Benutzer:Awjmme/Empagliflozin

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Strukturformel
Empagliflozin
Allgemeines
Freiname	Empagliflozin
Andere Namen	(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Chloro-3-[(4-[(3S-oxolan-3-yl]oxyphenyl]methyl]- 6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol
Summenformel	C23H27ClO7
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 864070-44-0 PubChem 11949646
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Antidiabetikum
Wirkmechanismus	SGLT-2-Inhibitor
Eigenschaften
Molare Masse	450,91g•mol−1
Dichte	1,398 ± 0,06 g•cm−3
Schmelzpunkt	149-151°C
Löslichkeit	gut löslich in Wasser, Ethanol, Methanol, Isopropanol, Aceton, Diethylether
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung keine Einstufung verfügbar
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Empagliflozin (Jardiance ^® ; Boehringer Ingelheim in Kooperation mit Eli Lilly and Company ) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der SGLT-2-Hemmer, der in der Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt wird.

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Empagliflozin wird bei Typ-2-Diabetikern angewandt, um durch vermehrte Ausscheidung von Glucose über den Harn, eine Senkung des Blutzuckerspiegels herbeizuführen. Es hat eine höhere Selektivität für SGLT-2 gegenüber SGLT-1 (>2500 fach) als die weiteren untersuchten SGLT-Hemmer (Dapagliflozin, Tofogliflozin, Ipragliflozin und Canagliflozin) . Die Hemmung von SGLT-1 kann zu Unverträglichkeiten wie Diarrhoe und Dehydrierung führen.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Bei gleichzeitiger Einnahme von Thiazid- bzw. Schleifendiuretika wird das Risiko einer Dehydrierung bzw. Hypotonie durch eine Verstärkung des diuretischen Effekts erhöht. Bei gleichzeitiger Einnahme von Insulin bzw. Insulin-Sekretagoga erhöht sich das Risiko für Hypoglykämien .

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Zur Anwendung während der Schwangerschaft liegen bisher keine Erfahrungen vor. Ebenso liegen keine Daten vor, ob Empagliflozin in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung sollte daher aus Vorsichtsgründen vermieden werden.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist die Therapie in gewissen Fällen kontraindiziert bzw. ist eine Dosisanpassung erforderlich, da die Wirkung von Empagliflozin von der Nierenfunktion abhängig ist. Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist aufgrund geringer therapeutischer Erfahrungen eine Anwendung nicht empfohlen. Ebenso ist die Sicherheit bei Kindern, Jugendlichen und Patienten, die über 85 Jahre alt sind nicht erwiesen.

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Als häufigste Nebenwirkungen treten Genital- und Harnwegsinfektionen aufgrund des erhöhten Glucosespiegels im Harn auf. Zudem kann es zu Juckreizen und Polyurie kommen.

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Empagliflozin ist ein selektiver SGLT-2-Hemmer. SGLT-2 ist ein Carrier-Protein aus der SGLT-Familie (sodium dependent glucose transporter) im proximalen Tubulus der Niere, welches aus dem Primärharn Glucose im Symport mit Natrium resorbiert. Durch die kompetitive Hemmung dieses Transportproteins kommt es zu einer vermehrten Ausscheidung von Glucose über den Urin. Somit führt Empagliflozin zu einer Verringerung von Hyperglykämien. Der Plasmaglucosespiegel sinkt schon bei einmaliger Einnahme und eine signifikante Senkung des HbA1c gegenüber der Placebogruppe wurde festgestellt. Positive Begleiteffekte sind ein Gewichtsverslust durch die vermehrte Kalorienausscheidung und eine Senkung des Blutdrucks durch die mit der Ausscheidung einhergehende Volumenverminderung.

Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)

Empagliflozin wird schnell resorbiert und erreicht seine Plasmaspitzenkonzentrationen nach etwa 1,5 Stunden. Die Verteilung an Erythrozyten beträgt etwa 37% und die Plasmaproteinbindung liegt bei 86 %. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über Glucuronidierung. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei ca. 12,4 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt zu 54 % über den Urin und zu 41 % über den Stuhl.

Toxikologie

Bis zu einer Dosis von 800 mg wurden keine toxikologischen Effekte nachgewiesen. Zu höheren Dosen liegen keine Daten vor. Empagliflozin ist nicht genotoxisch.

Chemie

Synthese

Mit Hilfe von Oxalylchlorid und cat. DMF wird Fluorbenzol in einer Friedel-Crafts-Acylierung an das Benzoesäure-Derivat gebunden. Anschließend wird THF mit Hilfe von K–tert.–butanolat mit dem Phenylring verethert. Die Ketogruppe zwischen den Phenylringen wird mit Hilfe von Tetramethyldisiloxan entfernt. Die OH-Gruppen des 1,5–Sorbitan werden mit Trimethylsilan in THF unter Verwendung von N-Methylmorpholin (NMM) und 4- Dimethylamino-Pyridin (DMAP) geschützt. In einer Grignard–Reaktion wird mit isopropyl- Magnesiumchlorid (iPrMgCl) und LiCl in THF das Sorbitan mit Phenylring aus der vorigen Reaktion verknüpft. Die aus der Grignard-Reaktion stammende OH-Gruppe wird in eine Methoxy-Gruppe überführt um diese im letzten Schritt besser abspalten zu können. Vorher werden aber mit Kaliumfluorid (alternativ auch mit Tetrabutylammoniumfluorid) die Trimethylsilyl-Schutzgruppen abgespalten. Mit Hilfe von Triethylsilan und Aluminiumchlorid in Dichlormethan und Acetonitril wird die Methoxygruppe entfernt was schließlich zum Produkt führt.

Synthese von Empagliflozin

Organische Reaktivitätsanalytik

Nachweis des 1,5-Sorbitans:

Die Substanz wird mit Kaliumpermanganat und Natronlauge erwärmt. Das Filtrat ergibt mit Fehlingscher Lösung einen roten Niederschlag von Kupfer-(I)-oxid. Die Oxidation führt zu Hexosen, die Fehlingsche Lösung reduzieren. Ebenso könnte man die Substanz mit Kupfersulfatlösung und Natronlauge eine tiefblaue Färbung. Es tritt eine Komplexbildung des Polyalkhohols mit Kupfersulfat-(II)-Ionen in alkalischer Lösung ein. Der gebildete Komplex ist in der Hitze stabil.

Analyse von 1,5-Sorbitan mit Fehling Reagenz

Nachweis des Phenols:

Nach gezielter Spaltung des Phenol-Ethers, kann das Phenol mit einem Diazoniumsalz gekoppelt werden und durch Färbung identifiziert werden.

Nachweis des Halogens

Nach einer Hydrogenolyse mit z.B Raney-Nickel, kann das Chlorid mittels Silbernitrat-Fällung nachgewiesen werden.

Sonstiges

Die EMA hat Empagliflozin am 22.05.2014 unter dem Namen Jardiance in der EU zugelassen. Die Zulassung in den USA durch die FDA steht noch aus. Eine Entscheidung hierzu ist für Ende 2014 geplant. Jardiance ^® ist als einmal täglich einzunehmende Tablette in den Dosierungen 10 mg und 25 mg erhältlich. Es ist sowohl als Monotherapie zugelassen, falls die Anwendung von Metformin als ungeeignet erachtet wird als auch als Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Mitteln.

Einzelnachweise

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