Einzelnukleotid-Polymorphismus

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DNA-Molekül 1 unterscheidet sich von DNA-Molekül 2 in einem einzigen Basenpaar.

Mit dem Begriff Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP, engl. Single Nucleotide Polymorphism; im Labor-Jargon gesprochen: ‚Snip‘) wird eine Variation eines einzelnen Basenpaares in einem DNA-Strang bezeichnet. SNPs sind geerbte und vererbbare genetische Varianten. Begrifflich davon abzugrenzen ist der Begriff der Mutation, der in der Regel eine neu aufgetretene Veränderung bezeichnet.

Eigenschaften[Bearbeiten]

SNPs stellen circa 90 % aller genetischen Varianten im menschlichen Genom dar. Sie treten nicht gleichverteilt auf, sondern ungleichmäßig stark an bestimmten Regionen. Zwei Drittel aller SNPs bestehen aus dem Austausch von Cytosin durch Thymin, da Cytosin im Wirbeltier-Genom durch Methylierung in 5-Methylcytosin umgewandelt wird, das dann zu Thymin desaminieren kann.

SNPs können in nicht-kodierenden Genabschnitten liegen (außerhalb von Genen, sowie in Introns), oder in codierenden Gen-Abschnitten, die in Proteine transkribiert werden. Bei letzteren unterscheidet man sogenannte „stummen“ (silent) oder „synonyme“ SNPs, die zwar die Nukeotidsequenz, aber aufgrund der Degeneriertheit des genetischen Codes die davon abgeleitete Aminosäuresequenz nicht verändern, und „nicht-synonyme“ SNPs die zu einem Aminosäurewechsel an dem betreffenden Codon führen. Selbst wenn ein SNP in einem nicht-kodierenden Genombereichen liegt, kann er Auswirkungen auf die Gen-Transkription haben (regulatorische, regulatorySNPs), wenn er z. B. in DNA-Abschnitten liegt, an die Transkriptionsfaktoren (Enhancer, Silencer) oder RNA-Polymerasen binden (Promotoren). Durch SNPs im einen Intron kann z. B. auch eine „krypische“ Spleißstelle entstehen.

SNPs werden auch als „erfolgreiche Punktmutationen“ bezeichnet, d. h. als genetische Veränderungen, die sich zu einem gewissen Grad im Genpool einer Population durchgesetzt haben, also darin zu erblichen Veränderungen geworden sind. Einige SNPs korrelieren z. B. mit bestimmten Reaktionen des Organismus bei bestimmten Infektionen oder Kontakt mit speziellen Substanzen. Ihre wissenschaftliche Bedeutung liegt im häufigen Auftreten und der hohen Variabilität, außerdem sind sie sehr schnell und einfach zu bestimmen. Deswegen werden sie zum Beispiel bei der Suche nach Quantitative Trait Loci, also Chromosomenabschnitten mit Einfluss auf die Ausprägung eines quantitativen Merkmals, zur Identifikation von Individuen und bei Verwandtschaftsdiagnosen, aber auch in der Forschung zur Medikamentenverträglichkeit u. ä. genutzt.

Methoden zur Identifikation von Einzelnukleotid-Polymorphismen sind z. B. die DNA-Sequenzierung, Microarrays und in Verbindung mit allelspezifischen Oligonukleotiden die Polymerase-Kettenreaktion und die isothermale DNA-Amplifikation.

Beispiele und Medizinische Bedeutung[Bearbeiten]

Laktosetoleranz beispielsweise hat sich in Nordeuropa durch einen SNP im Intron des Gens mcm6 entwickelt, welches 5' von LCT(Lactase) liegt.[1]

Früher wurde den SNPs wenig Beachtung geschenkt, insbesondere dann, wenn sie in nicht-kodierenden Genabschnitten lagen. Sie wurden für weitgehend bedeutungslose Varianten gehalten. Durch großangelegte Komplett-Genomanalysen ist mittlerweile bekannt geworden, dass einige SNPs das Risiko für bestimmte Erkrankungen in komplexer, bisher zum großen Teil nicht verstandener Weise beeinflussen. Beispielsweise beeinflussen einzelne nicht-kodierende SNPs in den Genen IKZF1, ARID5B und CEBPE das Risiko, an akuter lymphatischer Leukämie zu erkranken.[2] Auch bei Morbus Crohn, einer Chronisch-entzündlichen Darmerkrankung, sind SNPs im NOD2/CARD15 Gen mit einem gehäuften Auftreten der Erkrankung assoziiert.[3][4] Andere SNPs können die Wirksamkeit einer medizinischen Behandlung beeinflussen. Bestimmte nicht-kodierende Einzelnukleotid-Polymorphismen im Gen IL28B beeinflussen z. B. die Wirksamkeit einer Behandlung einer Hepatitis C mit pegyliertem Interferon-alpha.[5]

Siehe auch[Bearbeiten]

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. T. Bersaglieri, P. C. Sabeti u. a.: Genetic signatures of strong recent positive selection at the lactase gene. In: American journal of human genetics. Band 74, Nummer 6, Juni 2004, S. 1111–1120, doi:10.1086/421051, PMID 15114531, PMC 1182075 (freier Volltext), ISSN 0002-9297.
  2. E Papaemmanuil, FJ Hosking, J Vijayakrishnan, A Price, B Olver, E Sheridan, SE Kinsey, T Lightfoot, E Roman, JA Irving, JM Allan, IP Tomlinson, M Taylor, M Greaves, RS Houlston: Loci on 7p12.2, 10q21.2 and 14q11.2 are associated with risk of childhood acute lymphoblastic leukemia. In: Nat Genet., 2009, 41(9), S. 1006–1010, doi:10.1038/ng.430, PMID 19684604
  3. Hugot et al.: Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn’s Disease. In: Nature, Band 411, Mai 2001, S. 599–603, PMID 11385576, ISSN 0028-0836.
  4. Ogura et al.: A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn’s disease. In: Nature, Band 411, Mai 2001, S. 603–606, PMID 11385577. ISSN 0028-0836 (freier Volltext).
  5. DL Thomas, CL Thio, MP Martin, Y Qi, D Ge, C O’Huigin, J Kidd, K Kidd, SI Khakoo, G Alexander, JJ Goedert, GD Kirk, SM Donfield, HR Rosen, LH Tobler, MP Busch, JG McHutchison, DB Goldstein, M Carrington: Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus.. In: Nature, 2009, 461(7265), S. 798–801. doi:10.1038/nature08463, PMID 19759533.