Rad51

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Rad51
Rad51
Kristallstruktur eines Rad51-Filaments
Vorhandene Strukturdaten: 1B22, 1N0W
Masse/Länge Primärstruktur 339 Aminosäuren
Bezeichner
Externe IDs

Rad51 ist ein DNA-bindendes Protein in Eukaryonten und ein Mitglied der RAD51-Protein-Familie, die eine Funktion in der DNA-Reparatur bei Doppelstrangbrüchen hat. RAD51-Proteine sind Homologe zu den bakteriellen Proteinen RecA und zum Rad51 aus der Bäckerhefe. Die Proteinsequenz ist sehr stark konserviert, d. h. die Aminosäuresequenzen der jeweiligen Proteine ähneln sich von Hefen bis Menschen.

Varianten[Bearbeiten]

Es gibt zwei alternativ gespleißte Varianten des Gens, die jeweils für verschiedene Proteine kodieren. Transkriptionsvarianten, die alternative Poly-A-Signale verwenden, existieren ebenso.

Funktionen[Bearbeiten]

Im Menschen ist RAD51 ein 339 Aminosäuren langes Protein, das eine Hauptrolle in der homologen Rekombination der DNA bei der Doppelstrangbruch-Reparatur spielt. Dabei wird unter ATP-Verbrauch ein DNA-Strang ausgetauscht, indem ein DNA-Strang in eine basengepaarte homologe DNA-Sequenz eingefügt wird. RAD51 sucht nach homologen Bereichen und hilft bei der DNA-Anlagerung.

Die Familie der RecA/Rad51-Proteine formt ein helicales Nukleoproteinfilament auf der DNA.[1] Die Struktur dieser Rad51-Filament-Formation der funktionelle Mechanismus ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Studien, die fluoreszierendes RAD51 benutzten,[2] haben gezeigt, dass Rad51-Fragmente sich verlängern und wachsen, bis sie etwa 2 µm an Länge erreicht haben. Die Dissoziation des Rad51 von der dsDNA ist dagegen langsam und inkomplett, sodass ein anderer Mechanismus dabei mitwirken könnte.

Pathologie[Bearbeiten]

Da das Protein mit PALB2[3] und BRCA2 interagiert, ist es möglicherweise wichtig für die Antwort der Zelle auf DNA-Schäden. BRCA2 reguliert die intrazelluläre Position und DNA-Bindefähigkeit des RAD51. Der Verlust dieser Kontrolle, gefolgt von BRCA2-Inaktivierung könnte ein Schlüsselereignis sein, das zu genomischer Instabilität und Tumorentstehung führen kann.[4]

Das Rad51-Gen befindet sich beim Menschen auf Chromosom 15 und einige Veränderungen wurden mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko in Verbindung gebracht. Die an Brustkrebs vielleicht beteiligten Proteine BRCA2 und PALB2 kontrollieren die Funktion von Rad51 während der DNA-Reparatur durch homologe Rekombination.[3][5]

Erhöhte RAD51-Expression wurde in Mammakarzinomen von Hunden entdeckt, was darauf hindeutet, dass eine genomische Instabilität eine wichtige Rolle bei diesem Tumortyp spielt.[6][7][8][9]

Familie[Bearbeiten]

In Säugetieren wurden sieben recA-ähnliche Gene entdeckt: Rad51, Rad51L1/B, Rad51L2/C, Rad51L3/D, XRCC2, XRCC3, und DMC1/Lim15.[10] Alle Proteine, außer DMC1, sind essentiell für die Säugetierentwicklung. Rad51 ist ein Mitglied der RecA-verwandten NTPasen.

Interaktionen[Bearbeiten]

RAD51 interagiert mit BRE,[11] RAD54B,[12] Ataxia telangiectasia mutated,[13] BRCC3,[11] BARD1,[11] BRCA2,[11][14][15][16][17][18][19][20][5][21][22][23][24] UBE2I,[25][26] Abl,[13] BRCA1,[11][23][27][28] ATRX,[12][29] RAD52,[13] DMC1,[30] P53[11][31][32] und dem Bloom Syndrome Protein.[33]

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

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  2. Hilario J, Amitani I, Baskin RJ, Kowalczykowski SC: Direct imaging of human Rad51 nucleoprotein dynamics on individual DNA molecules. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 106, Nr. 2, January 2009, S. 361–8. doi:10.1073/pnas.0811965106. PMID 19122145. PMC: 2613362 (freier Volltext).
  3. a b Buisson R, Dion-Côté A.M, et al.: Cooperation of breast cancer proteins PALB2 and piccolo BRCA2 in stimulating homologous recombination.. In: Nature Structural & molecular biology. 17, Nr. 10, 2010, S. 1247–54. doi:10.1038/nsmb.1915. PMID 20871615.
  4. Daniel DC: Highlight: BRCA1 and BRCA2 proteins in breast cancer.. In: Microsc. Res. Tech.. 59, Nr. 1, 2002, S. 68–83. doi:10.1002/jemt.10178. PMID 12242698.
  5. a b Pellegrini L, Yu DS, Lo T, Anand S, Lee M, Blundell TL, Venkitaraman AR: Insights into DNA recombination from the structure of a RAD51-BRCA2 complex. In: Nature. 420, Nr. 6913, 2002, S. 287–93. doi:10.1038/nature01230. PMID 12442171.
  6. Klopfleisch R, von Euler H, Sarli G, Pinho SS, Gärtner F, Gruber AD.: Molecular Carcinogenesis of Canine Mammary Tumors: News From an Old Disease. In: Veterinary Pathology. 228, Nr. 1, 2010, S. 98–116. doi:10.1177/0300985810390826. PMID 21149845.
  7. Klopfleisch R, Gruber AD.: Increased expression of BRCA2 and RAD51 in lymph node metastases of canine mammary adenocarcinomas. In: Veterinary Pathology. 46, Nr. 3, 2009, S. 416–22. doi:10.1354/vp.08-VP-0212-K-FL. PMID 19176491.
  8. Klopfleisch R, Schütze M, Gruber AD.: RAD51 protein expression is increased in canine mammary carcinomas. In: Veterinary Pathology. 47, Nr. 1, 2010, S. 98–101. doi:10.1177/0300985809353310. PMID 20080488.
  9. Klopfleisch R, Klose P, Gruber AD.: The combined expression pattern of BMP2, LTBP4, and DERL1 discriminates malignant from benign canine mammary tumors. In: Veterinary Pathology.. 47, Nr. 3, 2010, S. 446–54:. doi:10.1177/0300985810363904. PMID 20375427.
  10. Kawabata M, Kawabata T, Nishibori M: Role of recA/RAD51 family proteins in mammals. In: Acta Med Okayama. 59, Nr. 1, 2005, S. 1–9. PMID 15902993.
  11. a b c d e f Yuanshu Dong, Hakimi Mohamed-Ali, Chen Xiaowei, Kumaraswamy Easwari, Cooch Neil S, Godwin Andrew K, Shiekhattar Ramin: Regulation of BRCC, a holoenzyme complex containing BRCA1 and BRCA2, by a signalosome-like subunit and its role in DNA repair. In: Mol. Cell. 12, Nr. 5, United States, November 2003, S. 1087–99. doi:10.1016/S1097-2765(03)00424-6. PMID 14636569.
  12. a b K Tanaka, Hiramoto T, Fukuda T, Miyagawa K: A novel human rad54 homologue, Rad54B, associates with Rad51. In: J. Biol. Chem.. 275, Nr. 34, UNITED STATES, August 2000, S. 26316–21. doi:10.1074/jbc.M910306199. PMID 10851248.
  13. a b c G Chen, Yuan S S, Liu W, Xu Y, Trujillo K, Song B, Cong F, Goff S P, Wu Y, Arlinghaus R, Baltimore D, Gasser P J, Park M S, Sung P, Lee E Y: Radiation-induced assembly of Rad51 and Rad52 recombination complex requires ATM and c-Abl. In: J. Biol. Chem.. 274, Nr. 18, UNITED STATES, April 1999, S. 12748–52. doi:10.1074/jbc.274.18.12748. PMID 10212258.
  14. S K Sharan, Morimatsu M, Albrecht U, Lim D S, Regel E, Dinh C, Sands A, Eichele G, Hasty P, Bradley A: Embryonic lethality and radiation hypersensitivity mediated by Rad51 in mice lacking Brca2. In: Nature. 386, Nr. 6627, ENGLAND, April 1997, S. 804–10. doi:10.1038/386804a0. PMID 9126738.
  15. Horng-Ru Lin, Ting Nicholas S Y, Qin Jun, Lee Wen-Hwa: M phase-specific phosphorylation of BRCA2 by Polo-like kinase 1 correlates with the dissociation of the BRCA2-P/CAF complex. In: J. Biol. Chem.. 278, Nr. 38, United States, September 2003, S. 35979–87. doi:10.1074/jbc.M210659200. PMID 12815053.
  16. David S Yu, Sonoda Eiichiro, Takeda Shunichi, Huang Christopher L H, Pellegrini Luca, Blundell Tom L, Venkitaraman Ashok R: Dynamic control of Rad51 recombinase by self-association and interaction with BRCA2. In: Mol. Cell. 12, Nr. 4, United States, October 2003, S. 1029–41. doi:10.1016/S1097-2765(03)00394-0. PMID 14580352.
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  18. C J Sarkisian, Master S R, Huber L J, Ha S I, Chodosh L A: Analysis of murine Brca2 reveals conservation of protein-protein interactions but differences in nuclear localization signals. In: J. Biol. Chem.. 276, Nr. 40, United States, October 2001, S. 37640–8. doi:10.1074/jbc.M106281200. PMID 11477095.
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