. II. Histopathology of treated lesions.'' In: ''Arch Ophthalmol.'' 1974. 92(2), S. 126–130.</ref> wodurch Nachbehandlungen notwendig werden können. Der Verschluss einer zuführenden Arterie kann zu einem [[Infarkt]] der von ihr versorgenden Netzhaut nach sich ziehen. Die Folge sind Gesichtsfeldausfälle.<ref name="goldberglaser" />

Trotz einer Behandlung mit der direkten oder indirekten Laserkoagulation können sich später neue Hämangiome entwickeln.<ref>I. Baras, S. Harris, M. A. Galin: ''Photocoagulation treatment of angiomatosis retinae.'' In: ''Am J Ophthalmol.'' 1964; 58, S. 296–299.</ref><ref name="schmidtlong" /> Auch Rezidive des behandelten Angioms können auftreten.<ref>M. F. Goldberg, J. R. Duke: ''Von Hippel-Lindau disease. Histopathologic findings in a treated and an untreated eye.'' In: ''Am J Ophthalmol.'' 1968; 66, S. 693–705.</ref> In histologischen Untersuchungen zeigten sich bei der Behandlung mit Laserstrahlen nur eine oberflächliche Zerstörung von Tumorzellen bei großen Hämangiomen. In der Tiefe konnte unverändertes Tumorgewebe gefunden werden. Im Gegensatz dazu konnte eine vollständige Zerstörung bei kleinen Hämangiomen nachgewiesen werden.<ref name="apple" />

=== Kryotherapie ===
Bei der [[Kryotherapie]] werden Angiome, die größer als zwei Papillendurchmesser sind und weit peripher liegen, behandelt. Auch Angiome mit subretinalen Exsudaten können so behandelt werden.<ref name="schmidtlong" /><ref>M. B. Gorin: ''von Hippel–Lindau disease: clinical considerations and the use of fluorescein-potentiated argon laser therapy for treatment of retinal angiomas.'' In: ''Semin Ophthalmol.'' 1992, 7, S. 182–191.</ref> Diese Methode wurde 1967 zum ersten Mal von Lincoff eingesetzt und untersucht.<ref>H. Lincoff, J. McLean, R. Long: ''The cryosurgical treatment of intraocular tumors.'' Am J Ophthalmol 1967; 63, S. 389–399.</ref> Dabei wird das retinale Angiom bei Temperaturen von −60&nbsp;°C bis −80&nbsp;°C vereist.<ref>R. C. Watzke: ''Cryotherapy for retinal angiomatosis. A clinicopathologic report.'' In: ''Arch Ophthalmol.'' 1974; 92, S. 399–401.</ref> In einer Langzeitstudie zeigten sich die besten Ergebnisse bei Angiomen, die kleiner als 3,75 mm waren. Bei größeren Angiomen war die Kryotherapie nicht erfolgreicher als die Laserkoagulation, zeigte aber weniger Komplikationen als mit der Behandlung mit Laserstrahlen.<ref name="annesleywj" />

Auch bei der Kryotherapie sind häufig Nachbehandlungen notwendig, allerdings sollte ein Mindestabstand von zwei Monaten zwischen den Behandlungen eingehalten werden.<ref>J. A. Shields: ''Response of retinal capillary hemangioma to cryotherapy.'' In: ''Arch Ophthalmol.'' 1993; 111, S. 551.</ref> Als Komplikationen können exsudative Netzhautablösungen und eine [[Proliferative Vitreoretinopathie]] auftreten.<ref name="ridleygreen" />

=== Brachytherapie ===
Bei Angiomen von einer Größe von 4 mm können [[Ruthenium|Ruthenium-106]] Applikatoren als episkeral aufgenähte Stahlträger eingesetzt werden. Nach der Bestrahlung kommt es, im Vergleich zur Behandlung mit Laserstrahlen, zu einer langsameren Zurückbildung der Angiome. Die durchschnittliche Regressionsdauer beträgt 5 bis 14 Monate.<ref name="bornfeldkap">N. Bornfeld, K. M. Kreusel. ''Kapilläre Hämangiome der Netzhaut beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom.'' In: ''Ophthalmologe.'' 2007; 104, S. 114–118.</ref><ref>K. M. Kreusel, N. Bornfeld, A. Lommatzsch u. a. ''Ruthenium-106 brachytherapy for peripheral retinal capillary hemangioma.'' In: ''Ophthalmology.'' 1998; 105, S. 1386–1392.</ref><ref>K. Rohrschneider, R. O. W. Burk, N. Bornfeld u. a. ''Kapilläres Hämangiom der Netzhaut. Laser-Scanning-tomographische Verlaufsbeobachtungen nach Strahlentherapie.'' In: ''Fortschr Ophthalmol.'' 1991; 88, S. 623–628.</ref> Nach der Bestrahlung entstehen fast immer chorioretinale Narben, die größer als der Tumor waren. Als größte Gefahr besteht die Verletzung des [[Sehnerv]]s durch die radioaktiven Strahlen.

Auch bei der [[Brachytherapie]] können exsudative Netzhautablösungen und Glaskörperblutungen auftreten, die jedoch seltener auftraten als bei den herkömmlichen Behandlungsmethoden. Selten können epiretinale Membranbildungen auftreten, die eine chirurgische Sanierung notwendig macht. Bei einer, vor der Behandlung bestehenden, Netzhautablösung ist das Risiko für Komplikationen nach der Brachytherapie jedoch stark erhöht.<ref name="bornfeldkap" />

=== Transpupilläre Thermotherapie ===
Die [[Transpupilläre Thermotherapie]] kann bei der Behandlung von chorioidalen Melanomen<ref>J. A. Oosterhuis, H. G. Journee-de Korver, H. M. Kakebeeke-Kemme, J. C. Bleeker: ''Transpupillary thermotherapy in choroidal melanomas.'' In: ''Arch Ophthalmol.'' 1995; 113, S. 315–321.</ref>, [[Retinoblastom]]<ref>C. L. Shields, M. C. Santos, W. Diniz u. a.: ''Thermotherapy for retinoblastoma.'' In: ''Arch Ophthalmol.'' 1999; 117, S. 885–893.</ref> und chorioidale Hämangiome<ref>I. S. Othmane, C. L. Shields, J. A. Shields u. a.: ''Circumscribed choroidal hemangioma managed by transpupillary thermotherapy.'' In: ''Arch Ophthalmol.'' 1999, 117, S. 136–137.</ref> versucht werden. Dabei wird mittels Infrarot-Diodenlaser eine lokale Erwärmung beim Tumor erzeugt.<ref>C. L. Shields, J. A. Shields, J. Cater u. a.: ''Transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma: tumor control and visual results in 100 consecutive cases.'' In: ''Ophthalmology.'' 1998, 105, S. 581–590.</ref> Histologische Untersuchungen zeigten nach der Behandlung deutliche Nekrosen des Tumors beim chorioidalen Melanom.<ref>J. G. Journeé-De-Korver, J. A. Oosterhuis, H. M. Kakebeeke-Kemme u. a.: ''Thranspupillary thermotherapy (TTT) by infrared irradiation of choroidal melanoma.'' In: ''Doc Ophthalmol.'' 1992; 82, S. 185–191.</ref> Bei der Behandlung von retinalen Hämangiomen zeigten sich einerseits Erfolge,<ref>D. N. Parmar, K. Mireskandari, D. McHugh: ''Transpupillary thermotherapy for retinal capillary hemangioma in von Hippel-Lindau disease.'' In: ''Ophthalm Surg Lasers.'' 2000; 31, S. 334–336.</ref> andrerseits zeigten andere Studien kaum Wirksamkeit der Methode.<ref>J. Garcia-Arum, L. H. Sararols, L. Cavero u. a.: ''Therapeutic options for capillary papillary hemangiomas.'' In: ''Ophthalmology.'' 2000; 107, S. 48–54.</ref>

=== Photodynamische Therapie ===
Bei größeren Angiomen wird die Effektivität der [[Photodynamische Therapie|photodynamischen Therapie]] mit [[Verteporfin]] in klinischen Studien zurzeit untersucht.<ref>H. Rodriguez-Coleman, R. F. Spaide, L. A. Yannuzzi: ''Treatment of angiomatous lesions of the retina with photodynamic therapy.'' In: ''Retina.'' 2002; 22, S. 228–232.</ref> Dabei konnten Verbesserungen des Visus um durchschnittlich 0,5 nach zwei Jahren festgestellt werden. Als Nebenwirkung kann ein [[Makulaödem]] auftreten, welches wiederum zur [[Visusverschlechterung]] führen kann.<ref>T. M. Aaberg, T. M. Aaberg, D. F. Martin u. a.: ''Three cases of large retinal capillary henangiomas treated with verteporfin and photodynamic therapy.'' In: ''Arch Ophthalmol.'' 2005; 123, S. 328–332.</ref><ref>A. Szabo, Z. Géhl, A. Seres: ''Photodynamic (verteporfin) therapy for retinal capillary haemangioma, with monitoring of feeder and draining blood vessel diameters.'' In: ''Acta Ophthalmol Scand.'' 2005; 83, S. 512–513.</ref> Diese Methode kann auch mit der Photokoagulation kombiniert werden.<ref>S. J. Bakri, J. E. Sears, A. D. Singh. ''Transient closure of a retinal capillary hemangioma with verteporfin photodynamic therapy.'' In: ''Retina.'' 2005; 25, S. 1103–1104.</ref>

=== Strahlentherapie ===
Die Behandlung mit Strahlen wurde als allererste Therapiemethode bei retinalen Angiomen durch Houwer 1919 versucht.<ref>A. W. M. Houwer: ''von Hippels disease: retinal angiomatosis.'' In: ''Am J Ophthalmol'' 1919; 2, S. 820.</ref> Dabei konnte er jedoch keine Wirksamkeit feststellen, was durch andere Autoren bestätigt wurde.<ref>A. J. Ballantyne: ''Angiomatosis retinae. Account of a case including histologic results.'' In: ''Proc R Soc Med'' 1941; 35, S. 345–358.</ref><ref>C. Cordes, M. J. Hogan: ''Angiomatosis retinae (Hippels disease): report of a case in which roentgen therapy was used in an early stage.'' In: ''Arch Ophthalmol'' 1940; 23, S. 253–269.</ref><ref>F. H. McGovern: ''Angiomatosis retinae.'' In: ''Am J Ophthalmol'' 1943; 26, S. 184–187.</ref> Die Therapie zeigte bei einer Dosis von 12 Gray in Einzelfällen Erfolge.<ref>F. C. Cordes, O. C. Dickson: ''Angiomatosis retinae (von Hippels disease). Results following irradiation of three eyes.'' In: ''Am J Ophthalmol.'' 1943; 26, S. 454–463.</ref> In einer Langzeitstudie von 11 Jahren war bei einer durchschnittlichen Dosis von 38 Gray die Strahlentherapie nur bei einem Fall erfolgreich.<ref>F. C. Cordes, A. Schwartz: ''Angiomatosis retinae (von Hippels disease) eleven years after irradiation.'' In: ''Trans Am Ophthalmol Soc.'' 1943; 50, S. 227–235.</ref> Bei einer neueren Untersuchung von 2004 zeigte sich eine Visusverbesserung von 0,28 auf 0,44, bei einer durchschnittlichen Tumorreduktion um ca. 40 %, wobei sich nicht alle Tumoren gleich stark verkleinerten. Die größte Reduktion zeigte sich bei kleineren Angiomen. Die Patienten wurden mit einer Gesamtdosis von 21,6 Gray fraktioniert über zwölf Tage bestrahlt. Als Nebenwirkung trat bei einem Patienten Katarakt auf.<ref>D. Raja, M. S. Benz, Murray TG u. a. ''Salvage external beam radiotherapy of retinal capillary hemangiomas secondary to von Hippel-Lindau disease.'' In: ''Ophthalmology.'' 2004; 111, S. 150–153.</ref>

=== Protonentherapie ===
Bei dieser Therapiemethode besteht der Vorteil einer hohen Präzision der Gewebezerstörung, wobei nicht erkrankte Gewebeanteile geschont werden. Daher wird diese Methode angewendet, wenn Angiome in der Nähe von empfindlichen Gewebebereichen wachsen. Hierbei werden [[Protonentherapie|Protonen]] angewendet, die mittels großer Energie mehrere Zentimeter in das Gewebe eindringen können.<ref>J. D. Palmer, E. S. Gragoudas: ''Advances in treatment of retinal angiomas.'' In: ''Int Ophthalmol Clin.'' 1997; 37, S. 150–170.</ref><ref>N. Bornfeld, P. Chauvel, M. H. Foerster u. a. ''Protonentherapie intraokularer Tumoren.'' In: ''Klin Mbl Augenheilk.'' 1994; 204, S. 195.</ref>

=== Medikamentöse Behandlung ===
In klinischen Studien wurde die Behandlung der Angiome mit [[VEGF|VEGF-Inhibitoren]] wie [[Pegaptanib]]<ref>S. S. Dahr, M. Cusick, H. Rodriguez-Coleman u. a. ''Intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy with Pegaptanib for advanced von Hippel-Lindau disease of the retina.'' In: ''Retina.'' 2007; 27, S. 150–158.</ref> oder [[SU 5416]]<ref>J. F. Girmens, A. Erginay, P. Massin u. a. ''Treatment of von Hippel-Lindau retinal hemangioblastoma by the vascular endothelial growth factor receptor inhibitor SU5416 is more effective for associated macular edema than for hemangioblastomas.'' In: ''Am J Ophthalmol.'' 2003; 136, S. 194–196.</ref><ref name="aiello" /> untersucht. Dabei wurden keine Veränderungen der Tumorgröße festgestellt. Jedoch traten Visusverbesserungen durch die Reduktion des Makulaödems auf. Als ernsthafte Nebenwirkung kann eine [[Anaphylaxie]] auftreten.<ref name="aiello">L. P. Aiello, D. J. George, M. T. Cahill u. a. ''Rapid and durable recovery of visual function in a patient with von Hippel-Lindau syndrome after systemic therapy with vascular endothelial growth factor receptor inhibitor SU5416.'' In: ''Ophthalmology.'' 2002; 109, S. 1745–1751.</ref> Zurzeit wird die medikamentöse Therapie als Begleittherapie neben den konventionellen Therapiemethoden diskutiert.<ref>S. Madhusudan, G. Deplanque, J. P. Braybrooke u. a. ''Antiangiogenic therapy for von Hippel-Lindau disease.'' In: ''JAMA.'' 2004; 291, S. 943–944.</ref><ref>M. I. Rosenblatt, D. T. Azar. ''Anti-angiogenic therapy: prospects for treatment of ocular tumors.'' In: ''Seminars Ophthalmol.'' 2006; 21, S. 151–160.</ref>

=== Enukleation ===
Die Indikation zur [[Enukleation]] wird selten gestellt. Meist bei Schmerzen beim blinden Auge, bedingt durch ein Sekundärglaukom.<ref>A. R. Webster, E. R. Maher, A. T. Moore: ''Clinical characteristics of ocular angiomatosis in von Hippel–Lindau disease and correlation with germline mutation.'' In: ''Arch Ophthalmol.'' 1999; 117, S. 371–378.</ref>

=== Sonstige ===
Therapie ist die chirurgische Entfernung der Tumore.

== Einzelnachweise ==
<references />

== Literatur ==
=== Bücher ===
* Olaf Rieß, Ludger Schöls (Hrsg.): ''Neurogenetik. Molekulargenetische Diagnostik neurologischer Erkrankungen.'' Springer. Berlin 1998, ISBN 3-540-63874-1.
* P. Lewis. Rowland (Hrsg.): ''Merrits Textbook of Neurology.'' Williams and Wilkins. Baltimore 1995, ISBN 0-683-07400-8.
* S. Mark. Greenberg: ''Handbook of Neurosurgery.'' Lakeland 1997, ISBN 0-9626384-5-5.
* O. Bruce. Berg (Hrsg.): ''Principles of Child Neurology.'' McGraw-Hill. New York 1996, ISBN 0-07-005193-3.
* D. Raymond. Adams (Hrsg.): ''Principles of Neurology.'' McGraw-Hill. New York 1997, ISBN 0-07-067439-6.

=== Fachartikel ===
* J. P. Constans u. a.: ''Posterior fossa hemangioblastomas.'' In: ''[[Surgical Neurology]].'' 1986, 25, S. 269–275. PMID 3945908
* D. M. Hough u. a.: ''Pancreatic lesions in von Hippel-Lindau diseas: Prevalence, clinical significance and CT findings.'' In: ''Am J Radiol.'' 1994, 162, S. 1091–1094. PMID 8165988
* E. R. Maher u. a.: ''Familial renal cell carcinoma. Clinical and molecular genetic aspects.'' In: ''[[Br J Cancer]].'' 1991; 63, S. 176–179. PMID 1997093
* E. R. Maher u. a.: ''Von Hippel-Lindau disease: a genetic study.'' In: ''J Med Genet.'' 1991, 28, S. 443–447. PMID 1895313
* K. L. Melmon u. a.: ''Lindaus disease: Review of the literature and study of a large kindred.'' In: ''Am J Med.'' 1964, 36, S. 595–617. PMID 14142412
* H. P. H. Neumann u. a.: ''Clustering of features of Hippel-Lindau syndrom.'' In: ''[[The Lancet]].'' 1991; 337, S. 1062–1054. PMID 1673491
* H. P. H. Neumann u. a.: ''Von Hippel Lindau Syndrom.'' In: ''[[Brain Pathol]].'' 1995; 5, S. 181–193. PMID 7670659
* J. M. Whaley u. a.: ''Germ-line mutations in the von Hippel-Lindau tumor-suppressor gene are similar to somatic von Hippel-Lindau aberrations in sporadic renal cell carcinoma.'' In: ''Am J Hum Genet.'' 1994 Dec;55(6), S. 1092–1102. PMID 7977367

=== Weblinks ===
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[[Kategorie:Krankheitsbild in der Neurologie]]
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