„Mitragynin“ – Versionsunterschied

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| Strukturformel = [[Datei:(–)-Mitragynine Structural Formula V1.svg|250px|Strukturformel von Mitragynin]]
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| Beschreibung = weißer Feststoff<ref name="Field">{{cite journal |author=Field E |title=Mitragynine and mitraversine, two new alkaloids from species of mitragyne |journal=J Chem Soc, Transactions |volume=119 |pages=887–91 |date=1921 |doi= |url=https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/1921/ct/ct9211900887#!divAbstract}}</ref>
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| Schmelzpunkt = 102–106 [[Grad Celsius|°C]]<ref name="Lycaeum">{{Webarchiv|url=http://www.lycaeum.org/leda/Chemicals/Mitragynine.10382.shtml |wayback=20160424182932 |text=Lycaeum Entheogen Database: ''Mitragynine''}}, abgerufen 10. Juli 2020</ref>
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'''Mitragynin''' ist ein in der [[Kratom]]-Pflanze vorkommender Naturstoff, der zur Gruppe der [[Indol-Alkaloide]] zählt.
'''Mitragynin''' ist ein in der [[Kratom]]-Pflanze (''Mitragyna speciosa'') vorkommender Naturstoff, der zur Gruppe der [[Terpenoide|Monoterpenoid]]-[[Indolalkaloide]] zählt und dem Corynantheidin-Strukturtyp zugeordnet ist. Nach [[peroral]]er Aufnahme wirkt es im Menschen – zumindest zum Teil – als [[Prodrug]] über seine Metaboliten [[7-Hydroxymitragynin]] bzw. [[Pseudoindoxylmitragynin]] als [[Opioide#Atypische Opioide|atypisches Opioid]].


== Vorkommen ==
== Vorkommen ==
[[Datei:Mitragyna speciosa111.JPG|mini|links|[[Kratom]]-Pflanze (''Mitragyna speciosa'')]]
[[Datei:Mitragyna speciosa111.JPG|mini|links|[[Kratom]]-Pflanze (''Mitragyna speciosa'')]]


Im Jahr 1921 berichtete Ellen Field erstmals über die Isolierung von (-)-Mitragynin aus ''Mitragyna speciosa''.<ref name="Field"/> Die Molekülstruktur des Mitragynins wurde im Jahr 1964 aufgeklärt.<ref name="Zacharias">{{cite journal |author=Zacharias DE, Rosenstein RD, Jeffrey GA |title=The structure of mitragynine hydroiodide |journal=Acta Crystallographica |volume=18 |issue= |pages=1039 |date=1965 |doi= |url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1107/S0365110X65002499}}</ref> 1995 gelang Takayama die erste Totalsynthese.<ref name="Takayama">{{cite journal |author=Takayama H et al. |title=The first total synthesis of (−)-mitragynine, an analgesic indole alkaloid in mitragyna speciosa |journal=Tetrahedron Letters|volume=36 |issue=51 |pages=9337-40 |date=1995 |doi= |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/004040399502022H}}</ref>
Der Naturstoff wird aus der Kratom-Pflanze (''Mitragyna speciosa'') gewonnen. Die Kratom-Pflanze enthält etwa 0,25 % Mitragynin, die übrigen [[Alkaloide]] sind Indol-Alkaloide wie z. B. [[Paynanthein]], [[7-Hydroxymitragynin]] oder [[Ajmalicin]].<ref>Francisco León u. a.: ''Phytochemical characterization of the leaves of Mitragyna speciosa grown in U.S.A.'' In: ''Natural Product Communications'' 4, no. 7 (Juli 2009): 907-910.</ref>


Die höchsten Konzentrationen an Mitragynin finden sich in den ausgewachsenen Blättern adulter Kratombäume, wo nach bisherigen Analyseergebnissen Mitragynin einen Anteil der Trockenmasse von typischerweise 0,5-2% ausmacht und mit bis zu 66% den höchsten Anteil im Gesamtalkaloidgehalt aufweist. Es wurde nur in dieser Spezies nachgewiesen.<ref name="pmid26511390">{{cite journal |author=Warner ML, Kaufman NC, Grundmann O |title=The pharmacology and toxicology of kratom: from traditional herb to drug of abuse |journal=Int J Legal Med |volume=130 |issue=1 |pages=127–38 |date= 2016 |pmid=26511390 |doi=10.1007/s00414-015-1279-y |url=}}</ref><ref name="Kikura">{{cite journal |author= Kikura-Hanajiri et al. |title=Simultaneous analysis of mitragynine, 7-hydroxymitragynine, and other alkaloids in the psychotropic plant “kratom” (Mitragyna speciosa) by LC-ESI-MS |journal=Forensic Toxicol |volume=27 |issue= |pages=67–74 |date= 2009 |doi= |url=https://www.academia.edu/9269502/Simultaneous_analysis_of_mitragynine_7_hydroxymitragynine_and_other_alkaloids_in_the_psychotropic_plant_kratom_Mitragyna_speciosa_by_LC_ESI_MS}}</ref> Die Gehalte in der Pflanze hängen von mehreren Faktoren ab, etwa Standort (Klima), Baumalter, Jahreszeit und Saison. Die Gehalte in verarbeiteten Handelsprodukten weisen eine große Bandbreite auf. Eine Untersuchung aus dem Jahr 2019 fand in Produkten, die zerkleinertes Blattmaterial und Extrakte umfaßten, eine Spanne von 5 % bis knapp 40 % Mitragynin.<ref name="pmid30997725">{{cite journal |author=Sharma A, Kamble SH, León F, Chear NJ, King TI, Berthold EC, Ramanathan S, McCurdy CR, Avery BA |title=Simultaneous quantification of ten key Kratom alkaloids in Mitragyna speciosa leaf extracts and commercial products by ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry |journal=Drug Test Anal |volume=11 |issue=8 |pages=1162–1171 |date=2019 |pmid=30997725 |pmc=7927418 |doi=10.1002/dta.2604 |url=}}</ref>
⚫
== Pharmakologie und Wirkung ==
Mitragynin ist ein [[Analgetikum]], seine Wirkung ist der des [[Codein]]s sehr ähnlich,<ref>J. B. Harbourne: ''Phytochemical Dictionary.'' Taylor & Francis. 1998. S. 208. ISBN 0-7484-0620-4. </ref> jedoch ohne viele seiner Nebenwirkungen.<ref>Kazuo Watanabe et al.: ''Pharmacological properties of some structurally related indole alkaloids contained in the Asian herbal medicines, hirsutine and mitragynine, with special reference to their Ca<sup>2+</sup> antagonistic and opioid-like effects.'' In: Raymond Bonnett, Wantanabee, H Watanabe: ''Pharmacological Research on Traditional Herbal Medicines.'' Taylor & Francis 1999. ISBN 90-5702-054-8, S. 163 ff.</ref>


(+)-Mitragynin ist in der Natur nicht nachgewiesen worden. In der Natur vorkommende [[Diastereoisomer]]e des (-)-Mitragynins sind Speciogynin, Speciociliatin und Mitraciliatin.
== Verwendung als Rauschmittel ==

Bereits im 19. Jahrhundert fand Kratom in [[Malaysia]] als [[Opium]]ersatz volksmedizinische Anwendung. Die Ursache hierfür liegt in der Fähigkeit des Mitragynins, an [[Opioidrezeptor#Rezeptoren|µ]]- und [[Opioidrezeptor#Rezeptoren|k]]-[[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptoren]] zu binden, wodurch zumindest bei hohen Dosierungen eine opiumähnliche [[Psychotrope Substanz|psychotrope]] Wirkung eintritt. Weiterhin wirkt Mitragynin – insbesondere in geringeren Dosierungen – stimulierend auf die motorischen Zentren des Zentralnervensystems. Es besteht aber ein hohes gesundheitliches Risiko, wenn sie zusammen mit [[MAO-Hemmer]]n konsumiert wird. In Kombination mit potenteren µ-Opioid-Rezeptor-Agonisten sind mehrere Todesfälle beschrieben. Bei langdauerndem Konsum kann es zu einer Abhängigkeit kommen, die der Opioidabhängigkeit sehr ähnlich ist. Als weitere Nebenwirkung wird eine [[Hyperpigmentierung]] der Wangen berichtet.<ref>Th. Geschwinde: ''Rauschdrogen. Marktformen und Wirkungsweisen.'' Heidelberg, Dordrecht, London, New York: Springer, 2013. S. 203 f. ISBN 978-3-642-30162-9.</ref><ref>R. Kronstrand, M. Roman, G. Thelander, A. Eriksson: ''Unintentional fatal intoxications with mitragynine and O-desmethyltramadol from the herbal blend Krypton.'' In: ''Journal of analytical toxicology.'' Band 35, Nummer 4, Mai 2011, S.&nbsp;242–247, PMID 21513619.</ref>
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== Pharmakologie und Toxikologie ==
Das natürliche [[Cahn-Ingold-Prelog-Konvention#Doppelbindungen: (E)- oder (Z)-Notation|''E'']]-Mitragynin hat eine perorale Bioverfügbarkeit von 20-30% in Ratten und 70% in Hunden.<ref name="pmid32693425">{{cite journal |author=Maxwell EA, King TI, Kamble SH, et al. |title=Pharmacokinetics and Safety of Mitragynine in Beagle Dogs |journal=Planta Med |volume=86 |issue=17 |pages=1278–1285 |date= 2020 |pmid=32693425 |pmc=7907416 |doi=10.1055/a-1212-5475 |url=}}</ref> Der Umstand, daß es peroral eine stärkere physiologische Wirkung zeigt als subkutan oder intravenös, wird auf einen ausgeprägten [[First-Pass-Effekt]] zurückgeführt.<ref name="pmid31263758">{{cite journal |author=Kruegel AC, Uprety R, Grinnell SG, et al. |title=7-Hydroxymitragynine Is an Active Metabolite of Mitragynine and a Key Mediator of Its Analgesic Effects |journal=ACS Cent Sci |volume=5 |issue=6 |pages=992–1001 |date= 2019 |pmid=31263758 |pmc=6598159 |doi=10.1021/acscentsci.9b00141 |url=}}</ref> Die Angaben zur Plasmaproteinbindung schwanken zwischen 85 und 97 %.<ref name="pmid29076424">{{cite journal |author=Kong WM, Chik Z, Mohamed Z, Alshawsh MA |title=Physicochemical Characterization of Mitragyna speciosa Alkaloid Extract and Mitragynine using In Vitro High Throughput Assays |journal=Comb Chem High Throughput Screen |volume=20 |issue=9 |pages=796–803 |date=2017 |pmid=29076424 |doi=10.2174/1386207320666171026121820 |url=}}</ref> Es ist sehr gut hirngängig.<ref name="pmid31263758"/> Isomeres ''Z''-Mitragynin ist ebenfalls wirksam.<ref name="pmid27192616">{{cite journal |author=Kruegel AC, Gassaway MM, Kapoor A, Váradi A, Majumdar S, Filizola M, Javitch JA, Sames D |title=Synthetic and Receptor Signaling Explorations of the Mitragyna Alkaloids: Mitragynine as an Atypical Molecular Framework for Opioid Receptor Modulators |journal=J Am Chem Soc |volume=138 |issue=21 |pages=6754–64 |date=2016 |pmid=27192616 |pmc=5189718 |doi=10.1021/jacs.6b00360 |url=}}</ref>

Die in-vitro Befunde zu opioidergen Eigenschaften sind Spezies- und Assay-abhängig. Gemäß Váradi ''et al''. ist Mitragynin ein mäßig [[Affinität (Biochemie)|affiner]] [[Partialagonist]] am menschlichen [[Opioidrezeptor|μ-Opioidrezeptor]] (MOR1) (E<sub>max</sub> 65% bezogen auf DAMGO). Es wirkt dabei [[Funktionelle Selektivität|funktionell selektiv]] über den G-Protein-Signalpfad, ohne [[β-Arrestin|β-Arrestin2]] zu binden. Mitragynin ist ein moderat-affiner k-Opioidrezeptor (KOR) [[Antagonist (Pharmakologie)|Antagonist]].

Mitragynin ist ein potenter, reversibler Hemmer des Enzyms [[Cytochrom P450 2D6]] (IC<sub>50</sub> 2,2 μM). Obwohl CYP2D6 nur 2–5 % der [[Cytochrom P450]] Enzyme ausmacht, metabolisiert es nahezu 25 % der gebräuchlichen Arzneistoffe.<ref name="pmid31707106">{{cite journal |author=Kamble SH, Sharma A, King TI, Berthold EC, León F, Meyer PKL, Kanumuri SRR, McMahon LR, McCurdy CR, Avery BA |title=Exploration of cytochrome P450 inhibition mediated drug-drug interaction potential of kratom alkaloids |journal=Toxicol Lett |volume=319 |issue= |pages=148–154 |date=2020 |pmid=31707106 |pmc=7902086 |doi=10.1016/j.toxlet.2019.11.005 |url=}}</ref> Diese Enzymhemmung kann zu unerwünschten [[Arzneimittelwechselwirkung|Wechselwirkungen]] mit anderen Wirkstoffen führen, weshalb ein Mischkonsum mit Kratomanteil gesundheitlich riskant sein kann.<ref name="pmid26511390"/>

Mitragynin hemmt [[Kaliumkanal|GIRK-Kanäle]] und [[HERG-Kanal|hERG-Kanäle]] (IC<sub>50</sub> 1,6 μM).<ref name="pmid27260674">{{cite journal |author=Tay YL, Teah YF, Chong YM, Jamil MFA, Kollert S, Adenan MI, Wahab HA, Döring F, Wischmeyer E, Tan ML |title=Mitragynine and its potential blocking effects on specific cardiac potassium channels |journal=Toxicol Appl Pharmacol |volume=305 |issue= |pages=22–39 |date=2016 |pmid=27260674 |doi=10.1016/j.taap.2016.05.022 |url=}}</ref> Letzteres beruht sowohl unmittelbar auf Hemmung der Rezeptorfunktion als auch indirekt auf Verringerung der [[Genexpression|Rezeptorexpression]].<ref name="pmid31874991">{{cite journal |author=Tay YL, Amanah A, Adenan MI, Wahab HA, Tan ML |title=Mitragynine, an euphoric compound inhibits hERG1a/1b channel current and upregulates the complexation of hERG1a-Hsp90 in HEK293-hERG1a/1b cells |journal=Sci Rep |volume=9 |issue=1 |pages=19757 |date= 2019 |pmid=31874991 |pmc=6930223 |doi=10.1038/s41598-019-56106-6 |url=}}</ref> Die kardiotoxischen Risiken, die aus hERG- und GIRK-Blockade erwachsen, können sich addieren. hERG-Kanal-Hemmer können am Herzen das [[Elektrokardiogramm#QT-Intervall|QT-Intervall]] verlängern und [[Extrasystole|ventrikuläre Arrhythmien]] verursachen. Mitragynin kann daher in hohen Dosen, insbesondere in chronischer Anwendung, ein [[Torsade de pointes]]-Syndrom fördern.<ref name="pmid25535742">{{cite journal |author=Lu J, Wei H, Wu J, Jamil MF, Tan ML, Adenan MI, Wong P, Shim W |title=Evaluation of the cardiotoxicity of mitragynine and its analogues using human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes |journal=PLoS One |volume=9 |issue=12 |pages=e115648 |date=2014 |pmid=25535742 |pmc=4275233 |doi=10.1371/journal.pone.0115648 |url=}}</ref>

In Rhesusaffen zeigten sich nach peroraler Verabreichung von 46 mg/kg Mitragynin keine Verhaltensauffälligkeiten. Die [[Opioide#Atemdepression|Atemdepression]], wie sie für herkömmliche Opioide (Morphin, Fentanyl u.ä.) typisch und bei Überdosierung lethal ist, wird durch Mitragynin, auch in höheren Dosen, nicht oder nur sehr schwach evoziert.<ref name="pmid4626477">{{cite journal |author=Macko E, Weisbach JA, Douglas B |title=Some observations on the pharmacology of mitragynine |journal=Arch Int Pharmacodyn Ther |volume=198 |issue=1 |pages=145–61 |date=1972 |pmid=4626477 |doi= |url=}}</ref><ref name="pmid31841631">{{cite journal |author=Han C, Schmitt J, Gilliland KM |title=DARK Classics in Chemical Neuroscience: Kratom |journal=ACS Chem Neurosci |volume= |issue= |pages= |date=2020 |pmid=31841631 |doi=10.1021/acschemneuro.9b00535 |url=}}</ref><ref name="pmid27556704">{{cite journal |author=Váradi A, Marrone GF, Palmer TC, et al. |title=Mitragynine/Corynantheidine Pseudoindoxyls As Opioid Analgesics with Mu Agonism and Delta Antagonism, Which Do Not Recruit β-Arrestin-2 |journal=J Med Chem |volume=59 |issue=18 |pages=8381–97 |date= 2016 |pmid=27556704 |pmc=5344672 |doi=10.1021/acs.jmedchem.6b00748 |url=}}</ref> In präklinischer Prüfung zeigte Mitragynin kein Suchtpotential. Es reduzierte die Neigung zur Selbstverabreichung von Morphin.<ref name="pmid29949228">{{cite journal |author=Hemby SE, McIntosh S, Leon F, Cutler SJ, McCurdy CR |title=Abuse liability and therapeutic potential of the Mitragyna speciosa (kratom) alkaloids mitragynine and 7-hydroxymitragynine |journal=Addict Biol |volume=24 |issue=5 |pages=874–885 |date= 2019 |pmid=29949228 |doi=10.1111/adb.12639 |url=}}</ref>

Es gibt gegenwärtig (2020) keinen Beleg dafür, daß das günstige Nebenwirkungsprofil des Mitragynins, wie zuvor vermutet worden war, auf der funktionellen Selektivität der Reizübertragung an Opioidrezeptoren beruhen würde.<ref name="pmid32052419">{{cite journal |author=Kliewer A, Gillis A, Hill R, Schmiedel F, Bailey C, Kelly E, Henderson G, Christie MJ, Schulz S |title=Morphine-induced respiratory depression is independent of β-arrestin2 signalling |journal=Br J Pharmacol |volume=177 |issue=13 |pages=2923–2931 |date= 2020 |pmid=32052419 |pmc=7280004 |doi=10.1111/bph.15004 |url=}}</ref> Der Grund für die relative Freiheit von typischen Opioidnebenwirkungen, von denen viele als G-Protein-vermittelt gelten,<ref name="pmid30555325">{{cite journal |author=Machelska H, Celik MÖ |title=Advances in Achieving Opioid Analgesia Without Side Effects |journal=Front Pharmacol |volume=9 |issue= |pages=1388 |date=2018 |pmid=30555325 |pmc=6282113 |doi=10.3389/fphar.2018.01388 |url=}}</ref> ist gegenwärtig unbekannt.

Es sind keine Todesfälle öffentlich bekannt geworden, die sich auf Kratom- bzw. auf Mitragyninaufnahme hauptursächlich zurückführen ließen (Stand April 2017).<ref name="pmid28830758">{{cite journal |author=Kruegel AC, Grundmann O |title=The medicinal chemistry and neuropharmacology of kratom: A preliminary discussion of a promising medicinal plant and analysis of its potential for abuse |journal=Neuropharmacology |volume=134 |issue=Pt A |pages=108–120 |date= 2018 |pmid=28830758 |doi=10.1016/j.neuropharm.2017.08.026 |url=}}</ref> Dokumentierte Todesfälle, in denen Mitragynin post-mortem nachgewiesen wurde, standen fast immer im Zusammenhang mit anderen gewichtigen Faktoren, zu allermeist mit Aufnahme weiterer Wirkstoffe, z.B. herkömmliche Opioide, Sedativa, Alkohol.<ref name="pmid26511390"/><ref name="pmid33213215">{{cite journal |author=Sharma A, McCurdy CR |title=Assessing the therapeutic potential and toxicity of Mitragyna speciosa in opioid use disorder |journal=Expert Opin Drug Metab Toxicol |volume= |issue= |pages=1–3 |date=2020 |pmid=33213215 |doi=10.1080/17425255.2021.1853706 |url=}}</ref><ref name="pmid30973850">{{cite journal |author=Olsen EO, O'Donnell J, Mattson CL, Schier JG, Wilson N |title=Notes from the Field: Unintentional Drug Overdose Deaths with Kratom Detected - 27 States, July 2016-December 2017 |journal=MMWR Morb Mortal Wkly Rep |volume=68 |issue=14 |pages=326–327 |date= 2019 |pmid=30973850 |pmc=6459583 |doi=10.15585/mmwr.mm6814a2 |url=}}</ref> Die Anzahl der durch herkömmliche Opioide verursachten Todesfälle liegt, mit 50.000 Fällen allein im Jahr 2017 und steigender Tendenz, in weit höheren Dimensionen.<ref>National Institute on Drug Abuse. [https://www.drugabuse.gov/related-topics/trends-statistics/overdose-death-rates Overdose Death Rates. National Institute on Drug Abuse (NIDA)] (abgerufen im Dezember 2018).<!--zitiert aus Kruegel 2019--></ref>

=== Metabolisierung ===
In-vivo wird es durch enzymatische <!--CYP3A4, CYP2A4--> Hydroxylierung u.a. zu dem analgetisch potenteren [[7-Hydroxymitragynin]] verstoffwechselt. Im Menschen entsteht daraus der Folgemetabolit [[Pseudoindoxylmitragynin]]. In der ersten Abbauphase wird Mitragynin an C9, C16 und C17 ''O''-demethyliert.<ref name="pmid30547698">{{cite journal |author=Kamble SH, Sharma A, King TI, León F, McCurdy CR, Avery BA |title=Metabolite profiling and identification of enzymes responsible for the metabolism of mitragynine, the major alkaloid of Mitragyna speciosa (kratom) |journal=Xenobiotica |volume=49 |issue=11 |pages=1279–1288 |date= 2019 |pmid=30547698 |doi=10.1080/00498254.2018.1552819 |url=}}</ref><ref name="pmid19536806">{{cite journal |author=Philipp AA, Wissenbach DK, Zoerntlein SW, Klein ON, Kanogsunthornrat J, Maurer HH |title=Studies on the metabolism of mitragynine, the main alkaloid of the herbal drug Kratom, in rat and human urine using liquid chromatography-linear ion trap mass spectrometry |journal=J Mass Spectrom |volume=44 |issue=8 |pages=1249–61 |date= 2009 |pmid=19536806 |doi=10.1002/jms.1607 |url=}}</ref>

== Biosynthese ==
Die Biosynthese ist nicht im Detail geklärt (Stand 2011), dürfte aber ähnlich verlaufen wie die verwandter Alkaloide. Dabei kondensiert das durch Decarboxylierung von Tryptophan entstandene [[Tryptamin]] in einer [[Mannich-Reaktion]] mit dem Monoterpen-Aldehyd Secologanin zu Strictosidin. Dieses reagiert zum Geissoschizin.<ref>Schneider G., Dingermann T., Hiller K., Zündorf I., Alkaloide, die sich vom L-Tryptophan ableiten, Arzneidrogen 5. Auflage (2004), S. 476-499.</ref>


== Weiterführende Literatur ==
== Weiterführende Literatur ==
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{{Rechtshinweis}}
{{Rechtshinweis}}


[[Kategorie:Indol]]
[[Kategorie:Opioid]]
⚫
[[Kategorie:Indolalkaloid]]
<!--[[Kategorie:Indol]] redundant-->
[[Kategorie:Sekundärer Pflanzenstoff]]
[[Kategorie:Sekundärer Pflanzenstoff]]
[[Kategorie:Tetrahydropyridin]]
[[Kategorie:Tetrahydropyridin]]
[[Kategorie:Piperidin]]
[[Kategorie:Piperidin]]
[[Kategorie:Enolether]]
[[Kategorie:Enolether]]
[[Kategorie:Methoxyaromat]]
[[Kategorie:Phenolether]]
[[Kategorie:Alkensäureester]]
[[Kategorie:Carbonsäureester]]
[[Kategorie:Sedativum]]
[[Kategorie:Psychotroper Wirkstoff]]
⚫
[[Kategorie:Psychotropes Indolalkaloid]]

Version vom 21. April 2021, 16:02 Uhr

Strukturformel
Strukturformel von Mitragynin
Allgemeines
Name Mitragynin
Summenformel C23H30N2O4
Kurzbeschreibung

weißer Feststoff[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 4098-40-2
PubChem 3034396
Wikidata Q414299
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Atypisches Opioid-Analgetikum

Eigenschaften
Molare Masse 398,50 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

102–106 °C[1]

Siedepunkt

230–240 °C/5 mm[1]

pKS-Wert

8,1[2]

Löslichkeit

wenig löslich in Wasser, löslich in Ethanol, Chloroform und Essigsäure (Zers.)[3]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar[4]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Mitragynin ist ein in der Kratom-Pflanze (Mitragyna speciosa) vorkommender Naturstoff, der zur Gruppe der Monoterpenoid-Indolalkaloide zählt und dem Corynantheidin-Strukturtyp zugeordnet ist. Nach peroraler Aufnahme wirkt es im Menschen – zumindest zum Teil – als Prodrug über seine Metaboliten 7-Hydroxymitragynin bzw. Pseudoindoxylmitragynin als atypisches Opioid.

Vorkommen

Kratom-Pflanze (Mitragyna speciosa)

Im Jahr 1921 berichtete Ellen Field erstmals über die Isolierung von (-)-Mitragynin aus Mitragyna speciosa.[1] Die Molekülstruktur des Mitragynins wurde im Jahr 1964 aufgeklärt.[5] 1995 gelang Takayama die erste Totalsynthese.[6]

Die höchsten Konzentrationen an Mitragynin finden sich in den ausgewachsenen Blättern adulter Kratombäume, wo nach bisherigen Analyseergebnissen Mitragynin einen Anteil der Trockenmasse von typischerweise 0,5-2% ausmacht und mit bis zu 66% den höchsten Anteil im Gesamtalkaloidgehalt aufweist. Es wurde nur in dieser Spezies nachgewiesen.[7][8] Die Gehalte in der Pflanze hängen von mehreren Faktoren ab, etwa Standort (Klima), Baumalter, Jahreszeit und Saison. Die Gehalte in verarbeiteten Handelsprodukten weisen eine große Bandbreite auf. Eine Untersuchung aus dem Jahr 2019 fand in Produkten, die zerkleinertes Blattmaterial und Extrakte umfaßten, eine Spanne von 5 % bis knapp 40 % Mitragynin.[9]

(+)-Mitragynin ist in der Natur nicht nachgewiesen worden. In der Natur vorkommende Diastereoisomere des (-)-Mitragynins sind Speciogynin, Speciociliatin und Mitraciliatin.

Pharmakologie und Toxikologie

Das natürliche E-Mitragynin hat eine perorale Bioverfügbarkeit von 20-30% in Ratten und 70% in Hunden.[10] Der Umstand, daß es peroral eine stärkere physiologische Wirkung zeigt als subkutan oder intravenös, wird auf einen ausgeprägten First-Pass-Effekt zurückgeführt.[11] Die Angaben zur Plasmaproteinbindung schwanken zwischen 85 und 97 %.[12] Es ist sehr gut hirngängig.[11] Isomeres Z-Mitragynin ist ebenfalls wirksam.[13]

Die in-vitro Befunde zu opioidergen Eigenschaften sind Spezies- und Assay-abhängig. Gemäß Váradi et al. ist Mitragynin ein mäßig affiner Partialagonist am menschlichen μ-Opioidrezeptor (MOR1) (Emax 65% bezogen auf DAMGO). Es wirkt dabei funktionell selektiv über den G-Protein-Signalpfad, ohne β-Arrestin2 zu binden. Mitragynin ist ein moderat-affiner k-Opioidrezeptor (KOR) Antagonist.

Mitragynin ist ein potenter, reversibler Hemmer des Enzyms Cytochrom P450 2D6 (IC50 2,2 μM). Obwohl CYP2D6 nur 2–5 % der Cytochrom P450 Enzyme ausmacht, metabolisiert es nahezu 25 % der gebräuchlichen Arzneistoffe.[14] Diese Enzymhemmung kann zu unerwünschten Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen führen, weshalb ein Mischkonsum mit Kratomanteil gesundheitlich riskant sein kann.[7]

Mitragynin hemmt GIRK-Kanäle und hERG-Kanäle (IC50 1,6 μM).[15] Letzteres beruht sowohl unmittelbar auf Hemmung der Rezeptorfunktion als auch indirekt auf Verringerung der Rezeptorexpression.[16] Die kardiotoxischen Risiken, die aus hERG- und GIRK-Blockade erwachsen, können sich addieren. hERG-Kanal-Hemmer können am Herzen das QT-Intervall verlängern und ventrikuläre Arrhythmien verursachen. Mitragynin kann daher in hohen Dosen, insbesondere in chronischer Anwendung, ein Torsade de pointes-Syndrom fördern.[17]

In Rhesusaffen zeigten sich nach peroraler Verabreichung von 46 mg/kg Mitragynin keine Verhaltensauffälligkeiten. Die Atemdepression, wie sie für herkömmliche Opioide (Morphin, Fentanyl u.ä.) typisch und bei Überdosierung lethal ist, wird durch Mitragynin, auch in höheren Dosen, nicht oder nur sehr schwach evoziert.[18][19][20] In präklinischer Prüfung zeigte Mitragynin kein Suchtpotential. Es reduzierte die Neigung zur Selbstverabreichung von Morphin.[21]

Es gibt gegenwärtig (2020) keinen Beleg dafür, daß das günstige Nebenwirkungsprofil des Mitragynins, wie zuvor vermutet worden war, auf der funktionellen Selektivität der Reizübertragung an Opioidrezeptoren beruhen würde.[22] Der Grund für die relative Freiheit von typischen Opioidnebenwirkungen, von denen viele als G-Protein-vermittelt gelten,[23] ist gegenwärtig unbekannt.

Es sind keine Todesfälle öffentlich bekannt geworden, die sich auf Kratom- bzw. auf Mitragyninaufnahme hauptursächlich zurückführen ließen (Stand April 2017).[24] Dokumentierte Todesfälle, in denen Mitragynin post-mortem nachgewiesen wurde, standen fast immer im Zusammenhang mit anderen gewichtigen Faktoren, zu allermeist mit Aufnahme weiterer Wirkstoffe, z.B. herkömmliche Opioide, Sedativa, Alkohol.[7][25][26] Die Anzahl der durch herkömmliche Opioide verursachten Todesfälle liegt, mit 50.000 Fällen allein im Jahr 2017 und steigender Tendenz, in weit höheren Dimensionen.[27]

Metabolisierung

In-vivo wird es durch enzymatische Hydroxylierung u.a. zu dem analgetisch potenteren 7-Hydroxymitragynin verstoffwechselt. Im Menschen entsteht daraus der Folgemetabolit Pseudoindoxylmitragynin. In der ersten Abbauphase wird Mitragynin an C9, C16 und C17 O-demethyliert.[28][29]

Biosynthese

Die Biosynthese ist nicht im Detail geklärt (Stand 2011), dürfte aber ähnlich verlaufen wie die verwandter Alkaloide. Dabei kondensiert das durch Decarboxylierung von Tryptophan entstandene Tryptamin in einer Mannich-Reaktion mit dem Monoterpen-Aldehyd Secologanin zu Strictosidin. Dieses reagiert zum Geissoschizin.[30]

Weiterführende Literatur

  • E. J. Shellard: The alkaloids of Mitragyna with special reference to those of Mitragyna speciosa, Korth. UNODC, Bulletin on Narcotics, 1974. S. 41–55. Online-Version

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c d Field E: Mitragynine and mitraversine, two new alkaloids from species of mitragyne. In: J Chem Soc, Transactions. 119. Jahrgang, 1921, S. 887–91 (rsc.org).
  2. ↑ a b Ramanathan S, Parthasarathy S, Murugaiyah V, Magosso E, Tan SC, Mansor SM: Understanding the physicochemical properties of mitragynine, a principal alkaloid of Mitragyna speciosa, for preclinical evaluation. In: Molecules. 20. Jahrgang, Nr. 3, 2015, S. 4915–27, doi:10.3390/molecules20034915, PMID 25793541, PMC 6272646 (freier Volltext).
  3. ↑ Lycaeum Entheogen Database: Mitragynine (Memento vom 24. April 2016 im Internet Archive), abgerufen 10. Juli 2020
  4. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  5. ↑ Zacharias DE, Rosenstein RD, Jeffrey GA: The structure of mitragynine hydroiodide. In: Acta Crystallographica. 18. Jahrgang, 1965, S. 1039 (wiley.com).
  6. ↑ Takayama H et al.: The first total synthesis of (−)-mitragynine, an analgesic indole alkaloid in mitragyna speciosa. In: Tetrahedron Letters. 36. Jahrgang, Nr. 51, 1995, S. 9337-40 (sciencedirect.com).
  7. ↑ a b c Warner ML, Kaufman NC, Grundmann O: The pharmacology and toxicology of kratom: from traditional herb to drug of abuse. In: Int J Legal Med. 130. Jahrgang, Nr. 1, 2016, S. 127–38, doi:10.1007/s00414-015-1279-y, PMID 26511390.
  8. ↑ Kikura-Hanajiri et al.: Simultaneous analysis of mitragynine, 7-hydroxymitragynine, and other alkaloids in the psychotropic plant “kratom” (Mitragyna speciosa) by LC-ESI-MS. In: Forensic Toxicol. 27. Jahrgang, 2009, S. 67–74 (academia.edu).
  9. ↑ Sharma A, Kamble SH, León F, Chear NJ, King TI, Berthold EC, Ramanathan S, McCurdy CR, Avery BA: Simultaneous quantification of ten key Kratom alkaloids in Mitragyna speciosa leaf extracts and commercial products by ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. In: Drug Test Anal. 11. Jahrgang, Nr. 8, 2019, S. 1162–1171, doi:10.1002/dta.2604, PMID 30997725, PMC 7927418 (freier Volltext).
  10. ↑ Maxwell EA, King TI, Kamble SH, et al.: Pharmacokinetics and Safety of Mitragynine in Beagle Dogs. In: Planta Med. 86. Jahrgang, Nr. 17, 2020, S. 1278–1285, doi:10.1055/a-1212-5475, PMID 32693425, PMC 7907416 (freier Volltext).
  11. ↑ a b Kruegel AC, Uprety R, Grinnell SG, et al.: 7-Hydroxymitragynine Is an Active Metabolite of Mitragynine and a Key Mediator of Its Analgesic Effects. In: ACS Cent Sci. 5. Jahrgang, Nr. 6, 2019, S. 992–1001, doi:10.1021/acscentsci.9b00141, PMID 31263758, PMC 6598159 (freier Volltext).
  12. ↑ Kong WM, Chik Z, Mohamed Z, Alshawsh MA: Physicochemical Characterization of Mitragyna speciosa Alkaloid Extract and Mitragynine using In Vitro High Throughput Assays. In: Comb Chem High Throughput Screen. 20. Jahrgang, Nr. 9, 2017, S. 796–803, doi:10.2174/1386207320666171026121820, PMID 29076424.
  13. ↑ Kruegel AC, Gassaway MM, Kapoor A, Váradi A, Majumdar S, Filizola M, Javitch JA, Sames D: Synthetic and Receptor Signaling Explorations of the Mitragyna Alkaloids: Mitragynine as an Atypical Molecular Framework for Opioid Receptor Modulators. In: J Am Chem Soc. 138. Jahrgang, Nr. 21, 2016, S. 6754–64, doi:10.1021/jacs.6b00360, PMID 27192616, PMC 5189718 (freier Volltext).
  14. ↑ Kamble SH, Sharma A, King TI, Berthold EC, León F, Meyer PKL, Kanumuri SRR, McMahon LR, McCurdy CR, Avery BA: Exploration of cytochrome P450 inhibition mediated drug-drug interaction potential of kratom alkaloids. In: Toxicol Lett. 319. Jahrgang, 2020, S. 148–154, doi:10.1016/j.toxlet.2019.11.005, PMID 31707106, PMC 7902086 (freier Volltext).
  15. ↑ Tay YL, Teah YF, Chong YM, Jamil MFA, Kollert S, Adenan MI, Wahab HA, Döring F, Wischmeyer E, Tan ML: Mitragynine and its potential blocking effects on specific cardiac potassium channels. In: Toxicol Appl Pharmacol. 305. Jahrgang, 2016, S. 22–39, doi:10.1016/j.taap.2016.05.022, PMID 27260674.
  16. ↑ Tay YL, Amanah A, Adenan MI, Wahab HA, Tan ML: Mitragynine, an euphoric compound inhibits hERG1a/1b channel current and upregulates the complexation of hERG1a-Hsp90 in HEK293-hERG1a/1b cells. In: Sci Rep. 9. Jahrgang, Nr. 1, 2019, S. 19757, doi:10.1038/s41598-019-56106-6, PMID 31874991, PMC 6930223 (freier Volltext).
  17. ↑ Lu J, Wei H, Wu J, Jamil MF, Tan ML, Adenan MI, Wong P, Shim W: Evaluation of the cardiotoxicity of mitragynine and its analogues using human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. In: PLoS One. 9. Jahrgang, Nr. 12, 2014, S. e115648, doi:10.1371/journal.pone.0115648, PMID 25535742, PMC 4275233 (freier Volltext).
  18. ↑ Macko E, Weisbach JA, Douglas B: Some observations on the pharmacology of mitragynine. In: Arch Int Pharmacodyn Ther. 198. Jahrgang, Nr. 1, 1972, S. 145–61, PMID 4626477.
  19. ↑ Han C, Schmitt J, Gilliland KM: DARK Classics in Chemical Neuroscience: Kratom. In: ACS Chem Neurosci. 2020, doi:10.1021/acschemneuro.9b00535, PMID 31841631.
  20. ↑ Váradi A, Marrone GF, Palmer TC, et al.: Mitragynine/Corynantheidine Pseudoindoxyls As Opioid Analgesics with Mu Agonism and Delta Antagonism, Which Do Not Recruit β-Arrestin-2. In: J Med Chem. 59. Jahrgang, Nr. 18, 2016, S. 8381–97, doi:10.1021/acs.jmedchem.6b00748, PMID 27556704, PMC 5344672 (freier Volltext).
  21. ↑ Hemby SE, McIntosh S, Leon F, Cutler SJ, McCurdy CR: Abuse liability and therapeutic potential of the Mitragyna speciosa (kratom) alkaloids mitragynine and 7-hydroxymitragynine. In: Addict Biol. 24. Jahrgang, Nr. 5, 2019, S. 874–885, doi:10.1111/adb.12639, PMID 29949228.
  22. ↑ Kliewer A, Gillis A, Hill R, Schmiedel F, Bailey C, Kelly E, Henderson G, Christie MJ, Schulz S: Morphine-induced respiratory depression is independent of β-arrestin2 signalling. In: Br J Pharmacol. 177. Jahrgang, Nr. 13, 2020, S. 2923–2931, doi:10.1111/bph.15004, PMID 32052419, PMC 7280004 (freier Volltext).
  23. ↑ Machelska H, Celik MÖ: Advances in Achieving Opioid Analgesia Without Side Effects. In: Front Pharmacol. 9. Jahrgang, 2018, S. 1388, doi:10.3389/fphar.2018.01388, PMID 30555325, PMC 6282113 (freier Volltext).
  24. ↑ Kruegel AC, Grundmann O: The medicinal chemistry and neuropharmacology of kratom: A preliminary discussion of a promising medicinal plant and analysis of its potential for abuse. In: Neuropharmacology. 134. Jahrgang, Pt A, 2018, S. 108–120, doi:10.1016/j.neuropharm.2017.08.026, PMID 28830758.
  25. ↑ Sharma A, McCurdy CR: Assessing the therapeutic potential and toxicity of Mitragyna speciosa in opioid use disorder. In: Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020, S. 1–3, doi:10.1080/17425255.2021.1853706, PMID 33213215.
  26. ↑ Olsen EO, O'Donnell J, Mattson CL, Schier JG, Wilson N: Notes from the Field: Unintentional Drug Overdose Deaths with Kratom Detected - 27 States, July 2016-December 2017. In: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 68. Jahrgang, Nr. 14, 2019, S. 326–327, doi:10.15585/mmwr.mm6814a2, PMID 30973850, PMC 6459583 (freier Volltext).
  27. ↑ National Institute on Drug Abuse. Overdose Death Rates. National Institute on Drug Abuse (NIDA) (abgerufen im Dezember 2018).
  28. ↑ Kamble SH, Sharma A, King TI, León F, McCurdy CR, Avery BA: Metabolite profiling and identification of enzymes responsible for the metabolism of mitragynine, the major alkaloid of Mitragyna speciosa (kratom). In: Xenobiotica. 49. Jahrgang, Nr. 11, 2019, S. 1279–1288, doi:10.1080/00498254.2018.1552819, PMID 30547698.
  29. ↑ Philipp AA, Wissenbach DK, Zoerntlein SW, Klein ON, Kanogsunthornrat J, Maurer HH: Studies on the metabolism of mitragynine, the main alkaloid of the herbal drug Kratom, in rat and human urine using liquid chromatography-linear ion trap mass spectrometry. In: J Mass Spectrom. 44. Jahrgang, Nr. 8, 2009, S. 1249–61, doi:10.1002/jms.1607, PMID 19536806.
  30. ↑ Schneider G., Dingermann T., Hiller K., Zündorf I., Alkaloide, die sich vom L-Tryptophan ableiten, Arzneidrogen 5. Auflage (2004), S. 476-499.
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