„5-Hydroxymethylcytosin“ – Versionsunterschied

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5-Hydroxymethylcytosin ist eine DNA-Base. Wie Cytosin und Thymin hat sie ein Pyrimidin Grundgerüst. 5-Hydroxymethylcytosin ist neben 5-Methylcytosin die einzige DNA Modifikation, die in Säugetieren gefunden wurde. Daher wird 5-Methylcytosin oft als die fünfte und 5-Hydroxymethylcytosin oft als die sechste DNA-Base bezeichnet. 5-Hydroxymethylcytosin wird in vivo postreplikativ (nach der DNA Synthese) aus Cytosin durch Hinzufügen einer Methylgruppe und anschließender Oxidation gebildet. Es wird spekuliert, dass 5-Hydroxymethylcytosin wie 5-Methylcytosin eine wichtige Rolle in der Epigenetik spielt und an der An- und Abschaltung von Genen beteiligt ist. Die chemische Summenformel ist C5H7N3O2.


Vorkommen

5-Hydroxymethylcytosin ist als Bestandteil von Bakteriophagen-DNA schon seit 1952 bekannt..[1][2] Hier schützt die Hydroxymethylgruppe die DNA der Phagen vor Degradation durch bakterielle Restriktionsenzyme. Kürzlich (2009) fanden zwei Forschergruppen, dass 5-Hydroxymethylcytosin auch ein Bestandteil der DNA von Säugetieren ist. [3][4] Inzwischen ist bekannt, das praktisch jede Säugetierzelle 5-Hydroxymethylcytosin enthält und dass die größten Mengen im Zentralnervensystem gefunden werden.[5][6][7] Die Menge an 5-Hydroxymethylcytosin nimmt während der Entwicklung zu, scheint aber im Erwachsenenalter stabil zu sein. Dies wurde im Kleinhirn und Hippocampus von Mäusen gezeigt.[8][9] Passend zu diesem Befund finden sich in embryonalen und neuronalen Stammzellen nur geringe Werte an 5-Hydroxymethylcytosin.

Bildung

In vivo wird 5-Hydroxymethylcytosin durch Oxidation von 5-Methylcytosin gebildet. Diese Reaktion wird von den Eisen(II)- und Ketoglutarat abhängigen TET-Enzymen katalysiert.[10] In vitro konnte jedoch auch gezeigt werden, dass Methyltransferasen direkt Cytosin mit Formaldehyd umsetzen können, wodurch sich auch 5-Hydroxymethylcytosin bildet.[11]

Funktion

Die genaue Funktion von 5-Hydroxymethylcytosin ist bisher unbekannt. Es erscheint jedoch wahrscheinlich, dass die DNA Base eine wichtige Rolle in der Epigenetik spielt und die Genexpression entscheidend beinflussen könnte. Es wurde weiterhin spekuliert, dass 5-Hydroxymethylcytosin an aktiver Demethylierung, der enzymatischen Abspaltung der Methylgruppe von 5-Methylcytosin, beteiligt ist. Jedoch konnten bei einer Studie keine Intermediate dieses Demethylierungsmechanismus detektiert werden.[12] 5-Hydroxymethylcytosin könnte eine spezielle Rolle im Zentralnervensystem spielen, da es dort in besonders hohen Mengen (~0.25 % aller DNA-Basen) gefunden wird.


Weitergehende Auswirkungen

Durch die Entdeckung von 5-Hydroxymethylcytosin werden Studien über die Verteilung von 5-Methylcytosin in Frage gestellt, da die Standard-Detektionsmethoden wie Bilsulfit-Sequenzierung nicht zwischen 5-Hydroxymethylcytosin und 5-Methylcytosin unterscheiden können.[13]


Literatur

  1. ↑ Warren RA: Modified bases in bacteriophage DNAs. In: Annu. Rev. Microbiol. 34. Jahrgang, 1980, S. 137–58, doi:10.1146/annurev.mi.34.100180.001033, PMID 7002022.
  2. ↑ Wyatt GR, Cohen SS: A new pyrimidine base from bacteriophage nucleic acids. In: Nature. 170. Jahrgang, Nr. 4338, Dezember 1952, S. 1072–3, doi:10.1038/1701072a0, PMID 13013321.
  3. ↑ Kriaucionis S, Heintz N: The nuclear DNA base 5-hydroxymethylcytosine is present in Purkinje neurons and the brain. In: Science. 324. Jahrgang, Nr. 5929, Mai 2009, S. 929–30, doi:10.1126/science.1169786, PMID 19372393.
  4. ↑ Tahiliani M et al.: Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNA by MLL partner TET1. In: Science. 324. Jahrgang, Nr. 5929, Mai 2009, S. 930–35, doi:10.1126/science.1170116, PMID 19372391, PMC 2715015 (freier Volltext).
  5. ↑ Münzel M et al.: Quantitative Bestimmung der sechsten DNA-Base Hydroxymethylcytosin im Gehirn. In: Angew. Chem. 122. Jahrgang, Nr. 31, Juli 2010, S. 5503–5, doi:10.1002/ange.201002033.
  6. ↑ Szwagierczak A et al.: Sensitive Enzymatic Quantification of 5-Hydroxymethylcytosine in Genomic DNA. In: Nucleic Acids Res. 38. Jahrgang, Nr. 19, Oktober 2010, S. e181, doi:10.1093/nar/gkq684.
  7. ↑ Globisch D et al.: Tissue Distribution of 5-Hydroxymethylcytosine and Search for Active Demethylation Intermediates. In: PLoS ONE. 5. Jahrgang, Nr. 12, Dezember 2010, S. e15367, doi:10.1371/journal.pone.0015367.
  8. ↑ Münzel M et al.: Quantitative Bestimmung der sechsten DNA-Base Hydroxymethylcytosin im Gehirn. In: Angew. Chem. 122. Jahrgang, Nr. 31, Juli 2010, S. 5503–5, doi:10.1002/ange.201002033.
  9. ↑ Song C-X et al.: S elective chemical labeling reveals the genome-wide distribution of 5-hydroxymethylcytosine. In: Nat. Biotech. Dezember 2010, doi:10.1038/nbt.1732.
  10. ↑ Tahiliani M et al.: Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNA by MLL partner TET1. In: Science. 324. Jahrgang, Nr. 5929, Mai 2009, S. 930–35, doi:10.1126/science.1170116, PMID 19372391, PMC 2715015 (freier Volltext).
  11. ↑ Liutkeviciute Z. et al.: Cytosine-5-methyltransferases add aldehydes to DNA. In: Nat. Chem. Biol. 5. Jahrgang, Nr. 6, Juni 2009, S. 400–2, doi:10.1038/nchembio.172.
  12. ↑ Globisch D et al.: Tissue Distribution of 5-Hydroxymethylcytosine and Search for Active Demethylation Intermediates. In: PLoS ONE. 5. Jahrgang, Nr. 12, Dezember 2010, S. e15367, doi:10.1371/journal.pone.0015367.
  13. ↑ Jin SG et al. (Jun 2010) "Examination of the specificity of DNA methylation profiling techniques towards 5-methylcytosine and 5-hydroxymethylcytosine." Nucleic Acids Res. 2010 Jun 1;38(11):e125
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