„Transcription-Translation Feedback Loop“ – Versionsunterschied

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Der '''Transcription-translation feedback loop''' ('''TTFL'''), zu deutsch ''[[Transkription (Biologie)|Transkription]]-[[Translation (Biologie)|Translation]]-Rückkopplungsschleife'', ist ein [[Zelle (Biologie)|zellulär]]es Modell zur Erklärung [[Circadiane Rhythmik|circadianer Rhythmen]] in Verhalten und [[Physiologie]]. Der TTFL ist in vielen [[Art (Biologie)|Art]]en konserviert und reguliert sich automatisch. Dabei wird die Transkription von bestimmten [[Gen]]en, den sogenannten ''Clock''-Genen („Uhr“-Genen), durch ihre eigenen Proteinprodukte reguliert.
'''Transcription-translation feedback loop (TTFL)''', is a cellular model for explaining [[circadian rhythm]]s in behavior and [[physiology]]. Widely conserved across species, the TTFL is auto-regulatory, in which transcription of clock genes is regulated by their own protein products.


Im Jahr 2017 wurden für die US-Amerikaner [[Jeffrey C. Hall]], [[Michael Rosbash]] und [[Michael W. Young]] für ihre Entdeckungen der molekularen Kontrollmechanismen des circadianen Rhythmus der [[Nobelpreis für Physiologie oder Medizin]] verliehen.<ref name="DOI10.1016/j.bj.2018.02.003">Rong-Chi Huang: ''The discoveries of molecular mechanisms for the circadian rhythm: The 2017 Nobel Prize in Physiology or Medicine.'' In: ''Biomedical Journal.'' 41, 2018, S.&nbsp;5, {{DOI|10.1016/j.bj.2018.02.003}}.</ref><ref>{{Internetquelle |url=https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2017/press-release/ |titel=Press release |werk=The Nobel Prize |datum=2017-10-02 |abruf=2019-10-28}}</ref>
== Discovery ==
[[Circadian rhythm]]s have been documented for centuries. For example, French astronomer [[Jean-Jacques d'Ortous de Mairan|Jean-Jacques d’Ortous de Mairan]] noted the periodic 24-hour movement of ''Mimosa'' plant leaves as early as 1729. However, science has only recently begun to uncover the cellular mechanisms responsible for driving observed circadian rhythms. The cellular basis of circadian rhythms is supported by the fact that rhythms have been observed in [[Unicellular organism|single-celled organisms]]<ref>{{cite journal | vauthors = Mergenhagen D | title = Circadian rhythms in unicellular organisms | journal = Current Topics in Microbiology and Immunology | volume = 90 | pages = 123–47 | date = 2001 | pmid = 6775877 | doi = 10.1007/978-1-4615-1201-1_4 | publisher = Springer US | isbn = 9781461512011 | series = Handbook of Behavioral Neurobiology }}</ref>


== Entdeckung ==
Beginning in the 1970s, experiments conducted by [[Ronald J. Konopka|Ron Konopka]] and colleagues, in which [[Forward genetics|forward genetic methods]] were used to induce mutation, revealed that ''[[Drosophila melanogaster]]'' specimens with altered [[Period (gene)|''period'' (''Per'') genes]] also demonstrated altered periodicity. As genetic and molecular biology experimental tools improved, researchers further identified genes involved in sustaining normal rhythmic behavior, giving rise to the concept that internal rhythms are modified by a small subset of core clock genes. [[Paul Hardin (chronobiologist)|Hardin]] and colleagues (1990) were the first to propose that the mechanism driving these rhythms was a negative feedback loop. Subsequent major discoveries confirmed this model; notably experiments led by Thomas K. Darlington and Nicholas Gekakis in the late 1990s that identified clock proteins and characterized their methods in Drosophila and mice, respectively. These experiments gave rise to the transcription-translation feedback loop (TTFL) model that has now become the dominant paradigm for explaining circadian behavior in a wide array of species.<ref>{{cite journal | vauthors = Wulund L, Reddy AB | title = A brief history of circadian time: The emergence of redox oscillations as a novel component of biological rhythms. | journal = Perspectives in Science | date = December 2015 | volume = 6 | pages = 27–37 | doi = 10.1016/j.pisc.2015.08.002 }}</ref>
Circadiane Rhythmen sind bereits seit Jahrhunderten bekannt. So bemerkte der französische Astronom [[Jean Jacques d’Ortous de Mairan]] bereits 1729 die periodische Bewegung von Pflanzenblättern der [[Mimosen]] innerhalb von 24 Stunden. Die Wissenschaft hat jedoch erst vor kurzem begonnen, die zellulären Mechanismen aufzudecken, die für den Antrieb der beobachteten circadianen Rhythmen verantwortlich sind. Die zelluläre Basis von circadianen Rhythmen wird durch die Tatsache gestützt, dass Rhythmen in einzelligen Organismen beobachtet wurden.<ref name="PMID6775877">D. Mergenhagen: ''Circadian rhythms in unicellular organisms.'' In: ''Current topics in microbiology and immunology.'' Band 90, 1980, S.&nbsp;123–147, {{DOI|10.1007/978-3-642-67717-5_6}}, PMID 6775877 (Review).</ref>


Ab den 1970er Jahren zeigten Experimente von Ron Konopka ''[[et al.]]'', bei denen Methoden der Vorwärts-Genetik (englisch: ''forward genetics'') zur Induzierung von Mutationen eingesetzt wurden, dass Arten von ''[[Drosophila melanogaster]]'' mit veränderten Genen, den sogenannten ''period''-Genen (per), ebenfalls eine veränderte Periodizität aufwiesen. Mit der Verbesserung der genetischen und molekularbiologischen experimentellen Instrumente identifizierten die Forscher weitere Gene, die für die Aufrechterhaltung eines normalen rhythmischen Verhaltens verantwortlich sind. So entstand das Konzept, dass interne Rhythmen durch eine kleine Untergruppe von ''core clock''-Genen modifiziert werden. Paul Hardin ''et al''. schlugen im Jahr 1990 als erste Gruppe vor, dass der Mechanismus, der diese Rhythmen antreibt, eine [[negative Rückkopplung]]sschleife ist.
== General Mechanisms of TTFL ==
The TTFL is a [[Negative feedback|negative feedback loop]], in which clock genes are regulated by their protein products. Generally, the TTFL involves two main arms: positive regulatory elements that promote [[Transcription (biology)|transcription]] and protein products that suppress transcription. When a positive regulatory element binds to a clock [[Promoter (genetics)|gene promoter]], transcription proceeds, resulting in the creation of an [[Messenger RNA|mRNA]] transcript, and then [[Translation (biology)|translation]] proceeds, resulting in a protein product. There are characteristic delays between mRNA transcript accumulation, protein accumulation, and gene suppression due to translation dynamics, [[Post-translational modification|post-translational protein modification]], protein dimerization, and [[Intracellular transport|intracellular travel]] to the [[Cell nucleus|nucleus]].<ref name=":0">{{cite journal | vauthors = Hastings MH, Maywood ES, O'Neill JS | title = Cellular circadian pacemaking and the role of cytosolic rhythms | language = English | journal = Current Biology | volume = 18 | issue = 17 | pages = R805–R815 | date = September 2008 | pmid = 18786386 | doi = 10.1016/j.cub.2008.07.021 }}</ref> Across species, proteins involved in the TTFL contain common structural motifs such [[PAS domain]]s, involved in protein-protein interactions, and [[Basic helix-loop-helix|bHLH domains]], involved in DNA binding.<ref>{{cite journal | vauthors = Dunlap JC, Loros JJ, Liu Y, Crosthwaite SK | title = Eukaryotic circadian systems: cycles in common | journal = Genes to Cells | volume = 4 | issue = 1 | pages = 1–10 | date = January 1999 | pmid = 10231388 | doi = 10.1046/j.1365-2443.1999.00239.x }}</ref>


Nachfolgende wichtige Entdeckungen bestätigten dieses Modell. Insbesondere die Experimente unter der Leitung von Thomas K. Darlington und Nicholas Gekakis Ende der 1990er-Jahre identifizierten CLOCK-Proteine ​​und charakterisierten ihre Methoden in ''[[Drosophila]]'' bzw. Mäusen. Aus diesen Experimenten entstand das TTFL-Modell, das mittlerweile zum vorherrschenden Paradigma für die Erklärung des circadianen Verhaltens für eine Vielzahl von Arten geworden ist.<ref name="DOI10.1016/j.pisc.2015.08.002">Lisa Wulund, Akhilesh B. Reddy: ''A brief history of circadian time: The emergence of redox oscillations as a novel component of biological rhythms.'' In: ''Perspectives in Science.'' 6, 2015, S.&nbsp;27, {{DOI|10.1016/j.pisc.2015.08.002}}.</ref>
Once enough modified protein products accumulate in the [[cytoplasm]], they are transported into the nucleus where they inhibit the positive element from the promoter to stop transcription of clock genes. The clock gene is thus transcribed at low levels until its protein products are degraded, allowing for positive regulatory elements to bind to the promoter and restart transcription. The negative feedback loop of the TTFL has multiple properties important for the cellular circadian clock. First, it results in daily rhythms in both gene transcription and protein abundance and size, caused by the delay between translation and negative regulation of the gene. The cycle’s period, or time required to complete one cycle, remains consistent in each individual and, barring mutation, is typically near 24 hours. This enables stable [[Entrainment (chronobiology)|entrainment]] to the 24 hour light-dark cycle that Earth experiences. Additionally, the protein products of clock genes control downstream genes that are not part of the feedback loop, allowing clock genes to create daily rhythms in other processes, such as metabolism, within the organism.<ref name=":0" /> Lastly, the TTFL is a limit cycle, meaning that it is a closed loop that will return to its fixed trajectory even if it is disturbed, maintaining the oscillatory path on its fixed 24-hour period.<ref>{{cite journal| vauthors = Sheredos B |date=2013 |title=Scientific Diagrams as Traces of Group-Dependent Cognition: A Brief Cognitive-Historical Analysis |url= https://escholarship.org/uc/item/1v2245wx |journal=Proceedings of the Annual Meeting of the Cognitive Science Society |volume=35 |issue=35 }}</ref>


== Allgemeine Mechanismen der TTFL ==
== Prominent Models ==
Die TTFL ist eine negative Rückkopplungsschleife, in der ''Clock''-Gene durch ihre Proteinprodukte reguliert werden. Im Allgemeinen umfasst die TTFL zwei Rückkopplungsschleifen: positive regulatorische Elemente, die die Transkription fördern und Proteinprodukte, die die Transkription unterdrücken. Wenn ein positives regulatorisches Element an einen ''Clock''-[[Promotor (Genetik)|Promotor]] bindet, schreitet die Transkription voran, was zur Bildung eines [[mRNA]]-Transkripts führt. Anschließend erfolgt die Translation, was zu einem Proteinprodukt führt. Es gibt charakteristische Verzögerungen zwischen mRNA-Transkriptakkumulation, Proteinakkumulation und [[Gen-Silencing]] aufgrund der Translationsdynamik, [[Posttranslationale Modifikation|posttranslationalen Modifikation]], [[Dimerisierung|Proteindimerisierung]] und intrazellulärem Transport zum [[Zellkern]].<ref name="PMID18786386">M. H. Hastings, E. S. Maywood, J. S. O'Neill: ''Cellular circadian pacemaking and the role of cytosolic rhythms.'' In: ''[[Current Biology]].'' Band 18, Nummer 17, September 2008, S.&nbsp;R805–R815, {{DOI|10.1016/j.cub.2008.07.021}}, PMID 18786386 (Review).</ref>
The presence of the TTFL is highly conserved across animal species; however, many of the players involved in the process have changed across evolutionary time within different species. There are differences in the genes and proteins involved in the TTFL when comparing plants, animals, fungi and other eukaryotes. This suggests that a clock that follows the TTFL model has evolved multiple times during the existence of life.<ref>{{cite journal | vauthors = Loudon AS | title = Circadian biology: a 2.5 billion year old clock | language = English | journal = Current Biology | volume = 22 | issue = 14 | pages = R570-1 | date = July 2012 | pmid = 22835791 | doi = 10.1016/j.cub.2012.06.023 }}</ref>

Artübergreifende Proteine, die sich am TTFL beteiligen, enthalten gemeinsame [[Strukturmotiv]]e wie [[PAS-Domäne]]n, die an [[Protein-Protein-Wechselwirkung]]en beteiligt sind und [[Helix-loop-helix-Transkriptionsfaktoren|bHLH-Domäne]]n, die an der DNA-Bindung beteiligt sind.<ref name="PMID10231388">J. C. Dunlap, J. J. Loros, Y. Liu, S. K. Crosthwaite: ''Eukaryotic circadian systems: cycles in common.'' In: ''Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms.'' Band 4, Nummer 1, Januar 1999, S.&nbsp;1–10, PMID 10231388 (Review).</ref>

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== Modelle ==
Das Vorhandensein der TTFL ist bei allen Tierarten stark konserviert. Viele der am Prozess beteiligten Akteure haben sich jedoch im Laufe der Entwicklungszeit innerhalb verschiedener Arten verändert. Beim Vergleich von Pflanzen, Tieren, Pilzen und anderen Eukaryoten gibt es Unterschiede in den Genen und Proteinen, die an der TTFL beteiligt sind. Dies deutet darauf hin, dass sich eine „Uhr“, die dem TTFL-Modell folgt, während der Existenz des Lebens mehrmals entwickelt hat.<ref name="PMID22835791">A. S. Loudon: ''Circadian biology: a 2.5 billion year old clock.'' In: ''[[Current Biology]].'' Band 22, Nummer 14, Juli 2012, S.&nbsp;R570–R571, {{DOI|10.1016/j.cub.2012.06.023}}, PMID 22835791.</ref>
{| class="wikitable floatright"
{| class="wikitable floatright"
|+Regulation of Clock genes
|+Regulierung der ''Clock''-Gene
! colspan="2" |''Drosophila melanogaster''
! colspan="2" |''Drosophila melanogaster''
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|Positive Regulators
|Positive Regulatoren
|CYC, Clock
|CYC, Clock
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|Negative Regulators
|Negative Regulatoren
|TIM, PER
|TIM, PER
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! colspan="2" |Mammals
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|Positive Regulators
|Positive Regulatoren
|BMAL1, CLOCK
|BMAL1, CLOCK
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|Negative Regulators
|Negative Regulatoren
|PER1, PER2, CRY1, CRY2
|PER1, PER2, CRY1, CRY2
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! colspan="2" |''Neurospora''
! colspan="2" |''Neurospora''
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|Positive Regulators
|Positive Regulatoren
|WC-1. WC-2
|WC-1, WC-2
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|Negative Regulators
|Negative Regulatoren
|FRQ
|FRQ
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=== ''Drosophila melanogaster'' ===
=== ''Drosophila melanogaster'' ===
The TTFL was first discovered in ''Drosophila'', and the system shares several components with the mammalian TTFL. Transcription of the clock genes, [[Period (gene)|''Period'']] ''(per)'' and [[Timeless (gene)|''Timeless (tim)'']], is initiated when positive elements [[Cycle (gene)|''Cycle'']] (dCYC) and [[CLOCK|''Clock'']] (dCLK) form a heterodimer and bind [[E-box|E-box promoters]], initiating transcription. During the day TIM is degraded; light exposure facilitates CRY binging to TIM, which leads to TIM’s ubiquitination and eventual degradation.<ref>{{cite journal | vauthors = Yoshii T, Hermann-Luibl C, Helfrich-Förster C | title = Circadian light-input pathways in Drosophila | journal = Communicative & Integrative Biology | volume = 9 | issue = 1 | pages = e1102805 | date = 2016-01-02 | pmid = 27066180 | pmc = 4802797 | doi = 10.1080/19420889.2015.1102805 }}</ref> During the night, TIM and PER are able to form heterodimers and accumulate slowly in the cytoplasm, where PER is phosphorylated by the kinase [[Doubletime (gene)|DOUBLETIME]] (DBT). The post-transcriptional modification of multiple phosphate groups both targets the complex for degradation and facilitates nuclear localization. In the nucleus, the PER-TIM dimer binds to the CYC-CLK dimer, which makes the CYC-CLK dimer release from the E-boxes and inhibits transcription. Once PER and TIM degrade, CYC-CLK dimers are able to bind the E-boxes again to initiate transcription, closing the negative feedback loop.<ref name=":2">{{cite journal | vauthors = Andreani TS, Itoh TQ, Yildirim E, Hwangbo DS, Allada R | title = Genetics of Circadian Rhythms | journal = Sleep Medicine Clinics | volume = 10 | issue = 4 | pages = 413–21 | date = December 2015 | pmid = 26568119 | pmc = 4758938 | doi = 10.1016/j.jsmc.2015.08.007 }}</ref>
Der TTFL wurde erstmals in ''Drosophila'' entdeckt und das System weist mehrere Gemeinsamkeiten mit der TTFL von Säugetieren auf. Die Transkription der ''Clock''-Gene ''period'' (per) und ''timeless'' (tim) wird initiiert, wenn die positiven Proteinelemente CYCLE (dCYC) und CLOCK (dCLK) ein [[Heterodimer]] bilden und [[E-Box]]-Promotoren binden, wodurch die Transkription initiiert wird. Während des Tages wird das Proteinprodukt TIM abgebaut; Belichtung erleichtert das Binden des Proteins CRY an TIM, wodurch TIM [[ubiquitin]]iert und schließlich abgebaut wird.<ref name="PMID27066180">T. Yoshii, C. Hermann-Luibl, C. Helfrich-Förster: ''Circadian light-input pathways in Drosophila.'' In: ''Communicative & integrative biology.'' Band 9, Nummer 1, 2016 Jan-Feb, S.&nbsp;e1102805, {{DOI|10.1080/19420889.2015.1102805}}, PMID 27066180, {{PMC|4802797}} (Review).</ref> In der Nacht können TIM und PER Heterodimere bilden und sich langsam im [[Cytoplasma]] ansammeln, wo PER durch die [[Kinase]] DBT (double-time protein) [[phosphoryliert]] wird. Die posttranskriptionelle Modifikation mehrerer Phosphatgruppen dient zum Abbau des Komplexes und zur Erleichterung der Lokalisation des Komplexes im Zellkern. Im Zellkern bindet das PER-TIM-Dimer an das CYC-CLK-Dimer, wodurch das CYC-CLK-Dimer aus den E-Boxen freigesetzt und die Transkription inhibiert wird. Sobald sich PER und TIM zersetzen, können CYC-CLK-Dimere die E-Boxen erneut binden, um die Transkription zu initiieren und die negative Rückkopplungsschleife zu schließen.<ref name="PMID26568119">T. S. Andreani, T. Q. Itoh, E. Yildirim, D. S. Hwangbo, R. Allada: ''Genetics of Circadian Rhythms.'' In: ''Sleep medicine clinics.'' Band 10, Nummer 4, Dezember 2015, S.&nbsp;413–421, {{DOI|10.1016/j.jsmc.2015.08.007}}, PMID 26568119, {{PMC|4758938}} (Review).</ref>
[[File:Circadian clock of drosophila.PNG|thumb|260x260px|Figure shows the ''Drosophila melanogaster'' TTFL and their general interactions between the main players. In this case we can see how CLK and CYC are the positive regulators (yellow and green) and PER and TIM are the negative (red and blue) regulators that each play a role in the circadian clock.]]
[[Datei:Circadian clock of drosophila.PNG|thumb|260x260px|Die Abbildung zeigt den TTFL von ''Drosophila melanogaster'' und seine allgemeinen Wechselwirkungen zwischen den Hauptakteuren. Es ist erkennbar, wie CLK und CYC (gelb und grün) die positiven sowie PER und TIM (rot und blau) die negativen Regulatoren sind, die jeweils eine Rolle in der circadianen Uhr spielen.]]

Sekundäre Rückkopplungsschleifen interagieren mit der primären Rückkopplungsschleife. CWO (''Clockwork Orange Drosophila protein'') bindet die E-Boxen als direkten Konkurrenten von CYC-CLK und hemmt so die Transkription. PDP1ε (''par domain protein 1ε'') ist ein Rückkopplungsaktivator und VRI (''vrille'') ist ein Rückkopplungsinhibitor des ''Clock''-Promotors; ihre Expression wird durch dCLK-dCYC aktiviert. Das ''Ecdyson-induced Protein 75'' (E75) hemmt die ''Clock''-Expression und aktiviert sich zeitabhängig pro Transkription. Sämtliche sekundäre Schleifen verstärken den primären TTFL.<ref name="PMID26568119" />

[[Cryptochrom]] in ''Drosophila'' ist ein Blaulicht-Photorezeptor, der den Abbau von TIM auslöst und indirekt dazu führt, dass die Taktphase zurückgesetzt und die Expression des ''per''-Gens erneut gefördert wird.<ref name="PMID26568119" />

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=== Säugetiere ===
[[Datei:Circadian clock of mammals.PNG|thumb|Die Abbildung zeigt den TTFL bei Säugetieren und die allgemeinen Wechselwirkungen zwischen den Hauptakteuren. Sie zeigt, wie sowohl PER als auch CRY negative Regulatoren (rote Pfeile) für BMAL1 und CLOCK sind, da sie eine Hemmung von BMAL1 und CLOCK bewirken, indem sie die Transkription verhindern. BMAL1 und CLOCK (grüne Pfeile) sind positive Regulatoren, da sie die Transkription und später die Translation von PER und CRY fördern.|alt=|260x260px]]


Das TTFL-Modell der Säugetiere enthält viele Komponenten, die [[Homologie (Genetik)|Homologe]]n derjenigen sind, die in ''Drosophila'' gefunden wurden. Der TTFL der Säugetiere arbeitet so, dass BMAL1 mit CLOCK ein Heterodimer bildet, um die Transkription von ''mPer'' und ''cryptochrom'' (cry) zu initiieren. Es gibt drei [[Homologie (Genetik)#Paralogie|Paraloge]] oder historisch ähnliche Gene, die heutzutage als Duplikation des ''period''-Gens in Säugetieren auftreten, die als ''mPer1'', ''mPer2'' und ''mPer3'' aufgeführt sind. Es gibt auch zwei Paraloge von Cryptochrom bei Säugetieren. PER- und CRY-Proteine bilden ein Heterodimer und die Phosphorylierung von PER durch CK1δ (''Casein kinase I isoform delta'') und CK1ε (''Casein kinase 1 isoform epsilon'') reguliert die Lokalisierung des Dimers zum Zellkern. Im Zellkern reguliert PER-CRY die Transkription ihrer verwandten Gene negativ, indem es BMAL1-CLOCK bindet und sie vom E-Box-Promotor freisetzt.<ref name="PMID26568119" />
Secondary feedback loops interact with this primary feedback loop. CLOCKWORK ORANGE (CWO) binds the E-boxes to act as a direct competitor of CYC-CLK, therefore inhibiting transcription. PAR-DOMAIN PROTEIN 1 ε (PDP1ε) is a feedback activator and VRILLE (VRI) is a feedback inhibitor of the Clk promoter, and their expression is activated by dCLK-dCYC. Ecdysone-induced protein 75 (E75) inhibits ''clk'' expression and ''tim''-dependently activates ''pe''r transcription. All of these secondary loops act to reinforce the primary TTFL.<ref name=":2"/>


Obwohl die ''mPer''-Paraloge als funktionale [[Homologie (Genetik)#Homologie zwischen verdoppelten oder fremden Genen|Orthologe]]n von ''dPer'' zusammenarbeiten, haben sie jeweils eine besondere Funktion. ''mPer1'' und ''mPer2'' sind für die „Uhrfunktion“ im Gehirn notwendig, während ''mPer3'' nur im circadianen Rhythmus peripherer Gewebe eine erkennbare Rolle spielt. Beim [[Gen-Knockout]] von ''mPer1'' oder ''mPer2'' bewirkt eine Änderung der [[Freilauf (Biologie)|Freilauf-Periode]] ([[Tau (Buchstabe)|τ]]), wobei ''mPer1'' mit einer kürzeren Periode und ''mPer2'' mit einer längeren Periode im Vergleich zur ursprünglichen Periode ausfällt, bevor es schließlich zu einer Arrhythmie kommt. In ähnlicher Weise führen ''mCry1''-Knockouts zu einer verkürzten Periode und ''mCry2''-Knockouts zu einer verlängerten Periode, wobei ein doppelter ''mCry1''- oder ''mCry2''-Knockout zu Arrhythmie führt.<ref name="PMID26568119" />
Cryptochrome in ''Drosophila'' is a blue-light photoreceptor that triggers degradation of TIM, indirectly leading to the clock phase being reset and the renewed promotion of ''per'' expression.<ref name=":2"/>


Es gibt auch sekundäre Schleifen bei Säugetieren, obwohl diese komplexer sind als bei ''Drosophila''. Wie bei CWO in Drosophila unterdrücken Dec1 (''Deleted in esophageal cancer 1'') und Dec2 (''Deleted in esophageal cancer 2'') die ''mPer''-Expression durch Binden von E-Boxen, wodurch der Proteinkomplex CLOCK-BMAL1 daran gehindert wird, sich an die E-Boxen zu binden. Die Rezeptoren Rev-erb und ROR (''RAR-related orphan receptor'') spielen eine ähnliche Rolle wie PDP1ε und VRI in ''Drosophila'', außer dass sie den CLOCK-Bindungspartner BMAL1 regulieren, anstatt CLOCK direkt zu regulieren. DBP (''D site of albumin promoter (albumin D-box) binding protein'') und E4BP4 (''E4 Promoter-Binding Protein 4'') binden an die D-Box-Promotorsequenz, um die ''mPer''-Expression zu regulieren.<ref name="PMID26568119" />
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=== Mammals ===
[[File:Circadian clock of mammals.PNG|thumb|Figure shows the mammalian TTFL and the general interactions between the main players. This shows how PER and CRY both are negative regulators (red arrows) for BMAL1 and CLOCK, since they cause inhibition of BMAL1 and CLOCK by preventing transcription. BMAL1 and CLOCK (green arrows) are positive regulators since they encourage the transcription, and later the translation of PER and CRY.|alt=|260x260px]]
The mammalian TTFL model contains many components that are homologs of the ones found in Drosophila. The way the mammalian system works is that [[ARNTL|BMAL1]] forms a heterodimer with [[CLOCK]] to initiate transcription of ''mPer'' and ''[[cryptochrome]]'' (''cry''). There are three paralogs, or historically similar genes that now appear as a duplication, of the ''period'' gene in mammals listed as ''mPer1'', ''mPer2'', and ''mPer3''. There are also two paralogs of cryptochrome in mammals. PER and CRY proteins form a heterodimer, and PER’s phosphorylation by CK1δ and CK1ε regulates the localization of the dimer to the nucleus. In the nucleus, PER-CRY negatively regulates the transcription of their cognate genes by binding BMAL1-CLOCK and causing their release from the E-box promoter.<ref name=":2"/>


Die Art und Weise, wie diese Gene mit ''Drosophila melanogaster'' in Beziehung stehen, wird in der Funktion jedes einzelnen Gens gesehen und in der Art und Weise, in der sie sich evolutionär verändert haben. BMAL1 ist ein Ortholog von CYCLE. Dies bedeutet, dass BMAL1 und CYCLE scheinbar eine gemeinsame Vorgeschichte haben, jedoch bei verschiedenen Arten vorkommen. Ein weiteres Beispiel für die Parallelen zwischen ''Drosophila melanogaster'' und Säugetieren findet sich auch in ''cry'' und ''mPer'', da es sich um funktionelle Orthologe von ''per'' und ''tim'' handelt.<ref name="PMID26568119" />
Although the ''mPer'' paralogs work together as a functional ortholog of ''dPer'', they each have a distinguished function. ''mPer1'' and ''mPer2'' are necessary for clock function in the brain, while ''mPer3'' only plays a discernible role in the circadian rhythms of peripheral tissues. [[Knocking out genes|Knocking out]] either ''mPer1'' or ''mPer2'' causes a change in period, with ''mPer1'' knockouts free-running with a shorter period and ''mPer2'' knockouts free running with a longer period compared to the original tau before eventually becoming arrhythmic. Similarly, ''mCry1'' knockouts result in a shortened period and ''mCry2'' knockouts result in a lengthened period, with a double ''mCry1''/m''Cry2''  knockouts result in arrhythmicity.<ref name=":2" />


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=== ''Neurospora'' ===
There are also secondary loops in mammals, although they are more complex than those seen in ''Drosophila''. Like CWO in ''Drosophila'', Deleted in esophageal cancer1,2 (Dec1 Dec2) repress ''mPer'' expression by binding E-boxes which prevents CLOCK-BMAL1 from binding their targets. The receptors REV-ERB and RETINOIC ACID RELATED ORPHAN RECEPTOR (ROR) play a similar role to PDP1ε and VRI in ''Drosophila'', except they regulate CLOCK’s binding partner BMAL1 instead of directly regulating CLOCK. D-ELEMENT BINDING PROTEIN (DBP) and E4 BINDING PROTEIN (E4BP4) bind to the D-Box promoter sequence to regulate ''mPer'' expression.<ref name=":2" />
[[Datei:Neurospora2.PNG|thumb|260x260px|Überblick über den TTFL der ''Neurospora'' und die allgemeinen Wechselwirkungen zwischen den Regulierungselementen. In diesem Fall werden WC-1 und WC-2 (rot) als die positiven Elemente angesehen, bei denen sie zusammenkommen, um die Transkription von ''FRQ'' zu fördern. FRQ (grün) ist der negative Regler, der nach der Translation als negative Rückkopplung zurückkommt.]]


Das Gen ''frequency'' (frq) in ''[[Neurospora]]'' wurde 1979 von J. F. Feldman und seinen Kollegen als das damals zweite bekannte ''Clock''-Gen identifiziert. ''FRQ'' wurde erstmals 1989 von C. R. McClung und seinen Kollegen geklont. Dieses Gen war von besonderem Interesse, da seine Expression im Vergleich zu anderen bekannten mikrobiellen Genen sehr komplex ist.
The way these genes relate to ''Drosophila melanogaster'' is seen in the function of each of the genes and how they have evolutionarily changed. [[ARNTL|BMAL1]] is an [[Sequence homology|ortholog]] of [[Cycle (gene)|CYCLE]]. This means that BMAL1 and CYCLE appear to have a common history, but are found in different species. Another example of the parallels between ''Drosophila melanogaster'' and mammals is also seen in ''cry'' and ''mPer'' since they are functional orthologs of ''per'' and ''tim''.<ref name=":2" />


Zwei positive Regulatorproteine, Wc-1 (''white collar 1 protein'') und Wc-2 (''white collar 2 protein''), binden den ''frq''-Promotor, der als ''Clock Box'' bezeichnet wird, während der späten subjektiven [[Nacht]], um die Transkription zu aktivieren. Licht ist auch wichtig, um die ''FRQ''-Expression zu induzieren. WC-1 ist ein Photopigment und [[Licht]] ermöglicht WC-1 und WC-2, dass sie sich an einen anderen Promotor binden können, der als ''proximales Lichtreaktionselement'' (PLRE) bezeichnet wird. Das FRQ-Protein reguliert die Aktivität von WC-1 und WC-2 negativ. Mehrere Kinasen (CK1-, CK2- und ''Checkpoint kinase 2-like'') und [[Phosphatase]]n (PP1 und PP2A) regulieren die Fähigkeit von FRQ, sich in den Zellkern zu verlagern, sowie die Stabilität von FRQ, WC-1 und WC-2.<ref name="PMID18522516">J. C. Dunlap, J. J. Loros, H. V. Colot, A. Mehra, W. J. Belden, M. Shi, C. I. Hong, L. F. Larrondo, C. L. Baker, C. H. Chen, C. Schwerdtfeger, P. D. Collopy, J. J. Gamsby, R. Lambreghts: ''A circadian clock in Neurospora: how genes and proteins cooperate to produce a sustained, entrainable, and compensated biological oscillator with a period of about a day.'' In: ''Cold Spring Harbor symposia on quantitative biology.'' Band 72, 2007, S.&nbsp;57–68, {{DOI|10.1101/sqb.2007.72.072}}, PMID 18522516, {{PMC|3683860}} (Review).</ref>
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=== Fungi: ''Neurospora'' ===
[[File:Neurospora2.PNG|thumb|260x260px|Overview of the ''Neurospora'' TTFL and the general interactions between the regulators. In this case WC-1 and WC-2 (red) are seen as the positive elements where they come together to encourage transcription of FRQ. FRQ (green) is the negative regulator which after translation, comes back as negative feedback.]]
The gene [[Frequency (gene)|''frequency'' (''frq'']]) in ''[[Neurospora]]'' was identified as the second known clock gene in 1979 by JF Feldman and his colleagues. ''Frq'' was first cloned in 1989 by CR McClung and his colleagues. This gene was of particular interest because its expression is very complex compared to other known microbial genes. Two positive regulator proteins, [[White Collar-1|WHITE COLLAR-1]] (WC-1) and [[White Collar-2|WHITE COLLAR-2]] (WC-2) bind the frq promoter, which is called the Clock Box, during late subjective night to activate transcription. Light is also important for inducing FRQ expression; WC-1 is a photopigment, and light allows WC-1 and WC-2 to bind another promoter called the proximal light-response element (PLRE). FRQ protein negatively regulates the activity of WC-1 and WC-2. Several kinases (CK1, CK2, and PRD-4/checkpoint kinase 2) and phosphatases (PP1 and PP2A) regulate the ability of FRQ to translocate to the nucleus and FRQ, WC-1 and WC-2 stability.<ref>{{cite journal | vauthors = Dunlap JC, Loros JJ, Colot HV, Mehra A, Belden WJ, Shi M, Hong CI, Larrondo LF, Baker CL, Chen CH, Schwerdtfeger C, Collopy PD, Gamsby JJ, Lambreghts R | title = A circadian clock in Neurospora: how genes and proteins cooperate to produce a sustained, entrainable, and compensated biological oscillator with a period of about a day | journal = Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology | volume = 72 | pages = 57–68 | date = 2007 | pmid = 18522516 | pmc = 3683860 | doi = 10.1101/sqb.2007.72.072 }}</ref>


=== Plants: ''Arabidopsis'' ===
=== ''Arabidopsis'' ===
The first TTFL model was proposed for ''[[Arabidopsis]]'' in 2001 and included two MYB transcription factors, LATE ELONGATED HYPOCOTYL (LHY), CIRCADIAN CLOCK ASSOCIATED 1 (CCA1), and TIMING OF CAB EXPRESSION 1 (TOC1). CCA1 and LHY are expressed in the morning, and interact together to repress the expression of TOC1. CCA1 and LHY expression decreases in the darkness, allowing for TOC1 to express and negatively regulate CCA1 and LHY expression. CCA1 and LHY can also bind to their own promoter to repress their own transcription.<ref name=":3">{{cite journal | vauthors = Sanchez SE, Kay SA | title = The Plant Circadian Clock: From a Simple Timekeeper to a Complex Developmental Manager | journal = Cold Spring Harbor Perspectives in Biology | volume = 8 | issue = 12 | pages = a027748 | date = December 2016 | pmid = 27663772 | pmc = 5131769 | doi = 10.1101/cshperspect.a027748 }}</ref>
Das erste TTFL-Modell wurde für ''[[Arabidopsis]]'' im Jahr 2001 vorgeschlagen und umfasste drei MYB-[[Transkriptionsfaktor]]en, LHY (''Late Elongated Hypocotyl''), CCA1 (''Circadian Clock Associated 1'') und TOC1 (''Timing of CAB expression 1''). CCA1 und LHY werden am Morgen exprimiert und interagieren miteinander, um die Expression von TOC1 zu unterdrücken. Die CCA1- und LHY-Expression nimmt in der Dunkelheit ab, sodass TOC1 exprimiert und die CCA1- und LHY-Expression negativ reguliert wird. CCA1 und LHY können sich auch an ihren eigenen Promotor binden, um ihre eigene Transkription zu unterdrücken.<ref name="PMID27663772">S. E. Sanchez, S. A. Kay: ''The Plant Circadian Clock: From a Simple Timekeeper to a Complex Developmental Manager.'' In: ''Cold Spring Harbor perspectives in biology.'' Band 8, Nummer 12, Dezember 2016, S.&nbsp;, {{DOI|10.1101/cshperspect.a027748}}, PMID 27663772, {{PMC|5131769}} (Review).</ref>
[[File:Arabidopsis thaliana circadian.PNG|thumb|260x260px|Figure shows the TTFL of plants (''Arabidopsis''). This shows how the different regulators function and how this still qualifies to be a TTFL because of the feedback loops that occur.]]
[[Datei:Arabidopsis thaliana circadian.PNG|thumb|260x260px|Die Abbildung zeigt den TTFL von Pflanzen (''Arabidopsis''). Dies zeigt, wie die verschiedenen Regler funktionieren und wie sich diese aufgrund der auftretenden Rückkopplungsschleifen am TTFL beteiligen.]]


A second loop exists involving PRR9, PRR7, and PRR5, which are all homologs of TOC1 and repress CCA1 and LHY expression. These PRR genes are directly repressed by LHY and TOC1. These genes are also regulated by the “evening complex” (EC), which is formed by LUX ARRHYTHMO (LUX), EARLY FLOWERING 3 (ELF3) and EARLY FLOWERING 4 (ELF4). LUX is a transcription factor with a similar function to MYB, while ELF3 and ELF4 are nuclear proteins whose functions are unknown. The "evening complex" indirectly promotes the expression of LHY and CCA1, which repress transcription of the its own components. Since this model consists of two inhibitions leading to an activation, it is also referred to as a repressilator.<ref name=":3" />
Eine zweite Schleife besteht aus PRR9, PRR7 und PRR5, die alle Homologe von TOC1 sind und die CCA1- und LHY-Expression unterdrücken. Diese ''PRR''-Gene werden direkt von LHY und TOC1 unterdrückt. Diese Gene werden auch durch den ''Evening Complex'' (EC) reguliert, der aus LUX ARRHYTHMO (LUX), EARLY FLOWERING 3 (ELF3) und EARLY FLOWERING 4 (ELF4) besteht. LUX ist ein Transkriptionsfaktor mit einer ähnlichen Funktion wie MYB, während ELF3 und ELF4 [[Nukleoproteine|Kernproteine]] sind, deren Funktionen unbekannt sind. Der ''Evening complex'' fördert indirekt die Expression von LHY und CCA1, wodurch die Transkription der eigenen Komponenten unterdrückt wird. Da dieses Modell aus zwei Hemmungen besteht, die zu einer Aktivierung führen, wird es auch als ''Repressilator'' bezeichnet.<ref name="PMID27663772">S. E. Sanchez, S. A. Kay: ''The Plant Circadian Clock: From a Simple Timekeeper to a Complex Developmental Manager.'' In: ''Cold Spring Harbor perspectives in biology.'' Band 8, Nummer 12, Dezember 2016, S.&nbsp;, {{DOI|10.1101/cshperspect.a027748}}, PMID 27663772, {{PMC|5131769}} (Review).</ref>


A recently discovered loop includes the ''reveille'' (''reveille'') family of genes, which are expressed in the morning and induce transcription of evening genes such as PRR5, TOC1, LUX, and ELF4. Once the resulting proteins are translated, PRR9, PRR7, and PRR5 repress RVE8. RVE8 also interacts with the NIGHT LIGHT-INDUCIBLE AND CLOCK-REGULATED (LNK1, 2, 3, and 4) morning components, with LNKs either antagonizing or co-activating RVE8.<ref name=":3" />
Eine kürzlich entdeckte Schleife umfasst die ''reveille'' Genfamilie, die morgens exprimiert wird und die Transkription von „Abend-Genen“ wie PRR5, TOC1, LUX und ELF4 induziert. Sobald die resultierenden Proteine translatiert sind, unterdrücken PRR9, PRR7 und PRR5 das Gen RVE8. RVE8 interagiert auch mit den „Morgen-Komponenten“ LNK1, 2, 3 und 4 (LNK: ''night light-inducible and clock-regulated''), wobei LNKs das Gen RVE8 entweder [[Antagonist (Pharmakologie)|antagonisieren]] oder co-aktivieren.<ref name="PMID27663772" />


Although GIGANTEA (GI) is not known as a core part of the ''Arabdopsis'' TTFL model, it is repressed by CCA1, LHY and TOC1. Additionally, GI activates CCA1 and LHY expression.<ref name=":3" />
Obwohl das Protein GIGANTEA (GI) nicht als Kernbestandteil des ''Arabidopsis''-TFL-Modells bekannt ist, wird es von CCA1, LHY und TOC1 unterdrückt. Zusätzlich aktiviert GI die CCA1- und LHY-Expression.<ref name="PMID27663772" />


=== Cyanobacteria ===
=== Cyanobakterien ===
Studien zur „Cyanobakterien-Uhr“ führten zur Entdeckung von drei wesentlichen ''Clock''-Genen: ''KaiA'', ''KaiB'' und ''KaiC''. Anfänglich wurde angenommen, dass diese Proteine ​​dem TTFL-Modell ähneln, das für [[Eukaryoten]] vorgeschlagen wurde, da es ein tägliches Muster in Bezug auf mRNA- und Proteinhäufigkeit und Phosphorylierungsgrad gibt, sowie eine negative Rückkopplung von Proteinen auf ihre verwandten Gene, ein Zurücksetzen der Taktphase als Reaktion auf eine ''KaiC''-Überexpression und eine modifizierte ''Kai''-Aktivität durch Wechselwirkungen gab.<ref name="PMID18786387">C. H. Johnson, T. Mori, Y. Xu: ''A cyanobacterial circadian clockwork.'' In: ''[[Current Biology]].'' Band 18, Nummer 17, September 2008, S.&nbsp;R816–R825, {{DOI|10.1016/j.cub.2008.07.012}}, PMID 18786387, {{PMC|2585598}} (Review).</ref>
Studies of the cyanobacteria clock led to the discovery of three essential clock genes: [[KaiA]], [[KaiB]], and [[KaiC]]. Initially, these proteins were thought to follow the TTFL model similar to that proposed for [[Eukaryote|eukarya]], as there was a daily pattern in mRNA and protein abundance and level of phosphorylation, negative feedback of proteins on their cognate genes, resetting of clock phase in response to KaiC over-expression, and modified Kai activity through interactions with one another.<ref>{{cite journal | vauthors = Johnson CH, Mori T, Xu Y | title = A cyanobacterial circadian clockwork | journal = Current Biology | volume = 18 | issue = 17 | pages = R816–R825 | date = September 2008 | pmid = 18786387 | pmc = 2585598 | doi = 10.1016/j.cub.2008.07.012 }}</ref> Each of these results was consistent with understandings of the TTFL at the time. However, later studies have since concluded that post translational modifications such as phosphorylation are more important for clock control. When promoters for the Kai proteins were replaced with non-specific promoters, there was no interruption of the central feedback loop, as would be expected if inhibition occurred through the proteins’ feedback onto their specific promoters. As a consequence, the TTFL model has largely been determined to be inaccurate for cyanobacteria; transcriptional regulation is not the central process driving cyanobacteria rhythms. Though transcriptional and translational regulation are present, they were deemed to be effects of the clock rather than necessary for clock function.<ref>{{cite journal| vauthors = Sheredos B |date=2013 |title=Scientific Diagrams as Traces of Group-Dependent Cognition: A Brief Cognitive-Historical Analysis |url=https://escholarship.org/uc/item/1v2245wx |journal=Proceedings of the Annual Meeting of the Cognitive Science Society |volume=35 |issue=35 }}</ref>


Jedes dieser Ergebnisse stimmte mit dem damaligen Verständnis des TTFL überein. Spätere Studien kamen jedoch zu dem Schluss, dass posttranslationale Modifikationen wie die Phosphorylierung für die Taktsteuerung wichtiger sind. Wenn Promotoren für die Kai-Proteine ​​durch unspezifische Promotoren ersetzt wurden, trat keine Unterbrechung der zentralen Rückkopplungsschleife auf, wie dies zu erwarten war, wenn eine Hemmung durch die Rückkopplung der Proteine ​​auf ihre spezifischen Promotoren auftrat. Infolgedessen wurde festgestellt, dass das TTFL-Modell für Cyanobakterien weitgehend ungenau ist. Die Transkriptionsregulation ist nicht der zentrale Prozess, der den Rhythmus von Cyanobakterien antreibt. Obwohl Transkriptions- und Translationsregulierung vorhanden sind, wurden sie eher als Auswirkungen der „Uhr“ als für die Uhrfunktion notwendig erachtet.<ref>{{Internetquelle |autor=Ben Sheredos |url=https://escholarship.org/uc/item/1v2245wx |titel=Scientific Diagrams as Traces of Group-Dependent Cognition: A Brief Cognitive-Historical Analysis |werk=Cognitive Science Society |hrsg=eScholarship |datum=2013 |abruf=2019-10-28}}</ref>
== Alternatives to the TTFL Model ==
Post-translational feedback loops (PTFLs) involved in clock gene regulation have also been uncovered, often working in tandem with the TTFL model. In both mammals and plants, post-translational modifications such as phosphorylation and acetylation regulate the abundance and/or activity of clock genes and proteins. For example, levels of phosphorylation of TTFL components have been shown to vary rhythmically. These post-translational modifications can serve as degradation signals, binding regulators, and signals for the recruitment of additional factors.<ref>{{cite journal | vauthors = Kojima S, Shingle DL, Green CB | title = Post-transcriptional control of circadian rhythms | journal = Journal of Cell Science | volume = 124 | issue = Pt 3 | pages = 311–20 | date = February 2011 | pmid = 21242310 | pmc = 3021995 | doi = 10.1242/jcs.065771 }}</ref>


== Alternativen zum TTFL-Modell ==
Notably, cyanobacteria demonstrate rhythmic 24-hour changes in phosphorylation in a feedback loop that is independent of transcription and translation: circadian rhythms in phosphorylation are observed when the feedback loop Kai proteins are placed in a test tube with ATP, independent of any other cellular machinery. This three-protein post-translational system is widely accepted to be the core oscillator, both necessary and sufficient to drive daily rhythms.<ref>{{cite journal | vauthors = Hurley JM, Loros JJ, Dunlap JC | title = Circadian Oscillators: Around the Transcription-Translation Feedback Loop and on to Output | journal = Trends in Biochemical Sciences | volume = 41 | issue = 10 | pages = 834–846 | date = October 2016 | pmid = 27498225 | pmc = 5045794 | doi = 10.1016/j.tibs.2016.07.009 }}</ref> In addition to the Kai system in cyanobacteria, oxidation of peroxiredoxin proteins has been shown to occur independently of transcription and translation in both mammalian red blood cells and algae ''Ostreococcus tauri'' cells; this system has been seen to be conserved in many organisms.<ref>{{cite journal | vauthors = Brown SA, Kowalska E, Dallmann R | title = (Re)inventing the circadian feedback loop | language = English | journal = Developmental Cell | volume = 22 | issue = 3 | pages = 477–87 | date = March 2012 | pmid = 22421040 | doi = 10.1016/j.devcel.2012.02.007 }}</ref> It is not clear whether the peroxiredoxin system interacts with TTFL-based clocks or is itself a part of a new PTFL-based clock. However, both of these findings imply that in some organisms or cell types, PTFLs are sufficient to drive circadian rhythms.
Es wurden auch posttranslationale Rückkopplungsschleifen (PTFL) aufgedeckt, die an der Regulierung von ''Clock''-Genen beteiligt sind und häufig in Verbindung mit dem TTFL-Modell arbeiten. Sowohl bei Säugetieren als auch bei Pflanzen regulieren posttranslationale Modifikationen wie Phosphorylierung und Acetylierung die Häufigkeit und/oder die Aktivität von ''Clock''-Genen und -Proteinen. Beispielsweise wurde gezeigt, dass die Phosphorylierungsgrade von TTFL-Komponenten rhythmisch variieren. Diese posttranslationalen Modifikationen können als Degradationssignale, Bindungsregulatoren und Signale für die Rekrutierung zusätzlicher Transkriptionsfaktoren dienen.<ref name="PMID21242310">S. Kojima, D. L. Shingle, C. B. Green: ''Post-transcriptional control of circadian rhythms.'' In: ''Journal of cell science.'' Band 124, Pt 3Februar 2011, S.&nbsp;311–320, {{DOI|10.1242/jcs.065771}}, PMID 21242310, {{PMC|3021995}} (Review).</ref>


Insbesondere zeigen Cyanobakterien rhythmische Veränderungen der Phosphorylierung nach 24 Stunden in einer von Transkription und Translation unabhängigen Rückkopplungsschleife: circadiane Rhythmen der Phosphorylierung werden beobachtet, wenn die Kai-Proteine ​​der Rückkopplungsschleife mit [[Adenosintriphosphat|ATP]] in ein Reagenzglas gegeben werden, unabhängig von anderen zellulären Mechanismen. Es ist allgemein anerkannt, dass dieses posttranslationale System aus drei Proteinen der Kernoszillator ist, der notwendig und ausreichend ist, um den täglichen Rhythmus voranzutreiben.<ref name="PMID27498225">J. M. Hurley, J. J. Loros, J. C. Dunlap: ''Circadian Oscillators: Around the Transcription-Translation Feedback Loop and on to Output.'' In: ''[[Trends in Biochemical Sciences]].'' Band 41, Nummer 10, 10 2016, S.&nbsp;834–846, {{DOI|10.1016/j.tibs.2016.07.009}}, PMID 27498225, {{PMC|5045794}} (Review).</ref>
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== See also ==


Zusätzlich zum Kai-System in Cyanobakterien wurde gezeigt, dass die Oxidation von [[Peroxiredoxin]]-Proteinen unabhängig von der Transkription und Translation sowohl in roten Säugetier[[blutzelle]]n als auch in ''Ostreococcus tauri''-Zellen der Alge auftritt. Es wurde festgestellt, dass dieses System in vielen Organismen konserviert ist.<ref name="PMID22421040">S. A. Brown, E. Kowalska, R. Dallmann: ''(Re)inventing the circadian feedback loop.'' In: ''Developmental cell.'' Band 22, Nummer 3, März 2012, S.&nbsp;477–487, {{DOI|10.1016/j.devcel.2012.02.007}}, PMID 22421040 (Review).</ref> Es ist nicht klar, ob das Peroxiredoxin-System mit TTFL-basierten Uhren interagiert oder selbst Teil einer neuen PTFL-basierten Uhr ist. Beide Befunde implizieren jedoch, dass in einigen Organismen oder Zelltypen PTFL ausreichen, um den circadianen Rhythmus zu steuern.
* [[Chronobiology]]
* [[Circadian rhythm|Circadian Rhythm]]
* [[Period (gene)|Period (Per) gene]]
*


== References ==
== Einzelnachweise ==
<references />
{{Reflist}}


[[Kategorie:Chronobiologie]]
[[Category:Cell biology]]
[[Category:Circadian rhythm]]

Version vom 28. Oktober 2019, 20:18 Uhr

Der Transcription-translation feedback loop (TTFL), zu deutsch Transkription-Translation-Rückkopplungsschleife, ist ein zelluläres Modell zur Erklärung circadianer Rhythmen in Verhalten und Physiologie. Der TTFL ist in vielen Arten konserviert und reguliert sich automatisch. Dabei wird die Transkription von bestimmten Genen, den sogenannten Clock-Genen („Uhr“-Genen), durch ihre eigenen Proteinprodukte reguliert.

Im Jahr 2017 wurden für die US-Amerikaner Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash und Michael W. Young für ihre Entdeckungen der molekularen Kontrollmechanismen des circadianen Rhythmus der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin verliehen.[1][2]

Entdeckung

Circadiane Rhythmen sind bereits seit Jahrhunderten bekannt. So bemerkte der französische Astronom Jean Jacques d’Ortous de Mairan bereits 1729 die periodische Bewegung von Pflanzenblättern der Mimosen innerhalb von 24 Stunden. Die Wissenschaft hat jedoch erst vor kurzem begonnen, die zellulären Mechanismen aufzudecken, die für den Antrieb der beobachteten circadianen Rhythmen verantwortlich sind. Die zelluläre Basis von circadianen Rhythmen wird durch die Tatsache gestützt, dass Rhythmen in einzelligen Organismen beobachtet wurden.[3]

Ab den 1970er Jahren zeigten Experimente von Ron Konopka et al., bei denen Methoden der Vorwärts-Genetik (englisch: forward genetics) zur Induzierung von Mutationen eingesetzt wurden, dass Arten von Drosophila melanogaster mit veränderten Genen, den sogenannten period-Genen (per), ebenfalls eine veränderte Periodizität aufwiesen. Mit der Verbesserung der genetischen und molekularbiologischen experimentellen Instrumente identifizierten die Forscher weitere Gene, die für die Aufrechterhaltung eines normalen rhythmischen Verhaltens verantwortlich sind. So entstand das Konzept, dass interne Rhythmen durch eine kleine Untergruppe von core clock-Genen modifiziert werden. Paul Hardin et al. schlugen im Jahr 1990 als erste Gruppe vor, dass der Mechanismus, der diese Rhythmen antreibt, eine negative Rückkopplungsschleife ist.

Nachfolgende wichtige Entdeckungen bestätigten dieses Modell. Insbesondere die Experimente unter der Leitung von Thomas K. Darlington und Nicholas Gekakis Ende der 1990er-Jahre identifizierten CLOCK-Proteine ​​und charakterisierten ihre Methoden in Drosophila bzw. Mäusen. Aus diesen Experimenten entstand das TTFL-Modell, das mittlerweile zum vorherrschenden Paradigma für die Erklärung des circadianen Verhaltens für eine Vielzahl von Arten geworden ist.[4]

Allgemeine Mechanismen der TTFL

Die TTFL ist eine negative Rückkopplungsschleife, in der Clock-Gene durch ihre Proteinprodukte reguliert werden. Im Allgemeinen umfasst die TTFL zwei Rückkopplungsschleifen: positive regulatorische Elemente, die die Transkription fördern und Proteinprodukte, die die Transkription unterdrücken. Wenn ein positives regulatorisches Element an einen Clock-Promotor bindet, schreitet die Transkription voran, was zur Bildung eines mRNA-Transkripts führt. Anschließend erfolgt die Translation, was zu einem Proteinprodukt führt. Es gibt charakteristische Verzögerungen zwischen mRNA-Transkriptakkumulation, Proteinakkumulation und Gen-Silencing aufgrund der Translationsdynamik, posttranslationalen Modifikation, Proteindimerisierung und intrazellulärem Transport zum Zellkern.[5]

Artübergreifende Proteine, die sich am TTFL beteiligen, enthalten gemeinsame Strukturmotive wie PAS-Domänen, die an Protein-Protein-Wechselwirkungen beteiligt sind und bHLH-Domänen, die an der DNA-Bindung beteiligt sind.[6]

Modelle

Das Vorhandensein der TTFL ist bei allen Tierarten stark konserviert. Viele der am Prozess beteiligten Akteure haben sich jedoch im Laufe der Entwicklungszeit innerhalb verschiedener Arten verändert. Beim Vergleich von Pflanzen, Tieren, Pilzen und anderen Eukaryoten gibt es Unterschiede in den Genen und Proteinen, die an der TTFL beteiligt sind. Dies deutet darauf hin, dass sich eine „Uhr“, die dem TTFL-Modell folgt, während der Existenz des Lebens mehrmals entwickelt hat.[7]

Regulierung der Clock-Gene
Drosophila melanogaster
Positive Regulatoren CYC, Clock
Negative Regulatoren TIM, PER
Säugetiere
Positive Regulatoren BMAL1, CLOCK
Negative Regulatoren PER1, PER2, CRY1, CRY2
Neurospora
Positive Regulatoren WC-1, WC-2
Negative Regulatoren FRQ

Drosophila melanogaster

Der TTFL wurde erstmals in Drosophila entdeckt und das System weist mehrere Gemeinsamkeiten mit der TTFL von Säugetieren auf. Die Transkription der Clock-Gene period (per) und timeless (tim) wird initiiert, wenn die positiven Proteinelemente CYCLE (dCYC) und CLOCK (dCLK) ein Heterodimer bilden und E-Box-Promotoren binden, wodurch die Transkription initiiert wird. Während des Tages wird das Proteinprodukt TIM abgebaut; Belichtung erleichtert das Binden des Proteins CRY an TIM, wodurch TIM ubiquitiniert und schließlich abgebaut wird.[8] In der Nacht können TIM und PER Heterodimere bilden und sich langsam im Cytoplasma ansammeln, wo PER durch die Kinase DBT (double-time protein) phosphoryliert wird. Die posttranskriptionelle Modifikation mehrerer Phosphatgruppen dient zum Abbau des Komplexes und zur Erleichterung der Lokalisation des Komplexes im Zellkern. Im Zellkern bindet das PER-TIM-Dimer an das CYC-CLK-Dimer, wodurch das CYC-CLK-Dimer aus den E-Boxen freigesetzt und die Transkription inhibiert wird. Sobald sich PER und TIM zersetzen, können CYC-CLK-Dimere die E-Boxen erneut binden, um die Transkription zu initiieren und die negative Rückkopplungsschleife zu schließen.[9]

Die Abbildung zeigt den TTFL von Drosophila melanogaster und seine allgemeinen Wechselwirkungen zwischen den Hauptakteuren. Es ist erkennbar, wie CLK und CYC (gelb und grün) die positiven sowie PER und TIM (rot und blau) die negativen Regulatoren sind, die jeweils eine Rolle in der circadianen Uhr spielen.

Sekundäre Rückkopplungsschleifen interagieren mit der primären Rückkopplungsschleife. CWO (Clockwork Orange Drosophila protein) bindet die E-Boxen als direkten Konkurrenten von CYC-CLK und hemmt so die Transkription. PDP1ε (par domain protein 1ε) ist ein Rückkopplungsaktivator und VRI (vrille) ist ein Rückkopplungsinhibitor des Clock-Promotors; ihre Expression wird durch dCLK-dCYC aktiviert. Das Ecdyson-induced Protein 75 (E75) hemmt die Clock-Expression und aktiviert sich zeitabhängig pro Transkription. Sämtliche sekundäre Schleifen verstärken den primären TTFL.[9]

Cryptochrom in Drosophila ist ein Blaulicht-Photorezeptor, der den Abbau von TIM auslöst und indirekt dazu führt, dass die Taktphase zurückgesetzt und die Expression des per-Gens erneut gefördert wird.[9]

Säugetiere

Die Abbildung zeigt den TTFL bei Säugetieren und die allgemeinen Wechselwirkungen zwischen den Hauptakteuren. Sie zeigt, wie sowohl PER als auch CRY negative Regulatoren (rote Pfeile) für BMAL1 und CLOCK sind, da sie eine Hemmung von BMAL1 und CLOCK bewirken, indem sie die Transkription verhindern. BMAL1 und CLOCK (grüne Pfeile) sind positive Regulatoren, da sie die Transkription und später die Translation von PER und CRY fördern.

Das TTFL-Modell der Säugetiere enthält viele Komponenten, die Homologen derjenigen sind, die in Drosophila gefunden wurden. Der TTFL der Säugetiere arbeitet so, dass BMAL1 mit CLOCK ein Heterodimer bildet, um die Transkription von mPer und cryptochrom (cry) zu initiieren. Es gibt drei Paraloge oder historisch ähnliche Gene, die heutzutage als Duplikation des period-Gens in Säugetieren auftreten, die als mPer1, mPer2 und mPer3 aufgeführt sind. Es gibt auch zwei Paraloge von Cryptochrom bei Säugetieren. PER- und CRY-Proteine bilden ein Heterodimer und die Phosphorylierung von PER durch CK1δ (Casein kinase I isoform delta) und CK1ε (Casein kinase 1 isoform epsilon) reguliert die Lokalisierung des Dimers zum Zellkern. Im Zellkern reguliert PER-CRY die Transkription ihrer verwandten Gene negativ, indem es BMAL1-CLOCK bindet und sie vom E-Box-Promotor freisetzt.[9]

Obwohl die mPer-Paraloge als funktionale Orthologen von dPer zusammenarbeiten, haben sie jeweils eine besondere Funktion. mPer1 und mPer2 sind für die „Uhrfunktion“ im Gehirn notwendig, während mPer3 nur im circadianen Rhythmus peripherer Gewebe eine erkennbare Rolle spielt. Beim Gen-Knockout von mPer1 oder mPer2 bewirkt eine Änderung der Freilauf-Periode (τ), wobei mPer1 mit einer kürzeren Periode und mPer2 mit einer längeren Periode im Vergleich zur ursprünglichen Periode ausfällt, bevor es schließlich zu einer Arrhythmie kommt. In ähnlicher Weise führen mCry1-Knockouts zu einer verkürzten Periode und mCry2-Knockouts zu einer verlängerten Periode, wobei ein doppelter mCry1- oder mCry2-Knockout zu Arrhythmie führt.[9]

Es gibt auch sekundäre Schleifen bei Säugetieren, obwohl diese komplexer sind als bei Drosophila. Wie bei CWO in Drosophila unterdrücken Dec1 (Deleted in esophageal cancer 1) und Dec2 (Deleted in esophageal cancer 2) die mPer-Expression durch Binden von E-Boxen, wodurch der Proteinkomplex CLOCK-BMAL1 daran gehindert wird, sich an die E-Boxen zu binden. Die Rezeptoren Rev-erb und ROR (RAR-related orphan receptor) spielen eine ähnliche Rolle wie PDP1ε und VRI in Drosophila, außer dass sie den CLOCK-Bindungspartner BMAL1 regulieren, anstatt CLOCK direkt zu regulieren. DBP (D site of albumin promoter (albumin D-box) binding protein) und E4BP4 (E4 Promoter-Binding Protein 4) binden an die D-Box-Promotorsequenz, um die mPer-Expression zu regulieren.[9]

Die Art und Weise, wie diese Gene mit Drosophila melanogaster in Beziehung stehen, wird in der Funktion jedes einzelnen Gens gesehen und in der Art und Weise, in der sie sich evolutionär verändert haben. BMAL1 ist ein Ortholog von CYCLE. Dies bedeutet, dass BMAL1 und CYCLE scheinbar eine gemeinsame Vorgeschichte haben, jedoch bei verschiedenen Arten vorkommen. Ein weiteres Beispiel für die Parallelen zwischen Drosophila melanogaster und Säugetieren findet sich auch in cry und mPer, da es sich um funktionelle Orthologe von per und tim handelt.[9]

Neurospora

Überblick über den TTFL der Neurospora und die allgemeinen Wechselwirkungen zwischen den Regulierungselementen. In diesem Fall werden WC-1 und WC-2 (rot) als die positiven Elemente angesehen, bei denen sie zusammenkommen, um die Transkription von FRQ zu fördern. FRQ (grün) ist der negative Regler, der nach der Translation als negative Rückkopplung zurückkommt.

Das Gen frequency (frq) in Neurospora wurde 1979 von J. F. Feldman und seinen Kollegen als das damals zweite bekannte Clock-Gen identifiziert. FRQ wurde erstmals 1989 von C. R. McClung und seinen Kollegen geklont. Dieses Gen war von besonderem Interesse, da seine Expression im Vergleich zu anderen bekannten mikrobiellen Genen sehr komplex ist.

Zwei positive Regulatorproteine, Wc-1 (white collar 1 protein) und Wc-2 (white collar 2 protein), binden den frq-Promotor, der als Clock Box bezeichnet wird, während der späten subjektiven Nacht, um die Transkription zu aktivieren. Licht ist auch wichtig, um die FRQ-Expression zu induzieren. WC-1 ist ein Photopigment und Licht ermöglicht WC-1 und WC-2, dass sie sich an einen anderen Promotor binden können, der als proximales Lichtreaktionselement (PLRE) bezeichnet wird. Das FRQ-Protein reguliert die Aktivität von WC-1 und WC-2 negativ. Mehrere Kinasen (CK1-, CK2- und Checkpoint kinase 2-like) und Phosphatasen (PP1 und PP2A) regulieren die Fähigkeit von FRQ, sich in den Zellkern zu verlagern, sowie die Stabilität von FRQ, WC-1 und WC-2.[10]

Arabidopsis

Das erste TTFL-Modell wurde für Arabidopsis im Jahr 2001 vorgeschlagen und umfasste drei MYB-Transkriptionsfaktoren, LHY (Late Elongated Hypocotyl), CCA1 (Circadian Clock Associated 1) und TOC1 (Timing of CAB expression 1). CCA1 und LHY werden am Morgen exprimiert und interagieren miteinander, um die Expression von TOC1 zu unterdrücken. Die CCA1- und LHY-Expression nimmt in der Dunkelheit ab, sodass TOC1 exprimiert und die CCA1- und LHY-Expression negativ reguliert wird. CCA1 und LHY können sich auch an ihren eigenen Promotor binden, um ihre eigene Transkription zu unterdrücken.[11]

Die Abbildung zeigt den TTFL von Pflanzen (Arabidopsis). Dies zeigt, wie die verschiedenen Regler funktionieren und wie sich diese aufgrund der auftretenden Rückkopplungsschleifen am TTFL beteiligen.

Eine zweite Schleife besteht aus PRR9, PRR7 und PRR5, die alle Homologe von TOC1 sind und die CCA1- und LHY-Expression unterdrücken. Diese PRR-Gene werden direkt von LHY und TOC1 unterdrückt. Diese Gene werden auch durch den Evening Complex (EC) reguliert, der aus LUX ARRHYTHMO (LUX), EARLY FLOWERING 3 (ELF3) und EARLY FLOWERING 4 (ELF4) besteht. LUX ist ein Transkriptionsfaktor mit einer ähnlichen Funktion wie MYB, während ELF3 und ELF4 Kernproteine sind, deren Funktionen unbekannt sind. Der Evening complex fördert indirekt die Expression von LHY und CCA1, wodurch die Transkription der eigenen Komponenten unterdrückt wird. Da dieses Modell aus zwei Hemmungen besteht, die zu einer Aktivierung führen, wird es auch als Repressilator bezeichnet.[11]

Eine kürzlich entdeckte Schleife umfasst die reveille Genfamilie, die morgens exprimiert wird und die Transkription von „Abend-Genen“ wie PRR5, TOC1, LUX und ELF4 induziert. Sobald die resultierenden Proteine translatiert sind, unterdrücken PRR9, PRR7 und PRR5 das Gen RVE8. RVE8 interagiert auch mit den „Morgen-Komponenten“ LNK1, 2, 3 und 4 (LNK: night light-inducible and clock-regulated), wobei LNKs das Gen RVE8 entweder antagonisieren oder co-aktivieren.[11]

Obwohl das Protein GIGANTEA (GI) nicht als Kernbestandteil des Arabidopsis-TFL-Modells bekannt ist, wird es von CCA1, LHY und TOC1 unterdrückt. Zusätzlich aktiviert GI die CCA1- und LHY-Expression.[11]

Cyanobakterien

Studien zur „Cyanobakterien-Uhr“ führten zur Entdeckung von drei wesentlichen Clock-Genen: KaiA, KaiB und KaiC. Anfänglich wurde angenommen, dass diese Proteine ​​dem TTFL-Modell ähneln, das für Eukaryoten vorgeschlagen wurde, da es ein tägliches Muster in Bezug auf mRNA- und Proteinhäufigkeit und Phosphorylierungsgrad gibt, sowie eine negative Rückkopplung von Proteinen auf ihre verwandten Gene, ein Zurücksetzen der Taktphase als Reaktion auf eine KaiC-Überexpression und eine modifizierte Kai-Aktivität durch Wechselwirkungen gab.[12]

Jedes dieser Ergebnisse stimmte mit dem damaligen Verständnis des TTFL überein. Spätere Studien kamen jedoch zu dem Schluss, dass posttranslationale Modifikationen wie die Phosphorylierung für die Taktsteuerung wichtiger sind. Wenn Promotoren für die Kai-Proteine ​​durch unspezifische Promotoren ersetzt wurden, trat keine Unterbrechung der zentralen Rückkopplungsschleife auf, wie dies zu erwarten war, wenn eine Hemmung durch die Rückkopplung der Proteine ​​auf ihre spezifischen Promotoren auftrat. Infolgedessen wurde festgestellt, dass das TTFL-Modell für Cyanobakterien weitgehend ungenau ist. Die Transkriptionsregulation ist nicht der zentrale Prozess, der den Rhythmus von Cyanobakterien antreibt. Obwohl Transkriptions- und Translationsregulierung vorhanden sind, wurden sie eher als Auswirkungen der „Uhr“ als für die Uhrfunktion notwendig erachtet.[13]

Alternativen zum TTFL-Modell

Es wurden auch posttranslationale Rückkopplungsschleifen (PTFL) aufgedeckt, die an der Regulierung von Clock-Genen beteiligt sind und häufig in Verbindung mit dem TTFL-Modell arbeiten. Sowohl bei Säugetieren als auch bei Pflanzen regulieren posttranslationale Modifikationen wie Phosphorylierung und Acetylierung die Häufigkeit und/oder die Aktivität von Clock-Genen und -Proteinen. Beispielsweise wurde gezeigt, dass die Phosphorylierungsgrade von TTFL-Komponenten rhythmisch variieren. Diese posttranslationalen Modifikationen können als Degradationssignale, Bindungsregulatoren und Signale für die Rekrutierung zusätzlicher Transkriptionsfaktoren dienen.[14]

Insbesondere zeigen Cyanobakterien rhythmische Veränderungen der Phosphorylierung nach 24 Stunden in einer von Transkription und Translation unabhängigen Rückkopplungsschleife: circadiane Rhythmen der Phosphorylierung werden beobachtet, wenn die Kai-Proteine ​​der Rückkopplungsschleife mit ATP in ein Reagenzglas gegeben werden, unabhängig von anderen zellulären Mechanismen. Es ist allgemein anerkannt, dass dieses posttranslationale System aus drei Proteinen der Kernoszillator ist, der notwendig und ausreichend ist, um den täglichen Rhythmus voranzutreiben.[15]

Zusätzlich zum Kai-System in Cyanobakterien wurde gezeigt, dass die Oxidation von Peroxiredoxin-Proteinen unabhängig von der Transkription und Translation sowohl in roten Säugetierblutzellen als auch in Ostreococcus tauri-Zellen der Alge auftritt. Es wurde festgestellt, dass dieses System in vielen Organismen konserviert ist.[16] Es ist nicht klar, ob das Peroxiredoxin-System mit TTFL-basierten Uhren interagiert oder selbst Teil einer neuen PTFL-basierten Uhr ist. Beide Befunde implizieren jedoch, dass in einigen Organismen oder Zelltypen PTFL ausreichen, um den circadianen Rhythmus zu steuern.

Einzelnachweise

  1. ↑ Rong-Chi Huang: The discoveries of molecular mechanisms for the circadian rhythm: The 2017 Nobel Prize in Physiology or Medicine. In: Biomedical Journal. 41, 2018, S. 5, doi:10.1016/j.bj.2018.02.003.
  2. ↑ Press release. In: The Nobel Prize. 2. Oktober 2017, abgerufen am 28. Oktober 2019.
  3. ↑ D. Mergenhagen: Circadian rhythms in unicellular organisms. In: Current topics in microbiology and immunology. Band 90, 1980, S. 123–147, doi:10.1007/978-3-642-67717-5_6, PMID 6775877 (Review).
  4. ↑ Lisa Wulund, Akhilesh B. Reddy: A brief history of circadian time: The emergence of redox oscillations as a novel component of biological rhythms. In: Perspectives in Science. 6, 2015, S. 27, doi:10.1016/j.pisc.2015.08.002.
  5. ↑ M. H. Hastings, E. S. Maywood, J. S. O'Neill: Cellular circadian pacemaking and the role of cytosolic rhythms. In: Current Biology. Band 18, Nummer 17, September 2008, S. R805–R815, doi:10.1016/j.cub.2008.07.021, PMID 18786386 (Review).
  6. ↑ J. C. Dunlap, J. J. Loros, Y. Liu, S. K. Crosthwaite: Eukaryotic circadian systems: cycles in common. In: Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms. Band 4, Nummer 1, Januar 1999, S. 1–10, PMID 10231388 (Review).
  7. ↑ A. S. Loudon: Circadian biology: a 2.5 billion year old clock. In: Current Biology. Band 22, Nummer 14, Juli 2012, S. R570–R571, doi:10.1016/j.cub.2012.06.023, PMID 22835791.
  8. ↑ T. Yoshii, C. Hermann-Luibl, C. Helfrich-Förster: Circadian light-input pathways in Drosophila. In: Communicative & integrative biology. Band 9, Nummer 1, 2016 Jan-Feb, S. e1102805, doi:10.1080/19420889.2015.1102805, PMID 27066180, PMC 4802797 (freier Volltext) (Review).
  9. ↑ a b c d e f g T. S. Andreani, T. Q. Itoh, E. Yildirim, D. S. Hwangbo, R. Allada: Genetics of Circadian Rhythms. In: Sleep medicine clinics. Band 10, Nummer 4, Dezember 2015, S. 413–421, doi:10.1016/j.jsmc.2015.08.007, PMID 26568119, PMC 4758938 (freier Volltext) (Review).
  10. ↑ J. C. Dunlap, J. J. Loros, H. V. Colot, A. Mehra, W. J. Belden, M. Shi, C. I. Hong, L. F. Larrondo, C. L. Baker, C. H. Chen, C. Schwerdtfeger, P. D. Collopy, J. J. Gamsby, R. Lambreghts: A circadian clock in Neurospora: how genes and proteins cooperate to produce a sustained, entrainable, and compensated biological oscillator with a period of about a day. In: Cold Spring Harbor symposia on quantitative biology. Band 72, 2007, S. 57–68, doi:10.1101/sqb.2007.72.072, PMID 18522516, PMC 3683860 (freier Volltext) (Review).
  11. ↑ a b c d S. E. Sanchez, S. A. Kay: The Plant Circadian Clock: From a Simple Timekeeper to a Complex Developmental Manager. In: Cold Spring Harbor perspectives in biology. Band 8, Nummer 12, Dezember 2016, S. , doi:10.1101/cshperspect.a027748, PMID 27663772, PMC 5131769 (freier Volltext) (Review).
  12. ↑ C. H. Johnson, T. Mori, Y. Xu: A cyanobacterial circadian clockwork. In: Current Biology. Band 18, Nummer 17, September 2008, S. R816–R825, doi:10.1016/j.cub.2008.07.012, PMID 18786387, PMC 2585598 (freier Volltext) (Review).
  13. ↑ Ben Sheredos: Scientific Diagrams as Traces of Group-Dependent Cognition: A Brief Cognitive-Historical Analysis. In: Cognitive Science Society. eScholarship, 2013, abgerufen am 28. Oktober 2019.
  14. ↑ S. Kojima, D. L. Shingle, C. B. Green: Post-transcriptional control of circadian rhythms. In: Journal of cell science. Band 124, Pt 3Februar 2011, S. 311–320, doi:10.1242/jcs.065771, PMID 21242310, PMC 3021995 (freier Volltext) (Review).
  15. ↑ J. M. Hurley, J. J. Loros, J. C. Dunlap: Circadian Oscillators: Around the Transcription-Translation Feedback Loop and on to Output. In: Trends in Biochemical Sciences. Band 41, Nummer 10, 10 2016, S. 834–846, doi:10.1016/j.tibs.2016.07.009, PMID 27498225, PMC 5045794 (freier Volltext) (Review).
  16. ↑ S. A. Brown, E. Kowalska, R. Dallmann: (Re)inventing the circadian feedback loop. In: Developmental cell. Band 22, Nummer 3, März 2012, S. 477–487, doi:10.1016/j.devcel.2012.02.007, PMID 22421040 (Review).
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