Xenotransplantation

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Athymische Maus mit implantierten humanem Prostatakarzinom (LNCaP-Zelllinie).

Bei einer Xenotransplantation (griechisch ξένος, xénos: Fremder) handelt es sich um die Übertragung von lebens- und funktionstüchtigen Zellen oder Zellverbänden (einschließlich ganzer Organe oder Körperteile) zwischen verschiedenen Spezies.

Hiervon ist die Allotransplantation abzugrenzen, bei der die Übertragung zwischen genetisch verschiedenen Individuen derselben Spezies durchgeführt wird.

Durch die nur begrenzte Verfügbarkeit von Spenderorganen für die Allotransplantation, verspricht die Xenotransplantation eine mögliche Alternative zu werden. Herzklappen von Schweinen werden schon heute als mögliche Alternative zu mechanischen verwendet. Dabei werden die Herzklappen jedoch so bearbeitet, dass sie kein Antigen an der Oberfläche tragen, das als fremd erkannt werden könnte. Jedoch sind bis heute ganze Organ-Xenotransplantationen beim Menschen nicht möglich.

Obwohl Primaten viel näher zum Menschen verwandt sind, werden heute Schweine als die vielversprechendste Möglichkeit für Organtransplantationen gehandelt. Schweineorgane sind physiologisch besser geeignet den Anforderungen an den menschlichen Körper zu genügen. Die erste Herz-Xenotransplantation an einem Menschen mit einem Schimpansenherzen zeigte, dass das Herz zu klein war, um die Blutzirkulation aufrechtzuerhalten (Hardy, Mississippi 1964). Schweineherzen dagegen haben eine ausreichende Funktion der linken Herzkammer, um einen Menschen am Leben zu erhalten und sind zudem noch klein genug, um in den Thorax zu passen.[1]

Mechanismen der Abstoßungsreaktion[Bearbeiten]

Die Abstoßungsreaktion kann grob in vier verschiedene Zeitabschnitte eingeteilt werden:[2]

  1. HAR
  2. AVR
  3. AHXR
  4. chronische Abstoßung

Hyperakute Abstoßung (HAR – hyperacute rejection)[Bearbeiten]

Die erste Stufe der Abstoßungsreaktion erfolgt schon innerhalb der ersten 24 Stunden. Hier richten sich schon gebildete Antikörper gegen die Endothelzellen des Implantats. Durch die Anlagerung von diesen IgG-Antikörpern kommt es zu Komplementaktivierung, Schwellung des Endothels und mikrovaskulärer Thrombose.

Die hier zum Tragen kommenden Antikörper richten sich gegen die Galα1, 3Galβ1, 4GlcNAc (αGal) Kohlenhydratseitenketten der Endothelzellen des Schweines. Diese Seitenketten befinden sich auf den Endothelzellen von nicht-primaten Säugetieren als auch Neuweltaffen und sind nicht vorhanden beim Menschen und Altweltaffen. Durch natürliche Infektionen des Gastrointestinaltraktes mit αGal exprimierenden Mikroorganismen bildet der menschliche Körper schon sehr früh Antikörper gegen diese Kohlenhydrate. Um diese Art der Abstoßung abzuwenden, gelang es 2002 ein sogenanntes k. o.-Schwein (αGal -/-) für dieses Kohlenhydrat zu generieren, mit dem die nächsten Phasen der Abstoßung erreicht werden konnten.

Akute Gefäßabstoßung (AVR – acute vascular rejection)[Bearbeiten]

Dieser Abschnitt der Abstoßung, der innerhalb von ein paar Tagen eintritt, ist ähnlich der HAR, jedoch sind hier noch Zellen des angeborenen Immunsystems involviert, wie NK-Zellen, Makrophagen und Neutrophile Granulozyten.

Akute humorale Xenotransplantatabstoßung (AHXR – acute humoral xenograft rejection)[Bearbeiten]

In dieser Phase werden neue Antikörper gegen das Xenotransplantat gebildet, die sich nicht gegen αGal richten. Auch hier wird sowohl Komplement aktiviert, als auch das Blutgerinnungssystem.

Chronische Abstoßung[Bearbeiten]

In der letzten experimentell erreichten Phase der Xenotransplantation kommt es zur Entwicklung einer Thrombotischen Mikroangiopathie.

Beachtliche Fortschritte wurden durch die Entfernung von Antikörpern aus dem Empfängerblut, z. B. durch Immunadsorption[3][4][5] durch die Verwendung von transgenen Schweineherzen, die humane Komplement-Inhibitoren wie hDAF (CD55[6][7]) aber auch CD46 exprimierten und keine Gal-Zucker-Epitope auf den Zelloberflächen besitzen, sog. GalKO-Tiere mit zusätzlicher Verwendung spezieller Immunsupressiva-Kombinationen erzielt. Diese betrugen die Schweineherztransplantationen sowohl in lebenserhaltenden Modellen nach orthotoper Herztransplantation bis 58 Tage, [8] nach heterotop-thorakaler xenogener Herztransplantation bis zu 50 Tage[9][10] und im nicht-lebenserhaltenden abdominellen Modell mit Kostimulationsblockade durch CD40-Antikörper bis über zwei Jahre, wodurch sich möglicherweise ein Durchbruch anbahnt.[11][12] Voraussetzung für einen klinischen Einsatz ist die Durchführung orthotoper oder heterotop-thorakaler xenogener Herztransplantationen im präklinischen Versuch mit dem Ziel eines Langzeitüberlebens von 90 Tagen.

Gefahren und ethische Bedenken[Bearbeiten]

Die größte Befürchtung bei der Anwendung von Xenotransplantaten ist das Risiko des Übertragens von tierischen Pathogenen auf den Wirt und auf die gesamte Menschheit. Es gibt Beobachtungen, dass endogene Schweineretroviren (PERVs – porcine endogenous retrovirus) auf menschliche Zelllinien übertragen werden können.[13] Jedoch gibt es bis heute noch keinen Beweis, dass dies auch in vivo geschehen kann.[14] Es gibt ethische Bedenken bei der Xenotransplantation, da hierbei eine Chimäre gebildet wird, die lebende Zellen von zwei verschiedenen Spezies enthält.[15]

Aus religiöser Sicht gibt es unterschiedliche Bedenken. Auf dem XVIII International Congress of the Transplantation Society in Rom 2000 hat Papst Johannes Paul II dem Gebrauch von Schweinen als Organspender zugestimmt.

Die Xenotransplantation von menschlichem Gewebe, wie beispielsweise Tumorzellen, auf Versuchstiere – insbesondere Nacktmäuse – (sogenannte Xenografts) ist seit 1972 ein in der präklinischen Forschung etabliertes Verfahren.

Literatur[Bearbeiten]

  •  Jorge Guerra González: Infection Risk and Limitation of Fundamental Rights by Animal-To-Human Transplantations. EU, Spanish and German Law with Special Consideration of English Law. Verlag Dr. Kovac, Hamburg 2010, ISBN 978-3-8300-4712-4.

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. Allan JS, Rose GA, Choo JK et al. Morphometric analysis of miniature swine hearts as potential human xenografts. Xenotransplantation 2001; 8: 90-93. PMID 11328578
  2. B. Sprangers, M. Waer, A. D. Billiau: Xenotransplantation: where are we in 2008? In: Kidney International. Band 74, Nummer 1, Juli 2008, S. 14–21, ISSN 1523-1755. doi:10.1038/ki.2008.135. PMID 18418354. (Review).
  3. G-therasorb in orthotopic xenotransplantation of baboons with landrace pig hearts
  4. Brenner P, Reichenspurner H, Schmoeckel M, Wimmer C, Rucker A, Eder V, Meiser B, Hinz M, Felbinger T, Hammer C, Reichart B. Prevention of hyperacute xenograft rejection in orthotopic xenotransplantation of pig hearts into baboons using immunoadsorption of antibodies and complement factors. Transpl Int. 2000;13 Suppl 1:S508-17)., 31.
  5. Brenner P, Hinz M, Huber H, Schmoeckel M, Reichenspurner H, Meiser B, Hammer C, Reichart, B. The influence of antibody and complement removal with a Ig-Therasorb column in a xenogeneic working heart model. Eur J Cardiothorac Surg. 1999 May;15(5):672-9
  6. Brenner P, Schmoeckel M, Wimmer C, Rucker A, Eder V, Uchita S, Brandl U, Hinz M, Felbinger T, Meiser B, Hammer C, Reichenspurner H, Reichart B. Combination of hDAF-transgenic pig hearts and immunoadsorption in heterotopic xenotransplantation of immunosuppressed baboons. Transplant Proc. 2005 Jan-Feb;37(1):483-6.
  7. Brenner P, Schmoeckel M, Wimmer C, Eder V, Rucker A, Felbinger T, Uchita S, Hinz M, Brandl U, Meiser B, Reichenspurner H, Hammer C, Reichart B. Mean xenograft survival of 14.6 days in a small group of hDAF-transgenic pig hearts transplanted orthotopically into baboons. Transplant Proc. 2005 Jan-Feb;37(1):472-6.)
  8. McGregor et al., 2008 McGregor, C.G., Davies, W.R., Oi, K., Tazelaar, H.D., Walker, R.C., Chandrasekaran, K., et al. (2008) Recovery of cardiac function after pig-to-primate orthotopic heart transplant. Am J Transplant (suppl2):205)
  9. Bauer A, Postrach J, Thormann M, Blanck S, Faber C, Wintersperger B, Michel S, Abicht JM, Christ F, Schmitz C, Schmoeckel M, Reichart B, Brenner P. First experience with heterotopic thoracic pig-to-baboon cardiac xenotransplantation. Xenotransplantation. 2010 May-Jun;17(3):243-9. doi: 10.1111/j.1399-3089.2010.00587.x.
  10. Reichart B, Guethoff S, Mayr T, Thormann M, Buchholz S, Postrach J, Ayares D, Elliott RB, Tan P, Kind A, Hagl C, Brenner P and Abicht JM. Discordant cardiac xenotransplantation: broadening the horizons. Eur J Cardiothorac Surg. 2014 Jan;45(1):1-5. doi: 10.1093/ejcts/ezt483. Epub 2013 Oct 3.)
  11. Mohiuddin M., Corcoran P., Singh A., Hoyt R., Thomas M., Eckhaus M., Ayares D., Horvath K.,Absence of thrombotic complication is a major advantage of murine anti CD40 over anti CD154 in heterotopic cardiac xenotransplantation studies. Abstract Joint Congress IXA 2011.
  12. Mohiuddin, M.M., Corcoran, P.C., Singh, A.K., Azimzadeh, A., Hoyt, R.F., Jr., Thomas, M.L., Eckhaus, M.A., Seavey, C., Ayares, D., Pierson, R.N., 3rd, and Horvath, K.A. (2011). B-Cell Depletion Extends the Survival of GTKO.hCD46Tg Pig Heart Xenografts in Baboons for up to 8 Months. American journal of Transplantation)
  13. F. H. Bach, J. A. Fishman u. a.: Uncertainty in xenotransplantation: individual benefit versus collective risk. In: Nature medicine. Band 4, Nummer 2, Februar 1998, S. 141–144, ISSN 1078-8956. PMID 9461178.
  14. J. A. Fishman, C. Patience: Xenotransplantation: infectious risk revisited. In: American journal of transplantation. Band 4, Nummer 9, September 2004, S. 1383–1390, ISSN 1600-6135. doi:10.1111/j.1600-6143.2004.00542.x. PMID 15307825. (Review).
  15. J. F. George: Xenotransplantation: an ethical dilemma. In: Current opinion in cardiology. Band 21, Nummer 2, März 2006, S. 138–141, ISSN 0268-4705. doi:10.1097/01.hco.0000203183.81534.f9. PMID 16470151. (Review).

Siehe auch[Bearbeiten]

Weblinks[Bearbeiten]

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