Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

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Hardy-Weinberg-Gleichgewicht für zwei Allele: die horizontale Achse zeigt die beiden Allelfrequenzen p und q, die vertikale Achse zeigt die Genotypfrequenzen. Die drei möglichen Genotypen sind durch unterschiedliche Zeichen dargestellt.

Das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht (HWG) (nach dem Mathematiker G. H. Hardy und dem Arzt und Vererbungsforscher Wilhelm Weinberg) ist ein Begriff der Populationsgenetik.

Zur Berechnung dieses mathematischen Modells geht man von einer in der Realität nicht vorzufindenden idealen Population aus. Dies bedeutet, dass keine Evolution stattfindet, da keine Evolutionsfaktoren greifen, die den Genpool verändern könnten. Für diesen Fall ergibt sich für jede beliebige Genotypverteilung der Elterngeneration eine nur von den Allelfrequenzen abhängige Genotypverteilung der ersten Tochtergeneration, die sich in den folgenden Generationen nicht mehr ändert. Mathematisch handelt es sich bei diesem sogenannten Gleichgewicht um einen Fixpunkt der durch den Vererbungsmechanismus definierten Funktion.

Das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht wird trotz seines modellhaften Charakters zum Ableiten von populationsgenetischen Gesichtspunkten vom Modell auf die Realität verwendet. Insbesondere bei relativ großen Populationen lässt sich dieses Modell realistisch anwenden. Ferner findet die Regel Anwendung zur Berechnung des Anteils von heterozygoten Individuen (hier im Beispiel: Aa) bei dominant-rezessiven Erbgängen, da heterozygote Organismen von homozygot dominanten (hier: AA) phänotypisch nicht zu unterscheiden sind, weil sich das dominante Allel durchsetzt.

Geschichte[Bearbeiten]

Der Beitrag G. H. Hardys[Bearbeiten]

Die Mendelschen Gesetze wurden im Jahre 1900 wiederentdeckt, allerdings wurden sie noch einige Jahre bezweifelt, da man noch keine Aussage fand, wie daraus eine stabile Nachfolgegeneration entstehen kann. Udny Yule argumentierte 1902 gegen die Anwendung[1], da er glaubte, die dominanten Allele müssten sich mit der Zeit in der Population verbreiten. Der US-Amerikaner William E. Castle zeigte 1903 , dass ohne Selektion die genotypischen Häufigkeiten stabil blieben[2]. Karl Pearson, heute bekannt für seine Beiträge zur Statistik, fand 1903 einen Gleichgewichtspunkt bei p = q = 0.5. Der britische Genetiker Reginald Punnett, der Yules Gegendarstellung nicht widerlegen konnte, befragte seinen Cricket-Spielpartner Godfrey Harold Hardy, einen reinen Mathematiker, der die angewandte Mathematik eigentlich verachtete. Im Jahre 1908 veröffentlichte Hardy einen Beitrag, in dem er das "sehr einfache" Problem (seine Worte) mit den Begriffen der Biologen erläuterte.

Suppose that Aa is a pair of Mendelian characters, A being dominant, and that in any given generation the number of pure dominants (AA), heterozygotes (Aa), and pure recessives (aa) are as p:2q:r. Finally, suppose that the numbers are fairly large, so that mating may be regarded as random, that the sexes are evenly distributed among the three varieties, and that all are equally fertile. A little mathematics of the multiplication-table type is enough to show that in the next generation the numbers will be as (p+q)2:2(p+q)(q+r):(q+r)2, or as p1:2q1:r1, say.
The interesting question is — in what circumstances will this distribution be the same as that in the generation before? It is easy to see that the condition for this is q2 = pr. And since q12 = p1r1, whatever the values of p, q, and r may be, the distribution will in any case continue unchanged after the second generation.

„Nehmen wir an, dass Aa ein Paar von Mendelschen Charakteren sei, A sei dabei dominant, und dass in einer gegebenen Generation die Zahl der reinerbig Dominanten (AA), Heterozygoten (Aa) und reinen Rezessiven (aa) sich wie p:2q:r verhält. Nehmen wir schließlich an, dass die Zahlen hinreichend groß seien, so dass die Paarungen als zufällig angesehen werden können, dass das Geschlechterverhältnis zwischen den 3 Varianten gleichverteilt sei und dass alle gleichermaßen fertil seien. Wenig Mathematik vom Multiplikations-Tabellen-Typ reicht aus um zu zeigen, dass für die Zahlen in der nächsten Generation gilt: (p+q)2:2(p+q)(q+r):(q+r)2, oder p1:2q1:r1.
Die interessierende Frage ist nun: unter welchen Umständen bleibt die Verteilung dieselbe, wie in der Vorgängergeneration ? Es ist einfach zu sehen, dass die Bedingung dafür q2 = pr lautet. Und da q12 = p1r1, unabhängig, welche Werte p, q, und r annehmen, folgt dass die Verteilung in jedem Fall nach der zweiten Generation dieselbe bleiben wird.

Godfrey Harold Hardy: Artikel in der Zeitschrift Science 1908[3]

Damit war dieses Prinzip in der englischsprachigen Welt als "Hardys Gesetz" bekannt.

Der Beitrag Wilhelm Weinbergs[Bearbeiten]

Ebenfalls im Jahr 1908 hielt der deutsche Arzt und Vererbungsforscher Wilhelm Weinberg einen wissenschaftlichen Vortrag in Stuttgart mit dem Titel „Über den Nachweis der Vererbung beim Menschen“. Darin führte er aus:

„Ganz anders ist das Verhältnis, wenn man die MENDELsche Vererbung unter dem Einfluß der Panmixie betrachtet. Ich gehe dabei von der allgemeinen Voraussetzung aus, daß ursprünglich je m männliche und weibliche reine Vertreter des Typus A und ebenso je n reine Vertreter des Typus B vorhanden seien. Wenn sich diese wahllos kreuzen, so erhält man unter symbolischer Anwendung des binomischen Lehrsatzes als Zusammensetzung der Tochtergeneration:

(m AA + n BB)^2 = \frac{m^2}{(m+n)^2}\,AA+\frac{2 m n}{(m+n)^2}\,AB +\frac{n^2}{(m+n)^2}\,BB

oder wenn m + n = 1 ist

m^2 AA+ 2 m n AB + n^2 BB.

Kreuzt man nun die männlichen und weiblichen Glieder der 1. Generation wahllos untereinander, so erhält man folgende Häufigkeit der verschiedenen Kreuzungskombinationen:

m^2 m^2 (AA × AA) = m^4 AA
4m^2 m n (AA × AB) = 2m^3 n AA + 2m^3 n AB    (sic[4])
m^2 n^2 (AA × BB) = 2m^2 n^2 AB
4(mn)^2 (AB × AB) = m^2 n^2 AA + 2m^2 n^2 AB + m^2 n^2 BB
4mn n^2 (AB × BB) = 2m n^3 AB + 2m n^2 BB    (sic[5])
n^2 n^2 (BB × BB) = n^4 BB

oder die relative Häufigkeit beträgt für

AA: m^2 (m + n)^2
AB: 2m (m + n)^2\,n
BB: (m + n)^2\,n^2

und die Zusammensetzung der zweiten Tochtergeneration ist wieder

m^2 AA+ 2 m n AB + n^2 BB.

Wir erhalten also unter dem Einfluss der Panmixie für jede Generation dieselbe Verteilung der reinen Typen und der Bastarde und damit die Möglichkeit, für jede Generation zu berechnen, wie sich bei den Eltern, Geschwistern und Kindern der verschiedenen Typen und Bastarde bei Panmixie und mendelscher Vererbung die Vertretung dieser Typen stellt.“

Wilhelm Weinberg: Vortrag am wissenschaftlichen Abend zu Stuttgart, am 13. Januar 1908[6]

Weinbergs Arbeit blieb im angelsächsischen Raum ganz unbekannt, bis der deutsche Emigrant Curt Stern 1943 auf Weinbergs Arbeiten aufmerksam machte.[7]. Seither trägt das populationsgenetische Gesetz den Namen beider Männer. Selten wird auch Castles Name mit hinzugenommen, der das Prinzip früh erkannte, jedoch war dessen Formulierung nicht identisch.

Kennzeichen einer idealen Population[Bearbeiten]

  • Sehr große Individuenzahl: Der zufällige Verlust eines Individuums oder Gendrift verändert praktisch nicht die Häufigkeit der Allele, was bei einer kleinen Population relativ große Auswirkungen hätte.
  • Panmixie: Alle Paarungen, auch von Trägern verschiedener Genotypen, sind gleich wahrscheinlich und gleich erfolgreich.
  • Es gibt keine Selektion, somit also weder Selektionsvorteile noch -nachteile für die Träger bestimmter Gene (Genotyp), die sich phänotypisch auswirken.
  • Es finden keine Mutationen statt.
  • Es finden keine Zu- oder Abwanderungen (Migration) statt, die die Allelfrequenz verändern.

Die ideale Population ist ein theoretisches Konstrukt, da in der Realität mindestens eine der Bedingungen, welche alle Evolutionsfaktoren sind, nicht erfüllt wird. Evolution findet also stets dann statt, wenn die obigen Voraussetzungen nicht gelten.

Berechnungsformel für 2 Allele[Bearbeiten]

In dem Fall, in dem nur zwei verschiedene Allele P und Q mit den relativen Häufigkeiten ("Allelfrequenzen") p und q existieren lautet die Formel für das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht:

(p+q)^2\,=p^2 + 2pq + q^2 = 1

Dabei sind:

p: Allelfrequenz von Allel P
q: Allelfrequenz von Allel Q

Die Schreibweise p2 + 2pq + q2 = 1 ist im biologischen Kontext nützlich. Es gilt nämlich im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht:

p^2: Frequenz der Homozygoten mit Merkmal P
q^2: Frequenz der Homozygoten mit Merkmal Q
2pq: Frequenz der Heterozygoten (Merkmale P und Q)

Da es sich bei den Homozygoten- und Heterozygoten-Frequenzen in der Regel um experimentell bestimmbare Größen handelt, kann man daraus die entsprechenden Allelfrequenzen errechnen. Umgekehrt kann man bei Kenntnis einer Allelfrequenz auch die Zahl der zu erwartenden Heterozygoten und Homozygoten berechnen.

1. Beispiel: Phenylketonurie[Bearbeiten]

Die Phenylketonurie ist eine Stoffwechselkrankheit mit autosomal-rezessivem Erbgang. In Deutschland (ca. 80 Millionen Einwohner) gibt es grob geschätzt ungefähr 8.000 Betroffene. Damit ergibt sich für die Homozygotenfrequenz p^2:

p^2 = 8.000/80.000.000 = 0,0001

Mit

p = \sqrt{p^2} = 0,01

und

p+q = 1

folgt

q = 1 - p = 0,99

Für die Frequenz der Heterozygoten 2pq gilt damit:

2pq = 2 * (0,01 * 0,99) = 0,0198

Umgerechnet auf die Gesamtbevölkerung ergibt sich für die absolute Zahl der Heterozygoten:

0,0198 * 80.000.000 = 1.584.000

D. h. fast 1,6 Millionen Personen (ca. 2 % der Bevölkerung, etwa eine unter 50 Personen) sind in Deutschland heterozygot für das krankheitsauslösende Phenylketonurie-Allel.

Bei einem sehr kleinen Wert von p kann man in erster Näherung sagen, dass q ≈ 1 und damit gilt näherungsweise für die Heterozygotenfrequenz 2pq ≈ 2p. Im obigen Beispiel ergibt diese Abschätzung den Wert 1,6 Millionen.

2. Beispiel: Chorea Huntington[Bearbeiten]

Die Chorea Huntington ist eine autosomal-dominant vererbte neurologische Erkrankung. Sowohl die Heterozygoten als auch die Homozygoten sind klinisch erkrankt. Die Inzidenz der Erkrankung wird mit 5:100.000 angegeben. Die Erkrankten setzen sich aus den für das krankheitsauslösende Allel p Homozygoten (p2) und die Heterozygoten (2pq) zusammen und es gilt:

p^2 + 2pq = 0,00005

Mit

q = 1 - p

erhält man:

p^2\ + 2p(1-p) = p^2 + 2p - 2p^2 = -p^2 + 2p = 0,00005

Umformulierung und quadratische Ergänzung führt zu:

p^2 - 2p + 1 = (p-1)^2 = 0,99995

Die beiden Lösungen dieser quadratischen Gleichung sind:

p=1-\sqrt{0,99995}\ =0,000025... und p = 1 + \sqrt{0,99995}\ = 1,999975...

Die zweite Lösung ist im biologischen Kontext nicht sinnvoll, da p immer kleiner gleich 1 sein muss, und kann verworfen werden. Für q ergibt sich:

q = 1 - p = 0,999975...

Die Homozygotenfrequenz ist damit:

p^2 = 0,000000000625...

Das entspräche einer Person auf etwa 1,6 Milliarden. Mit anderen Worten sind mit großer Wahrscheinlichkeit alle in Deutschland an Chorea Huntington erkrankten Personen heterozygot für das krankheitsauslösende Allel. Auch hier gilt in erster Näherung 2pq ≈ 2p.

Verallgemeinerung für mehr als 2 Allele[Bearbeiten]

Die Hardy-Weinberg-Formel lässt sich einfach für den Fall von mehr als 2 Allelen verallgemeinern. Im Folgenden ist der Fall von 3 verschiedenen Allelen P, Q, R mit Allelfrequenzen (p  q  r) ausgeführt. Dann gilt:

(p+q+r)^2=p^2 + q^2 + r^2 + 2pq +2pr + 2qr=1\,

Dabei sind:

p^2 : Frequenz der bezüglich Merkmal P Homozygoten
q^2 : Frequenz der bezüglich Merkmal Q Homozygoten
r^2 : Frequenz der bezüglich Merkmal R Homozygoten
2pq : Frequenz der bezüglich der Merkmale P und Q Heterozygoten
2qr : Frequenz der bezüglich der Merkmale Q und R Heterozygoten
2pr : Frequenz der bezüglich der Merkmale P und R Heterozygoten

Verallgemeinert auf n Allele A1 … An mit den relativen Häufigkeiten p1, ..., pn gilt dann im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht:

(p_1 + \cdots  + p_n)^2\, = \sum_{i=1}^n \sum_{j=1}^n p_ip_j\, = 1

mit den jeweiligen Homozygotenfrequenzen von Merkmal Ai:

p_i^2\,

und den Heterozygotenfrequenzen (Merkmale Ai und Aj):

2p_ip_j\,.

Beispiele[Bearbeiten]

Beispiel Blutgruppe[Bearbeiten]

Die Allele für die Blutgruppen A und B sind kodominant, während das Allel für die Blutgruppe 0 rezessiv ist. Nehmen wir an, die Häufigkeiten der Gene für A, B und 0 im Genpool seien r, s und t (mit r+s+t=1 und r≠0), dann hat ein Anteil von r² den Genotyp AA und ein Anteil von 2rt den Genotyp A0. Die Wahrscheinlichkeit des Phänotypes (Blutgruppe) A ist die Summe der Frequenzen der beiden Genotypen AA und A0. Somit ist die bedingte Wahrscheinlichkeit p des Genotypes AA innerhalb der Blutgruppe A also r²/(r²+2rt). Diese bedingte Wahrscheinlichkeit ist genau dann gleich 0.5, wie in einer idealen Population, wenn r²=2rt, also dann und nur dann, wenn r=2t. Dieselbe Überlegung für BB bzw. B0 liefert s=2t, also 1=r+s+t=5t, also t=0.2, r=s=0.4. Damit hätte dann ein Anteil von r²=0.16 Genotyp AA, 2rt=0.16 hätte A0, insgesamt also 32 % Blutgruppe A. Genauso 32 % Blutgruppe B. Für Blutgruppe 0 erhält man t²=0.04, also 4 %, für AB 2rs=0.32, also 32 %.

Die Werte einer idealen Population im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht für den Erbgang kodominanter Gene (A, B, AB zu 32 %, 0 zu 4 %) tritt bei menschlichen Blutgruppen nicht auf - tatsächlich sind die Werte in den verschiedenen Populationen weltweit sehr ungleich verteilt. Bei Deutschen findet sich 41 % "0" und 43 % "A" bei nur 11 % "B" und 5 % "AB", was ähnlich auch in anderen westeuropäischen Völkern zu finden ist. Im Vergleich dazu tritt bei den zentralasiatischen Völkern der Kalmücken und Burjaten die Blutgruppe "B" zu etwa 40 % auf, doppelt so hoch wie andere Blutgruppen. Weltweit ist "0" die häufigste Blutgruppe, die z.B. bei südamerikanischen Indianern bis zu 100 % ausmacht.

Die Kenntnis des Erbganges und des Wertes einer idealen Population im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht gibt einen Hinweis, dass bestimmte Gene in einem Genpool einem Selektionsdruck oder Migrationseinflüssen ausgesetzt waren - am stärksten für das rezessive Gen "0", dem man einen Schutz vor Syphilis zuschreibt.

Siehe auch[Bearbeiten]

Weblinks[Bearbeiten]

Quellen[Bearbeiten]

  1. G.U. Yule : "Mendel's laws and their probable relation to intra-racial heredity", New Phytol. 1, 1902
  2. W. E. Castle: "The laws of Galton and Mendel and some laws governing race improvement by selection", Proc. Amer. Acad. Arts Sci.. 35, 1903
  3. G. H. Hardy: "Mendelian proportions in a mixed population". Science 28, 1908
  4. Sic in der Niederschrift, hier müsste eigentlich links \textstyle 2m^2 m n (AA × \textstyle AB) stehen.
  5. Sic in der Niederschrift, hier müsste eigentlich rechts 2m n^3 AB + 2m n^3 BB stehen.
  6. Weinberg, W., 1908: Über den Nachweis der Vererbung beim Menschen, Jahreshefte des Vereins für Vaterländische Naturkunde in Württemberg 64: 369-82. Digitalisat
  7. C. Stern: The Hardy–Weinberg law. Science 1943;97:137–138 PMID 17788516 doi:10.1126/science.97.2510.137