CCR5
| C-C-Chemokinrezeptor Typ5 | ||
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Vorhandene Strukturdaten: 1ND8, 1NE0, 1OPN, 1OPT, 1OPW, 2L87, 2MZX, 2RLL, 2RRS, 4MBS | ||
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Masse/Länge Primärstruktur | 352 Aminosäuren | |
| Sekundär- bis Quartärstruktur | Transmembranprotein | |
| Bezeichner | ||
| Gen-Namen | CCR5 ; CC-CKR-5; CCCKR5; CCR-5; CD195; CKR-5; CKR5; CMKBR5; IDDM22 | |
| Externe IDs | ||
| Vorkommen | ||
| Homologie-Familie | Hovergen | |
| Orthologe | ||
| Mensch | Hausmaus | |
| Entrez | 1234 | 12774 |
| Ensembl | ENSG00000160791 | ENSMUSG00000079227 |
| UniProt | P51681 | P51682 |
| Refseq (mRNA) | NM_000579 | NM_009917 |
| Refseq (Protein) | NP_000570 | NP_034047 |
| Genlocus | Chr 3: 46.37 – 46.38 Mb | Chr 9: 124.12 – 124.15 Mb |
| PubMed-Suche | 1234 | 12774
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CCR5 (CC-Motiv-Chemokin-Rezeptor 5, auch CD195, CMKBR5 oder CC-CKR5) ist die Bezeichnung für ein Rezeptorprotein aus der Familie der Chemokinrezeptoren und für ebendieses Rezeptorprotein exprimierende Gen.
Rezeptor
Der Rezeptor CCR5 ist in vielen Leukozyten und Leukoplasten verbreitet, wie beispielsweise Makrophagen, CD4+-Zellen, CD8+-Zellen und NKT-Zellen. CCR5 wird durch seine Liganden CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (RANTES) und CCL8 (MCP-2) aktiviert[1] und ist in Entzündungsreaktionen involviert.
Pathologische Bedeutung
Der Rezeptor CCR5 ist ein essentieller Co-Rezeptor bei der Infektion von HIV. Er ermöglicht das Andocken von HI-Viren an Makrophagen und manchen T-Lymphozyten, deren Aufnahme in die Zelle und somit die Infektion dieser. Daher ist die Entwicklung von Arzneistoffen, welche die Anbindung von HIV an CCR5 hemmen, von großem Interesse und führte beispielsweise zum ersten zugelassenen Entry-Inhibitor Maraviroc. Darüber hinaus wird CCR5 eine Beteiligung an Autoimmunerkrankungen wie multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis und Diabetes mellitus vom Typ I zugeschrieben.
Genmutation
Eine Mutation des CCR5 Gens mit der Bezeichnung CCR5Δ32 (CCR5-Delta32), bei der ein 32-Basenpaar-Segment deletiert ist, führt zu einem Frameshift mit einem vorzeitigen Stopcodon. Das daraus resultierende verkürzte Protein (es fehlen die drei C-terminalen Transmembrandomänen) bleibt im Zytoplasma und wird nicht zur Zelloberfläche transportiert. Sind beide Kopien des CCR5 Gens mutiert, hat dies eine Resistenz der Träger gegenüber den meisten HIV-Stämmen zur Folge (ca. 1 % bei Europäern). Als Ursache des ungewöhnlich gehäuften Auftretens dieser Mutation (10 % bei Europäern) galt zunächst Selektionsdruck durch Seuchen in Nordeuropa vor 700 Jahren. Neuere Untersuchungen deuten jedoch auf ein wesentlich höheres Alter für die ursprüngliche Mutation und den Selektionseffekt. Eine Aussage über den Selektionsfaktor wird damit nahezu unmöglich.[2][3][4][5]
Die einzige bis jetzt dokumentierte Heilung einer HIV-Infektion gelang durch die Knochenmarktransplantation von einem homozytogen CCR5Δ32-Spender bei einem HIV-Infizierten. Der später als "The Berlin Patient" bekannt gewordene HIV-positive Mann benötigte aufgrund einer AML eine Knochenmarktransplantation.[6] Nach der Transplantation des homozygoten CCR5Δ32-Knochenmarkes ließ sich nach einiger Latenz kein Virus mehr im Körper des Patienten nachweisen und er ist heute nicht auf eine HAART angewiesen. [7]
Darüber hinaus wird in einer im Januar 2006 im Journal of Experimental Medicine veröffentlichten Studie die Vermutung aufgestellt, dass die Anfälligkeit für das West-Nil-Virus durch dieselbe Mutation massiv begünstigt wird. Die Vermutung wurde zwei Jahre später durch eine Metaanalyse der Daten des Westnil-Ausbruchs in den USA erhärtet.[8][9]
Einzelnachweise
- ↑ Murphy PM, Baggiolini M, Charo IF, et al.: International union of pharmacology. XXII. Nomenclature for chemokine receptors. In: Pharmacological Reviews. 52. Jahrgang, Nr. 1, März 2000, S. 145–76, PMID 10699158.
- ↑ Galvani AP, Slatkin M: Evaluating plague and smallpox as historical selective pressures for the CCR5-Delta 32 HIV-resistance allele. In: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100. Jahrgang, Nr. 25, Dezember 2003, S. 15276–9, doi:10.1073/pnas.2435085100, PMID 14645720, PMC 299980 (freier Volltext).
- ↑ Biloglav Z, Zgaga L, Smoljanović M, et al.: Historic, demographic, and genetic evidence for increased population frequencies of CCR5Delta32 mutation in Croatian Island isolates after lethal 15th century epidemics. In: Croat. Med. J. 50. Jahrgang, Nr. 1, Februar 2009, S. 34–42, PMID 19260142, PMC 2657566 (freier Volltext).
- ↑ Zawicki P, Witas HW: HIV-1 protecting CCR5-Delta32 allele in medieval Poland. In: Infect. Genet. Evol. 8. Jahrgang, Nr. 2, März 2008, S. 146–51, doi:10.1016/j.meegid.2007.11.003, PMID 18162443.
- ↑ Faure E, Royer-Carenzi M: Is the European spatial distribution of the HIV-1-resistant CCR5-Delta32 allele formed by a breakdown of the pathocenosis due to the historical Roman expansion? In: Infect. Genet. Evol. 8. Jahrgang, Nr. 6, Dezember 2008, S. 864–74, doi:10.1016/j.meegid.2008.08.007, PMID 18790087.
- ↑ Kerstin Decker: AIDS-Heilung: Anatomie eines Wunders. Der Tagesspiegel, 6. Juni 2011, abgerufen am 8. März 2014.
- ↑ Hartmut Wewetzer: Rätselraten um den „Berliner Patienten“. Der Tagesspiegel, 13. Juni 2012, abgerufen am 8. März 2014.
- ↑ W. G. Glass, D. H. McDermott u.a.: CCR5 deficiency increases risk of symptomatic West Nile virus infection. In: The Journal of experimental medicine Band 203, Nummer 1, Januar 2006, S. 35–40. doi:10.1084/jem.20051970. PMID 16418398. PMC 211808 (freier Volltext).
- ↑ J. K. Lim, C. Y. Louie u.a.: Genetic deficiency of chemokine receptor CCR5 is a strong risk factor for symptomatic West Nile virus infection: a meta-analysis of 4 cohorts in the US epidemic. In: The Journal of Infectious Diseases Band 197, Nummer 2, Januar 2008, S. 262–265. doi:10.1086/524691. PMID 18179388.