„Metabolitenschaden“ – Versionsunterschied

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# Potenziell schädliche Metabolite in gutartige Formen umwandeln (Prävention)
# Potenziell schädliche Metabolite in gutartige Formen umwandeln (Prävention)
# die Anhäufung von reaktiven, aber unbeschädigten Metaboliten, die zu schädlichen Produkten führen können, verhindern (gelenkter Überlauf)
# die Anhäufung von reaktiven, aber unbeschädigten Metaboliten, die zu schädlichen Produkten führen können, verhindern (gelenkter Überlauf)
Schadenkontrollsysteme können eins oder mehrere spezifische Enzyme umfassen.<ref>{{Literatur|Autor=Carole L. Linster, Emile Van Schaftingen, Andrew D. Hanson|Titel=Metabolite damage and its repair or pre-emption|Sammelwerk=Nature Chemical Biology|Band=9|Nummer=2|Datum=2013-02-01|Seiten=72–80|ISSN=1552-4469|DOI=10.1038/nchembio.1141|PMID=23334546|Online=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23334546|Abruf=2016-09-23}}</ref><ref>{{Literatur|Autor=Andrew D. Hanson, Christopher S. Henry, Oliver Fiehn, Valérie de Crécy-Lagard|Titel=Metabolite Damage and Metabolite Damage Control in Plants|Sammelwerk=Annual Review of Plant Biology|Band=67|Datum=2016-04-29|Seiten=131–152|ISSN=1545-2123|DOI=10.1146/annurev-arplant-043015-111648|PMID=26667673|Online=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26667673|Abruf=2016-09-23}}</ref>
Schadenkontrollsysteme können eins oder mehrere spezifische Enzyme umfassen. [Linster2013][Hanson2015]


Inhaltsverzeichnis Metabolitschädigung: Chemische Schädigung Enzymatische Schädigung Metabolitschadenkontrolle Reparatur von beschädigten Metaboliten Präemption von Metabolitschädigung Gelenkter Überlauf Metabolitschädigung und Krankheiten Metabolitschädigung und Systembiologie Metabolitschädigung und synthetische Biologie Siehe auch (Links to other Wikipedia articles) References Externe links (to websites about metabolite repair)
Inhaltsverzeichnis
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Metabolitschädigung:
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Chemische Schädigung
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Enzymatische Schädigung
Metabolitschadenkontrolle
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Reparatur von beschädigten Metaboliten
Präemption von Metabolitschädigung
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Gelenkter Überlauf
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Metabolitschädigung und Krankheiten
Metabolitschädigung und Systembiologie
Metabolitschädigung und synthetische Biologie
Siehe auch (Links to other Wikipedia articles)
References
Externe links (to websites about metabolite repair)


Metabolit-Schädigung
== Metabolit-Schädigung ==
Ähnlich wie DNA und Proteine, sind auch Metaboliten anfällig für Beschädigungen. Dies kann chemisch, oder enyzmatisch durch enyzmatische Nebenreaktionen passieren. Während DNA- und Protein-Schäden relativ gut erforscht sind, ist Metabolitschädigung ein neues Forschungsfeld und bisher wenig bekannt. Dies liegt unter anderem auch an der hohen Vielfalt und Anzahl an reaktiven (und damit schadensanfälligen) Metaboliten.
Ähnlich wie [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]] und [[Protein|Proteine]], sind auch Metaboliten anfällig für Beschädigungen. Dies kann chemisch, oder enyzmatisch durch enyzmatische Nebenreaktionen passieren. Während DNA- und Protein-Schäden relativ gut erforscht sind, ist Metabolitschädigung ein neues Forschungsfeld und bisher wenig bekannt. Dies liegt unter anderem auch an der hohen Vielfalt und Anzahl an reaktiven (und damit schadensanfälligen) Metaboliten.
Chemische Schädigung
Viele Metaboliten sind chemisch reaktiv und instabil, und daher anfällig für chemische Schädigung. Im Allgemeinen kann jede chemische Reaktion, die in vitro unter physiologischen Bedingungen stattfindet, auch in vivo stattfinden. [Golubev1996][Keller2015]
Einige Metaboliten sind so reaktiv, dass ihre Halbwertszeit in Minuten gemessen wird. Zum Beispiel hat 1,3-Bisphosphoglycerat, ein Zwischenprodukt der Glykolyse, eine Halbwertszeit von 27 Minuten in vivo. [Negelein1957]
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Typische Arten von chemischen Schädigungen an Metaboliten, die in der Zelle vorkommen können, sind Racemisierung, Umlagerung, Eliminierung, Photolyse, Addition und Kondensation.
Enzymatische Schädigung
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Obwohl Enzyme im Allgemeinen eine hohe Substratspezifität haben, können Nebenreaktionen von Enzymen zu unbrauchbaren, zum Teil auch giftigen Produkten führen. Obwohl die Reaktionsgeschwindigkeiten dieser Nebenreaktionen wesentlich langsamer sind als die der physiologischen Reaktionen, kann die Anhäufung von beschädigten Metaboliten (Nebenprodukten) im Laufe der Zeit jedoch bedeutsam sein. Zum Beispiel reduziert die mitochondriale Malatdehydrogenase das Substrat α-Ketoglutarsäure zu L-2-hydroxyglutarat 10 7 mal langsamer als das eigentliche Substrat Oxalacetat; L-2-Hydroxyglutarat kann dennoch zu mehreren Gramm pro Tag im erwachsenen Menschen anfallen. [VanSchaftingen2013]
* Note: Add paragraph to 2-Hydroxyglutaric aciduria, L2HGDH and L-2-hydroxyglutarate dehydrogenase articles about metabolite repair


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=== Chemische Schädigung ===
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Metabolit Schadenskontrollsysteme
Viele Metaboliten sind chemisch reaktiv und instabil, und daher anfällig für chemische Schädigung. Im Allgemeinen kann jede chemische Reaktion, die ''[[in vitro]]'' unter physiologischen Bedingungen stattfindet, auch ''[[in vivo]]'' stattfinden.<ref>{{Literatur|Autor=A. G. Golubev|Titel=[The other side of metabolism]|Sammelwerk=Biokhimii︠a︡ (Moscow, Russia)|Band=61|Nummer=11|Datum=1996-11-01|Seiten=2018–2039|ISSN=0320-9725|PMID=9004862|Online=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9004862|Abruf=2016-09-23}}</ref><ref>{{Literatur|Autor=Markus A. Keller, Gabriel Piedrafita, Markus Ralser|Titel=The widespread role of non-enzymatic reactions in cellular metabolism|Sammelwerk=Current Opinion in Biotechnology|Band=34|Datum=2015-08-01|Seiten=153–161|ISSN=1879-0429|DOI=10.1016/j.copbio.2014.12.020|PMC=4728180|PMID=25617827|Online=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25617827|Abruf=2016-09-23}}</ref>

Einige Metaboliten sind so reaktiv, dass ihre [[Halbwertszeit]] in Minuten gemessen wird. Zum Beispiel hat [[1,3-Bisphosphoglycerat]], ein Zwischenprodukt der [[Glykolyse]], eine Halbwertszeit von 27 Minuten ''in vivo''.<ref>{{Literatur|Autor=Erwin Negelein|Titel=[36] Synthesis, determination, analysis, and properties of 1,3-diphosphoglyceric acid|Band=3|Verlag=Academic Press|Datum=1957-01-01|Seiten=216–220|Online=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0076687957033765|Abruf=2016-09-23}}</ref>

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Typische Arten von chemischen Schädigungen an Metaboliten, die in der Zelle vorkommen können, sind [[Racemisierung]], [[Umlagerung]], [[Eliminierungsreaktion|Eliminierung]], [[Photolyse]], [[Additionsreaktion|Addition]] und [[Kondensationsreaktion|Kondensation]].

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=== Enzymatische Schädigung ===
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Obwohl Enzyme im Allgemeinen eine hohe Substratspezifität haben, können Nebenreaktionen von Enzymen zu unbrauchbaren, zum Teil auch giftigen Produkten führen. Die Reaktionsgeschwindigkeiten dieser Nebenreaktionen sind zwar wesentlich langsamer als die der physiologischen Reaktionen, dennoch kann die Anhäufung von beschädigten Metaboliten (Nebenprodukten) im Laufe der Zeit jedoch bedeutsam sein. Zum Beispiel reduziert die mitochondriale [[Malatdehydrogenase]] das Substrat [[α-Ketoglutarsäure]] zu L-2-hydroxyglutarat 10<sup>7</sup> mal langsamer als das eigentliche Substrat [[Oxalessigsäure|Oxalacetat]]; L-2-Hydroxyglutarat kann dennoch zu mehreren Gramm pro Tag im erwachsenen Menschen anfallen.<ref>{{Literatur|Autor=E. Van Schaftingen, R. Rzem, M. Veiga-da-Cunha|Titel=L: -2-Hydroxyglutaric aciduria, a disorder of metabolite repair|Sammelwerk=Journal of Inherited Metabolic Disease|Band=32|Nummer=2|Datum=2009-04-01|Seiten=135–142|ISSN=1573-2665|DOI=10.1007/s10545-008-1042-3|PMID=19020988|Online=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19020988|Abruf=2016-09-23}}</ref>

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== Metabolit Schadenskontrollsysteme ==
Es werden drei Kategorien von Metabolit Schadenskontrollsystemen unterschieden:
Es werden drei Kategorien von Metabolit Schadenskontrollsystemen unterschieden:
Reparatur von beschädigten Metaboliten
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Reparatur beschreibt die Umwandlung von beschädigten Metaboliten zurück zu deren ursprünglichen Zuständen. Das Konzept ist ähnlich zur DNA Reparatur. Zum Beispiel reduziert die Malatdehydrogenase in einer Nebenreaktion alpha-ketoglutarat zu alpha-Hydroxyglutarat. Dieses Produkt stellt eine Sackgasse im Metabolismus dar und ist kein Substrat für andere Enzyme im Zentralmetabolismus. Anhäufung von alpha-Hydroxyglutarat führt außerdem zu L-2-hydroxyglutaric aciduria, einer Stoffwechselkrankheit. Das Reparaturenzym alpha-hydroxyglutaratdehydrogenase oxidiert alpha-hydroxyglutarat zurück zu alpha-ketoglutarat, und repariert somit das Metabolit. [VanSchaftingen 2009]
* Note: Add paragraph to 2-Hydroxyglutaric aciduria, L2HGDH and L-2-hydroxyglutarate dehydrogenase articles about metabolite repair
Sie kann durch das Enzym Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) in α-Ketoglutarsäure umgewandelt werden. Eine Mutation in IDH führt zu einer neuen Enyzmatischen Funktion, in der Ketoglutarsäure in 2-Hydroxyglutarsäure reduziert wird.
Erbliche Störungen dieses Enzymkomplexes führen zu einem Krankheitsbild, welches als Glutarazidurie bekannt ist. Erhöhte Spiegel von 2-Hydroxyglutarat werden mit der Entstehung von Astrozytomen in Verbindung gebracht.[2][3]


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=== Reparatur von beschädigten Metaboliten ===
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Reparatur beschreibt die Umwandlung von beschädigten Metaboliten zurück zu deren ursprünglichen Zuständen. Das Konzept ist ähnlich zur [[DNA-Reparatur|DNA Reparatur]]. Zum Beispiel reduziert die [[Malatdehydrogenase]] in einer Nebenreaktion [[Α-Ketoglutarsäure|α-ketoglutarat]] zu L-2-hydroxyglutarat. Dieses Produkt stellt eine Sackgasse im Metabolismus dar und ist kein [[Substrat (Biochemie)|Substrat]] für andere Enzyme im Zentralmetabolismus. Anhäufung von L-2-hydroxyglutarat führt außerdem zu L-2-hydroxyglutaric aciduria, einer [[Stoffwechselkrankheit]]. Das Reparaturenzym α-Hydroxyglutaratdehydrogenase oxidiert L-2-hydroxyglutarat zurück zu α-ketoglutarat, und repariert somit das Metabolit.<ref>{{Literatur|Autor=E. Van Schaftingen, R. Rzem, M. Veiga-da-Cunha|Titel=L: -2-Hydroxyglutaric aciduria, a disorder of metabolite repair|Sammelwerk=Journal of Inherited Metabolic Disease|Band=32|Nummer=2|Datum=2009-04-01|Seiten=135–142|ISSN=1573-2665|DOI=10.1007/s10545-008-1042-3|PMID=19020988|Online=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19020988|Abruf=2016-09-23}}</ref>

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=== Prävention von Metabolitschädigung ===
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Prävention unterbindet zukünftige Schäden bevor sie passieren können. Zwei Mechanismen in der Prävention werden unterschieden: Zum Einen können reaktive Metaboliten zu weniger schädlichen Metaboliten umgewandelt werden, oder physiologische, aber langsame Reaktionen werden enzymatisch beschleunigt. Die reaktiven Metaboliten können dabei entweder Nebenprodukte sein, oder normale, aber hoch reaktive Zwischenstufen im Zentralmetabolismus.

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Als Beispiel kann [[RuBisCO|Rubisco]] aufgeführt werden. Eine Nebenreaktion der Rubisco führt zu geringen Mengen an Xylulose-1,5-Bisphosphat, welches die Rubisco Aktivität [[Enzymhemmung|inhibiert]]. Das CbbY Enzym dephosphoryliert Xylulose-1,5-Bisphosphat zu dem natürlichen Metabolit [[Xylulose-5-phosphat|Xylulose-5-Phosphat]], und verhindert damit die Inhibierung der Rubisco Aktivität.<ref>{{Literatur|Autor=Andreas Bracher, Anurag Sharma, Amanda Starling-Windhof, F. Ulrich Hartl, Manajit Hayer-Hartl|Titel=Degradation of potent Rubisco inhibitor by selective sugar phosphatase|Sammelwerk=Nature Plants|Band=1|Datum=2015-01-01|Seiten=14002|ISSN=2055-0278|DOI=10.1038/nplants.2014.2|PMID=27246049|Online=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27246049|Abruf=2016-09-23}}</ref>


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=== Gelenkter Überlauf ===
Prävention von Metabolitschädigung
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Gelenkter Überlauf ist ein Spezialfall der Prävention, bei dem ein Überschuss von physiologischen, aber reaktiven Metaboliten zu giftigen Produkten führen kann. Verhindern dieses Überschusses ist daher Präemption von potenziellen Schädigungen.
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Prävention unterbindet zukünftige Schäden bevor sie passieren können. Zwei Mechanismen in der Prävention werden unterschieden: Zum Einen können reaktive Metaboliten zu weniger schädlichen Metaboliten umgewandelt werden, oder physiologische, aber langsame Reaktionen werden enzymatisch beschleunigt. Die reaktiven Metaboliten können dabei entweder Nebenprodukte sein, oder normale, aber hoch reaktive Zwischenstufen im Zentralmetabolismus.
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Als Beispiel kann Rubisco aufgeführt werden. Eine Nebenreaktion der Rubisco führt zu geringen Mengen an Xylulose-1,5-Bisphosphat, welches die Rubisco Aktivität inhibiert. Das CbbY Enzym dephosphoryliert Xylulose-1,5-Bisphosphat zu dem natürlichen Metabolit Xylulose-5-Phosphat, und verhindert damit die Inhibierung der Rubisco Aktivität [Bracher2015]
* Note: Add Rubisco side activity to Rubisco article.
Gelenkter Überlauf
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Gelenkter Überlauf ist ein Spezialfall der Präemption, bei dem ein Überschuss von physiologischen, aber reaktiven Metaboliten zu giftigen Produkten führen kann. Verhindern dieses Überschusses ist daher Präemption von potenziellen Schädigungen.
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Die ersten zwei Zwischenprodukte in der Raboflavin Biosynthese sind extrem reaktiv und können spontan zu 5-Phosphoribosylamin und Maillard Reaktionsprodukten, die ihrerseits hochreaktiv und schädlich sind, zerfallen. Das Enzym COG3236 spaltet diese ersten beiden Zwischenprodukte in weniger schädliche Produkte, und verhindert damit mögliche Schädigungen, die andererseits entstehen könnten. [Frelin2015]


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Die ersten zwei Zwischenprodukte in der [[Riboflavin]] Biosynthese sind extrem reaktiv und können spontan zu 5-Phosphoribosylamin und [[Maillard-Reaktion|Maillard]] Reaktionsprodukten, die ihrerseits hochreaktiv und schädlich sind, zerfallen. Das Enzym COG3236 spaltet diese ersten beiden Zwischenprodukte in weniger schädliche Produkte, und verhindert damit mögliche Schädigungen, die andererseits entstehen könnten.<ref>{{Literatur|Autor=Océane Frelin, Lili Huang, Ghulam Hasnain, James G. Jeffryes, Michael J. Ziemak|Titel=A directed-overflow and damage-control N-glycosidase in riboflavin biosynthesis|Sammelwerk=The Biochemical Journal|Band=466|Nummer=1|Datum=2015-02-15|Seiten=137–145|ISSN=1470-8728|DOI=10.1042/BJ20141237|PMC=4477702|PMID=25431972|Online=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25431972|Abruf=2016-09-23}}</ref>
Metabolitschädigung und Krankheiten
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L-2-Hydroxyglutaric aciduria war die erste menschliche Krankheit, die mit einem fehlenden Metabolit Reparaturenzym in Verbindung gebracht wurde. [VanSchaftingen2009] Eine Mutation im L2HGDH Gen führt zur Ansammlung von alpha-Hydroxyglutarat, welches strukturell Glutamat und alpha-Ketoglutarat ähnelt, und dadurch wahrscheinlich andere Enzyme und Transporter inhibiert. [VanSchaftingen2009]
* Note: Add paragraphs to 2-Hydroxyglutaric aciduria, L2HGDH and L-2-hydroxyglutarate dehydrogenase articles about metabolite repair


Metabolitschädigung und Systembiologie
== Metabolitschädigung und Krankheiten ==
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L-2-Hydroxyglutaric aciduria war die erste menschliche Krankheit, die mit einem fehlenden Metabolit Reparaturenzym in Verbindung gebracht wurde. Eine Mutation im L2HGDH Gen führt zur Ansammlung von α-Hydroxyglutarat, welches strukturell [[Glutaminsäure|Glutamat]] und α-Ketoglutarat ähnelt, und dadurch wahrscheinlich andere Enzyme und Transporter inhibiert.<ref>{{Literatur|Autor=E. Van Schaftingen, R. Rzem, M. Veiga-da-Cunha|Titel=L: -2-Hydroxyglutaric aciduria, a disorder of metabolite repair|Sammelwerk=Journal of Inherited Metabolic Disease|Band=32|Nummer=2|Datum=2009-04-01|Seiten=135–142|ISSN=1573-2665|DOI=10.1007/s10545-008-1042-3|PMID=19020988|Online=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19020988|Abruf=2016-09-23}}</ref>
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Modellierungen in der Systembiologie zielen darauf ab, den zellulären Metabolismus in silico zu reproduzieren. Metabolitschädigung und deren Reparatur verbrauchen einen Anteil der zellulären Energiekapazitäten, und müssen daher in diese Modelle eingearbeitet werden um „Metabolic Engineering“ Projekte besser anzuleiten. [Linster2013]
Außerdem können Metabolit Reparaturenzyme für einen großen Teil der unbekannten, konservierten Gene, die es in allen bisher sequenzierten Organismen gibt, kodieren. [Linster2013, Hanson2015]
* Note: Add paragraph about metabolite repair into metabolic network modelling article.


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== Metabolitschädigung und Systembiologie ==
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Modellierungen in der [[Systembiologie]] zielen darauf ab, den zellulären Metabolismus [[in silico]] zu reproduzieren. Metabolitschädigung und deren Reparatur verbrauchen einen Anteil der zellulären Energiekapazitäten, und müssen daher in diese Modelle eingearbeitet werden um „Metabolic Engineering“ Projekte besser anzuleiten.<ref>{{Literatur|Autor=Carole L. Linster, Emile Van Schaftingen, Andrew D. Hanson|Titel=Metabolite damage and its repair or pre-emption|Sammelwerk=Nature Chemical Biology|Band=9|Nummer=2|Datum=2013-02-01|Seiten=72–80|ISSN=1552-4469|DOI=10.1038/nchembio.1141|PMID=23334546|Online=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23334546|Abruf=2016-09-23}}</ref>


Außerdem können Metabolit Reparaturenzyme für einen großen Teil der unbekannten, konservierten Gene, die es in allen bisher sequenzierten Organismen gibt, kodieren.<ref>{{Literatur|Autor=Carole L. Linster, Emile Van Schaftingen, Andrew D. Hanson|Titel=Metabolite damage and its repair or pre-emption|Sammelwerk=Nature Chemical Biology|Band=9|Nummer=2|Datum=2013-02-01|Seiten=72–80|ISSN=1552-4469|DOI=10.1038/nchembio.1141|PMID=23334546|Online=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23334546|Abruf=2016-09-23}}</ref><ref>{{Literatur|Autor=Andrew D. Hanson, Christopher S. Henry, Oliver Fiehn, Valérie de Crécy-Lagard|Titel=Metabolite Damage and Metabolite Damage Control in Plants|Sammelwerk=Annual Review of Plant Biology|Band=67|Datum=2016-04-29|Seiten=131–152|ISSN=1545-2123|DOI=10.1146/annurev-arplant-043015-111648|PMID=26667673|Online=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26667673|Abruf=2016-09-23}}</ref>


Metabolitschädigung und Synthetische Biologie / „Metabolic Engineering“
== Metabolitschädigung und Synthetische Biologie / „Metabolic Engineering“ ==
Bei der Konstruktion von Stoffwechselwegen in Organismen, aber auch wenn ein nativer Stoffwechselweg massiv hochreguliert wird, können reaktive Stoffwechselzwischenprodukte anfallen und den Wirtsorganismus negativ beeinträchtigen, weil der zuständige Reparaturweg fehlt oder dessen Flux nicht angepasst ist. [Martin2003] Die Konstruktion von Schadenskontrollsystemen kann daher notwendig sein um Synthetische Biologie und „Metabolic Engineering“ Projekte zu unterstützen. [Withers2007]
Bei der Konstruktion von Stoffwechselwegen in Organismen, aber auch wenn ein nativer Stoffwechselweg massiv hochreguliert wird ("metabolic engineering"), können reaktive Stoffwechselzwischenprodukte anfallen und den Wirtsorganismus negativ beeinträchtigen, weil der zuständige Reparaturweg fehlt oder dessen Durchflussrate nicht angepasst ist.<ref>{{Literatur|Autor=Vincent J. J. Martin, Douglas J. Pitera, Sydnor T. Withers, Jack D. Newman, Jay D. Keasling|Titel=Engineering a mevalonate pathway in Escherichia coli for production of terpenoids|Sammelwerk=Nature Biotechnology|Band=21|Nummer=7|Datum=2003-07-01|Seiten=796–802|ISSN=1087-0156|DOI=10.1038/nbt833|PMID=12778056|Online=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12778056|Abruf=2016-09-23}}</ref> Die Konstruktion von Schadenskontrollsystemen kann daher notwendig sein um [[Synthetische Biologie]] und „Metabolic Engineering“ Projekte zu unterstützen.<ref>{{Literatur|Autor=Sydnor T. Withers, Shayin S. Gottlieb, Bonny Lieu, Jack D. Newman, Jay D. Keasling|Titel=Identification of isopentenol biosynthetic genes from Bacillus subtilis by a screening method based on isoprenoid precursor toxicity|Sammelwerk=Applied and Environmental Microbiology|Band=73|Nummer=19|Datum=2007-10-01|Seiten=6277–6283|ISSN=0099-2240|DOI=10.1128/AEM.00861-07|PMC=2075014|PMID=17693564|Online=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17693564|Abruf=2016-09-23}}</ref>
* Note: Add paragraph about metabolite repair into the synthetic biology article and the metabolic engineering article.


Siehe auch (Links to other Wikipedia articles)
== Siehe auch ==
[[Metabolom]], [[Systembiologie]], [[Synthetische Biologie]]
Metabolomics, Systems biology, Metabolic flux analysis, Metabolic engineering, Synthetic biology

Version vom 23. September 2016, 21:11 Uhr

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Schädigung von Metaboliten kann durch Nebenreaktionen von Enzymen, oder spontane chemische Reaktionen auftreten. Viele Metaboliten sind chemisch reaktiv und instabil und können mit anderen zellulären Komponenten reagieren oder anderweitig chemisch umgewandelt werden. Beschädigte Metaboliten (durch enzymatische oder chemische Beschädigung) haben keinerlei Nutzen in der Zelle und sind oftmals giftig. Um zelluläre Vergiftungen zu vermeiden, die durch Anhäufung von beschädigten Metaboliten auftreten können, haben Organismen Mechanismen entwickelt die

  1. Beschädigte Metaboliten in ihre ursprüngliche Form zurückverwandeln (Reparatur von beschädigten Metaboliten)
  2. Potenziell schädliche Metabolite in gutartige Formen umwandeln (Prävention)
  3. die Anhäufung von reaktiven, aber unbeschädigten Metaboliten, die zu schädlichen Produkten führen können, verhindern (gelenkter Überlauf)

Schadenkontrollsysteme können eins oder mehrere spezifische Enzyme umfassen.[1][2]

Inhaltsverzeichnis Metabolitschädigung: Chemische Schädigung Enzymatische Schädigung Metabolitschadenkontrolle Reparatur von beschädigten Metaboliten Präemption von Metabolitschädigung Gelenkter Überlauf Metabolitschädigung und Krankheiten Metabolitschädigung und Systembiologie Metabolitschädigung und synthetische Biologie Siehe auch (Links to other Wikipedia articles) References Externe links (to websites about metabolite repair)

Metabolit-Schädigung

Ähnlich wie DNA und Proteine, sind auch Metaboliten anfällig für Beschädigungen. Dies kann chemisch, oder enyzmatisch durch enyzmatische Nebenreaktionen passieren. Während DNA- und Protein-Schäden relativ gut erforscht sind, ist Metabolitschädigung ein neues Forschungsfeld und bisher wenig bekannt. Dies liegt unter anderem auch an der hohen Vielfalt und Anzahl an reaktiven (und damit schadensanfälligen) Metaboliten.

Chemische Schädigung

Viele Metaboliten sind chemisch reaktiv und instabil, und daher anfällig für chemische Schädigung. Im Allgemeinen kann jede chemische Reaktion, die in vitro unter physiologischen Bedingungen stattfindet, auch in vivo stattfinden.[3][4]

Einige Metaboliten sind so reaktiv, dass ihre Halbwertszeit in Minuten gemessen wird. Zum Beispiel hat 1,3-Bisphosphoglycerat, ein Zwischenprodukt der Glykolyse, eine Halbwertszeit von 27 Minuten in vivo.[5]

Typische Arten von chemischen Schädigungen an Metaboliten, die in der Zelle vorkommen können, sind Racemisierung, Umlagerung, Eliminierung, Photolyse, Addition und Kondensation.

Enzymatische Schädigung

Obwohl Enzyme im Allgemeinen eine hohe Substratspezifität haben, können Nebenreaktionen von Enzymen zu unbrauchbaren, zum Teil auch giftigen Produkten führen. Die Reaktionsgeschwindigkeiten dieser Nebenreaktionen sind zwar wesentlich langsamer als die der physiologischen Reaktionen, dennoch kann die Anhäufung von beschädigten Metaboliten (Nebenprodukten) im Laufe der Zeit jedoch bedeutsam sein. Zum Beispiel reduziert die mitochondriale Malatdehydrogenase das Substrat α-Ketoglutarsäure zu L-2-hydroxyglutarat 107 mal langsamer als das eigentliche Substrat Oxalacetat; L-2-Hydroxyglutarat kann dennoch zu mehreren Gramm pro Tag im erwachsenen Menschen anfallen.[6]

Metabolit Schadenskontrollsysteme

Es werden drei Kategorien von Metabolit Schadenskontrollsystemen unterschieden:

Reparatur von beschädigten Metaboliten

Reparatur beschreibt die Umwandlung von beschädigten Metaboliten zurück zu deren ursprünglichen Zuständen. Das Konzept ist ähnlich zur DNA Reparatur. Zum Beispiel reduziert die Malatdehydrogenase in einer Nebenreaktion α-ketoglutarat zu L-2-hydroxyglutarat. Dieses Produkt stellt eine Sackgasse im Metabolismus dar und ist kein Substrat für andere Enzyme im Zentralmetabolismus. Anhäufung von L-2-hydroxyglutarat führt außerdem zu L-2-hydroxyglutaric aciduria, einer Stoffwechselkrankheit. Das Reparaturenzym α-Hydroxyglutaratdehydrogenase oxidiert L-2-hydroxyglutarat zurück zu α-ketoglutarat, und repariert somit das Metabolit.[7]

Prävention von Metabolitschädigung

Prävention unterbindet zukünftige Schäden bevor sie passieren können. Zwei Mechanismen in der Prävention werden unterschieden: Zum Einen können reaktive Metaboliten zu weniger schädlichen Metaboliten umgewandelt werden, oder physiologische, aber langsame Reaktionen werden enzymatisch beschleunigt. Die reaktiven Metaboliten können dabei entweder Nebenprodukte sein, oder normale, aber hoch reaktive Zwischenstufen im Zentralmetabolismus.

Als Beispiel kann Rubisco aufgeführt werden. Eine Nebenreaktion der Rubisco führt zu geringen Mengen an Xylulose-1,5-Bisphosphat, welches die Rubisco Aktivität inhibiert. Das CbbY Enzym dephosphoryliert Xylulose-1,5-Bisphosphat zu dem natürlichen Metabolit Xylulose-5-Phosphat, und verhindert damit die Inhibierung der Rubisco Aktivität.[8]

Gelenkter Überlauf

Gelenkter Überlauf ist ein Spezialfall der Prävention, bei dem ein Überschuss von physiologischen, aber reaktiven Metaboliten zu giftigen Produkten führen kann. Verhindern dieses Überschusses ist daher Präemption von potenziellen Schädigungen.

Die ersten zwei Zwischenprodukte in der Riboflavin Biosynthese sind extrem reaktiv und können spontan zu 5-Phosphoribosylamin und Maillard Reaktionsprodukten, die ihrerseits hochreaktiv und schädlich sind, zerfallen. Das Enzym COG3236 spaltet diese ersten beiden Zwischenprodukte in weniger schädliche Produkte, und verhindert damit mögliche Schädigungen, die andererseits entstehen könnten.[9]

Metabolitschädigung und Krankheiten

L-2-Hydroxyglutaric aciduria war die erste menschliche Krankheit, die mit einem fehlenden Metabolit Reparaturenzym in Verbindung gebracht wurde. Eine Mutation im L2HGDH Gen führt zur Ansammlung von α-Hydroxyglutarat, welches strukturell Glutamat und α-Ketoglutarat ähnelt, und dadurch wahrscheinlich andere Enzyme und Transporter inhibiert.[10]

Metabolitschädigung und Systembiologie

Modellierungen in der Systembiologie zielen darauf ab, den zellulären Metabolismus in silico zu reproduzieren. Metabolitschädigung und deren Reparatur verbrauchen einen Anteil der zellulären Energiekapazitäten, und müssen daher in diese Modelle eingearbeitet werden um „Metabolic Engineering“ Projekte besser anzuleiten.[11]

Außerdem können Metabolit Reparaturenzyme für einen großen Teil der unbekannten, konservierten Gene, die es in allen bisher sequenzierten Organismen gibt, kodieren.[12][13]

Metabolitschädigung und Synthetische Biologie / „Metabolic Engineering“

Bei der Konstruktion von Stoffwechselwegen in Organismen, aber auch wenn ein nativer Stoffwechselweg massiv hochreguliert wird ("metabolic engineering"), können reaktive Stoffwechselzwischenprodukte anfallen und den Wirtsorganismus negativ beeinträchtigen, weil der zuständige Reparaturweg fehlt oder dessen Durchflussrate nicht angepasst ist.[14] Die Konstruktion von Schadenskontrollsystemen kann daher notwendig sein um Synthetische Biologie und „Metabolic Engineering“ Projekte zu unterstützen.[15]

Siehe auch

Metabolom, Systembiologie, Synthetische Biologie

  1. ↑ Carole L. Linster, Emile Van Schaftingen, Andrew D. Hanson: Metabolite damage and its repair or pre-emption. In: Nature Chemical Biology. Band 9, Nr. 2, 1. Februar 2013, ISSN 1552-4469, S. 72–80, doi:10.1038/nchembio.1141, PMID 23334546 (nih.gov [abgerufen am 23. September 2016]).
  2. ↑ Andrew D. Hanson, Christopher S. Henry, Oliver Fiehn, Valérie de Crécy-Lagard: Metabolite Damage and Metabolite Damage Control in Plants. In: Annual Review of Plant Biology. Band 67, 29. April 2016, ISSN 1545-2123, S. 131–152, doi:10.1146/annurev-arplant-043015-111648, PMID 26667673 (nih.gov [abgerufen am 23. September 2016]).
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