Entinostat

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Strukturformel
Strukturformel Entinostat
Allgemeines
Freiname Entinostat
Andere Namen
  • (Pyridin-3-yl)methyl({4-[(2-aminophenyl)carbamoyl]phenyl}methyl)carbamat
  • MS-275
  • SNDX-275
Summenformel C21H20N4O3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 209783-80-2
EG-Nummer 630-693-0
ECHA-InfoCard 100.158.999
PubChem 4261
Wikidata Q1281020
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Zytostatikum

Wirkmechanismus

HDAC1&3

Eigenschaften
Molare Masse 376,4 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
Piktogramm unbekannt
H- und P-Sätze H: ?
EUH: ?
P: ?
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Entinostat ist ein experimenteller Arzneistoff aus der Gruppe der HDAC-Inhibitoren. Er weist besondere Affinität zu zwei Histon-Deacetylasen (HDAC) der Klasse I auf, nämlich HDAC 1 und 3, und soll somit als Zytostatikum verwendet werden. Entinostat wird von dem Pharmaunternehmen Syndax entwickelt und befindet sich in Phase-2 der klinischen Studie.

Pharmakologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Wirkmechanismus[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Histon-Deacetylasen (HDACs) sind Enzyme, die die Genexpression durch Deacetylierung von Lysinresten in Histonen regulieren und durch Entinostat gehemmt werden. Dadurch kommt es zum vermehrten Vorliegen von acetylierten Lysinresten, die keine positive Ladung mehr besitzen und nicht mehr mit der negativ geladenen DNA interagieren können. Es kommt zu einer Entspannung der Chromatinstruktur.

Die entspannte Chromatinstruktur ermöglicht DNA-bindenden Proteinen, wie Transkriptionsfaktoren, den Zugang zur DNA. Dies führt zu einer erleichterten Genexpression. Bei der Therapie mit Entinostat werden zwei Ziele verfolgt:

  1. Eingriff in die Expression von Genen, die in der Regelung des Zellzyklus eine Rolle spielen, dadurch wird z. B. die Zelldifferenzierung oder die Apoptose beeinflusst.
  2. Sensibilisierung (Medizin) der Tumore für Zytostatika, daher soll Entinostat als Kombinationspräparat mit Zytostatika oder Strahlentherapie eingesetzt werden.

Das Wirkungsspektrum von Entinostat ist groß, es soll gegen Brustkrebs, Lungenkrebs, Darmkrebs, Blutkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs eingesetzt werden. Außerdem zeigt Entinostat eine Selektivität gegenüber Tumorzellen und bis jetzt keine gravierenden Nebenwirkungen.

Pharmakokinetik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Entinostat ist oral wirksam und hat eine sehr lange Plasmahalbwertszeit von 45 bis 100 Stunden, daher reichen ein bis zwei Dosen pro Woche.

Literatur[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • T. Suzuki, T. Ando, K. Tsuchiya, N. Fukazawa, A. Saito, Y. Mariko, T. Yamashita, O. Nakanishi: Synthesis and Histone Deacetylase Inhibitory Activity of New Benzamide Derivatives. J.Med.Chem 42(15), 3001–3003, 1999
  • H. Hess-Stumpp, T. Bracker, D. Henderson, O. Politz: MS-275, a potent orally available inhibitor of histone decetylases – The development of an anticancer agent. Int J Biochem Cell Biol. 39, 1388–1405, 2007
  • M. Jung: Inhibitor of Histone Decetylase as New Anticancer Agents. Current Medical Chemistry (8), 1505–1511, 2001
  • S. Witta, R. Gemmill, F. Hirsch, C. Coldren, K. Hedman, L. Ravdel, B. Helfrich, R. Dziadziusko, D. Chan, M. Sugita, Z. Chan, A. Baron, W. Franklin, H. Drabkin, L. Girand, A. Gazdar, J. Minna, P. Bunn: Restoring E-Cadherin Expression Increases Sensitivity to Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors in Lung Cell Lines. Cancer Research 66(2), 944–950, 2006
  • K.Camphausen, W.Burgan, M.Cerra, K.Oswald, J.Trepel, M.Lee, P.Tofilon. Enhanced Radiation-Induced Cell Killing and Prolongation of γH2AX Foci Expression by the Histone Decetylase Inhibitor MS-275. Cancer Research 64, (316-321 2004)
  • S. Park, S. Lee, B. Kim, E. Cho, S. Patel, H. Kang, E. Sausville, O. Nakanishi, J. Trepel, B. Lee, S. Kim: Transcriptional Regulation of the Transforming Growth Factor β Type II Receptor Gene by Histone Acetyltransferase and Deacetylase is Mediated by NF-Y in Human Breast Cancer Cells. The Journal of Biological Chemistry (7), 5168–5174, 2002

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]