Benutzer:Mmpja/Artikelentwurf

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MPL
Andere Namen	Thrombopoetin-Rezeptor, TPO-R, THPO-R, CD110

Der Thrombopoietin-Rezeptor, auch als MPL (myeloproliferative leukemia protein) oder CD110 (Cluster of Differentiation 110) bezeichnet, ist ein Transmembranprotein, das als Rezeptor für den hämatopoetischen Wachstumsfaktor Thrombopoetin (THPO) dient und wird vom MPL Gen kodiert. Es wird vor allem von Thrombozyten und deren Vorläuferzellen im Knochenmark, den Megakaryozyten, aber auch von hämatopoetischen Vorläuferzellen exprimiert.

Entdeckung

Das für die transformierenden Eigenschaften des murinen Myeloproliferative Leukämie Virus (MPLV) verantwortliche Onkogen v-mpl zeigte hohe strukturelle Ähnlichkeiten mit Mitgliedern der Zytokinrezeptor-Familie. Dies ließ die Verwandtschaft dieses Onkogens zu einem zellulären Zytokinrezeptorgen vermuten. Tatsächlich konnte das entsprechende zelluläre Protoonkogen c-mpl in Maus und Mensch kloniert werden. Das Produkt des viralen Onkogens unterscheidet sich von dem zellulären Rezeptor durch das Fehlen des größten Teils der extrazellulären Domäne und durch eine Liganden-unabhängige, konstitutive Aktivierung der intrazytoplasmatisch assoziierten Signaltransduktionswege.

In 1990 an oncogene, v-mpl, was identified from the murine myeloproliferative leukemia virus that was capable of immortalizing bone marrow hematopoietic cells from different lineages. In 1992 the human homologue, named, c-mpl, was cloned. Sequence data revealed that c-mpl encoded a protein that was homologous with members of the hematopoietic receptor superfamily. Presence of anti-sense oligodeoxynucleotidesu of c-mpl inhibited megakaryocyte colony formation.

Funktion

The ligand for c-mpl, thrombopoietin, was cloned in 1994. Thrombopoietin was shown to be the major regulator of megakaryocytopoiesis and platelet formation.

The protein encoded by the c-mpl gene, CD110, is a 635 amino acid transmembrane domain, with two extracellular cytokine receptor domains and two intracellular cytokine receptor box motifs . TPO-R deficient mice were severely thrombocytopenic, emphasizing the important role of CD110 and thrombopoietin in megakaryocyte and platelet formation. Upon binding of thrombopoietin, CD110 is dimerized and the JAK family of non-receptor tyrosine kinases, as well as the STAT family, the MAPK family, the adaptor protein Shc and the receptors themselves become tyrosine phosphorylated.

Klinische Relevanz

Inaktivierende Mutationen im MPL Gen sind die Ursache der kongenitalen amegakaryozytären Thrombozytopenie, einer seltenen, rezessiv vererbten Blutbildungsstörung, die in der Regel durch eine schwere Thrombozytopenie von Geburt an gekennzeichnet ist und diesich im Laufe der ersten Lebensjahre zu einer Panzytopenie entwickelt. Das Knochenmark zeigt dabei zunächst nur eine stark verminderten Anzahl an Megakaryozyten (= amegakaryozytär). Der Übergang in die Panzytopenie ist mit der Entwicklung eines hypozellulären Marks verbunden (Aplastische Anämie).

Specific mutations to this gene are associated with myelofibrosis and essential thrombocythemia. In essential thrombocythemia, mutations occur at position 505 or 515 in the protein. In myelofibrosis, a mutation occurs at position 515. These mutations lead to the production of thrombopoietin receptors that are permanently activated, which results in the overproduction of abnormal megakaryocytes.

Mutationen des für den Thrombopoietin-Rezeptor kodierenden MPL-Gens können sowohl zu einer Thrombozytopenie als auch zu einer Thrombozythämie führen. Die W515-Mutation führt beispielsweise zu einer konstitutiven Daueraktivierung des Rezeptors, die eine Überproduktion pathologischer Megakaryozyten nach sich zieht.

MPL-Mutationen sind für 3 bis 5 % der Fälle von essentieller Thrombozythämie verantwortlich und bei 5 bis 8 % der Patienten mit primärer Myelofibrose nachzuweisen.