Am 10. März 1915 lief U 29 von Seebrügge zum ersten Einsatz unter Weddigen aus. Es erreichte sein Operationsgebiet in der Irischen See und versenkte in den nächsten Tagen die britischen Dampfer The Headlands, Indian City, Andalusian und den französischen Dampfer Auguste Conseil mit insgesamt 12.934 BRT. Die britischen Dampfer Adenwen und Atalanta wurden stark beschädigt.
Auf dem Rückmarsch um Schottland herum begegnete U 29 am 18. März 1915, östlich des Pentland Firth (zwischen dem schottischen Festland und den Orkneyinseln), der Grand Fleet. Diese war auf dem Heimweg zu ihrem Stützpunkt Scapa Flow. Nach einem Fehlschuss auf das SchlachtschiffNeptune wurde das Periskop des U-Bootes auf dem Schlachtschiff Dreadnought gesichtet. Es gelang Weddigen nicht mehr rechtzeitig, auf Tiefe zu gehen. Gegen 13:40 Uhr rammte die Dreadnought das deutsche Boot, das dabei für kurze Zeit mit dem Vorschiff an die Oberfläche schoss. Dabei wurde die Bootsnummer ausgemacht. Dann versank U 29. Otto Weddigen sowie seine gesamte Mannschaft fanden den Tod. Es war die einzige Kampfhandlung der Dreadnought während des Seekriegs im Ersten Weltkrieg.
Als ungefähre Untergangsstelle gelten folgende Koordinaten: 58° 20′ N, 0° 57′ O58.3333333333330.95.