Benutzer:Hm20/Provisorium

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Kristallstruktur eines κ/κ-Opioidrezeptor-Dimers.

G-Protein-gekuppelte Rezeptoren vermögen mit ihresgleichen aufgrund zwischenmolekularer Kräfte oder über Disulfidbrücken Komplexe/Verbände zu bilden. Die Rezeptor-Komplexe werden proportional zu ihrer Größe als Oligomere oder Multimere bezeichnet. Rezeptoren innerhalb des Verbandes heißen Protomere, während unverbundene Rezeptoren als Monomere bezeichnet werden. Die Eigenschaften von Rezeptoren können sich mit der Komplexierung erheblich ändern, und zwar in Abhängigkeit von der sich ergebenden Änderung der Proteingestalt. Funktionell ergeben sich die Erscheinungen des Übersprechens und der Kooperativität. Eine wesentliche physiologische Bedeutung von Rezeptor-Oligomeren ist zu suchen im Reichtum der Regulierungsmöglichkeiten und der Feinjustage physiologischer Vorgänge, - ein Reichtum, der sich aus den denkbaren Kombinationsmöglichkeiten der Protomere ergibt. Für das Aufspüren dieser Protein-Protein-Komplexe stehen zahlreiche Methoden zur Verfügung.

Die einst verbreitete Auffassung, Rezeptoren würden ausschließlich als reine Monomere existieren und funktionieren, ist heute überholt. Reicht der erste Hinweis auf die Existenz von Rezeptor-Oligomeren bis ins Jahr 1975 zurück, wurde dieser Erscheinung etwa zur Jahrtausendwende breitere Akzeptanz in der Wissenschaft zuteil. xx

Der Paradigmenwechsel wirft die Gegenfrage auf, inwieweit monomere Formen von Rezeptoren funktionelle Bedeutung in nativer Umgebung haben. Die Existenz in-vivo-funktioneller Rezeptor-Monomere ist zumindest sehr wahrscheinlich.[1]

Eigenschaften der Oligomere[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Auswirkung der Oligomerisierung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die sich über Homomere entfaltende negative Kooperativität macht sich als signalverdichtender Effekt bemerkbar. Bei niedriger Agonisten-Konzentration wird der Reizdurchsatz verstärkt, bei hoher Konzentration gedrosselt. Umgekehrt führt positive Kooperativität bei niedriger Agonisten-Konzentration zur Stignalstille, bei ansteigender Konzentration zur Signalverstärkung.

Bedeutung der Oligomerisierung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Eine Schlüsselrolle der Rezeptor-Homodimerisierung ist die Qualitätskontrolle bei der Faltung von Proteinen vor der Anlieferung an die Zellmembran.[2] Eine weitere wesentliche physiologische Bedeutung von Rezeptor-Oligomeren ist zu suchen im Reichtum der Regulierungsmöglichkeiten und der Feinjustage physiologischer Vorgänge, - ein Reichtum, der sich aus den denkbaren Kombinationsmöglichkeiten der Protomere ergibt.

Oligomer-Bindung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Topologie und Art der Bindung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Der Ort der Bindung kann sich innerhalb oder außerhalb des Membrankompartiments befinden. Viele GPCRen aus der Klasse A verbinden sich innerhalb des Membranabschnitts. Außerhalb der Unterfamilie der Glutamatrezeptoren (Klasse C) gibt es wenig Hinweise auf kovalente Oligomer-Bindungen.[3] Der konstitutive Rezeptor GABAB verbindet sich über eine innerhalb des Zellinnern gelegene Doppelwendel.<vergl Laugsch>

Durch moleküldynamische Simulation wurde gezeigt, daß die Bindung zweier GPCR-Protomere über mehr als eine Schnittstelle (Interface) denkbar ist. Auf diese Weise wurde modellhaft die Möglichkeit betrachtet, mit der Rezeptoren sowohl über simplen Oberflächenkontakt aneinander binden können (Kontakt-Oligomere), als auch unter Umlagerung und Überlappung der Helizes.[4][5]

Es gilt zu bedenken, daß die Ausrichtung von Protomeren gleich- oder gegensinnig parallel zueinander sein kann.[6]

Dynamik[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Bildung von GABAb-Rezeptoren vollzieht sich im endoplasmatischen Retikulum. Die konstitutiven Rezeptoren gelangen erst als solche auf die Zellmembran. Kontaktoligomere bilden sich durch zwischenmolekulare Wechselwirkungen spontan. Die Umstände der Bildung und die Bildungskinetik sind Gegenstand von Untersuchungen.

Erkennungsmethoden[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Es gibt diverse Methoden, um Rezeptoroligomere, die zu den Protein-Protein-Komplexen zählen, aufzuspüren und zu beobachten.[7] Rezeptoren können zu diesem Zweck chemisch markiert werden. Verbreitete Methoden sind: Biolumineszenz-Resonanzenergietransfer (BRET), Förster-Resonanzenergietransfer (FRET), Fluoreszenzlebensdauer-Mikroskopie (FLIM), Bimolekulare Fluoreszenzkomplementation (BiFC). Bedient man sich der Elektronenspinresonanzspektroskopie (ESR), werden Rezeptoren über Schwefelbrücken mit stabilen Radikalen verknüpft.[8] Der Anwendung der Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) in klassischer Anwendung stehen die meist großen Massen der Oligomere und das Erfordernis der genügend hohen Probenkonzentration entgegen. Mittels Rasterkraftmikroskopie wurden parakristalline Anordnungen von Rhodopsin-Dimeren in der Auflösung von 2,8 Å? sichtbar gemacht (Bild).[9][10] Indirekte Hinweise auf Oligomere ergeben sich durch das Beobachten von funktionellen Erscheinungen wie der der Kooperativität bzw. des Übersprechens.

<Savitsky a, j phys chem b 2011> <Reginsson gw, biochem j 2011, 353>

Siehe auch[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Literatur und Netzverweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  • xyz

Einzelnachweise und Anmerkungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. ↑ Mayer BH et al (2006): FRET imaging reveals that functional neurokinin-1 receptors are monomeric and reside in membrane microdomains of live cells, PNAS, S. 2138. PMID 16461466
  2. ↑ Milligan G (2007): G protein-coupled receptor dimerisation: Molecular basis and relevance to function, Biochim Biophys Acta, S. 825. PMID 17069751
  3. ↑ González-Maeso J (2011): GPCR oligomers in pharmacology and signaling, Mol Brain, S. 20. PMID 21619615
  4. ↑ Gouldson PR, Reynolds CA (1997): Simulations on dimeric peptides: evidence for domain swapping in G-protein coupled receptors?, Biochem Soc Trans, S. 1066. PMID 9388602
  5. ↑ Domain swapping in G-protein coupled receptor dimers
  6. ↑ Calinski DM, Edwald E, Sunhara RK, in GPCR - From structure to function, Giraldo J, Pin JP (Herausgeber), RSC-Publishing, Chapter 8.3, S. 187ff
  7. ↑ Kaczor AA, Selent J (2011): Oligomerization of G protein-coupled receptors: biochemical and biophysical methods, Curr Med Chem, S. 4606. PMID 21864280
  8. ↑ en-wp: site-directed spin labeling
  9. ↑ Fotiadis D et al (2003): Atomic-force microscopy: Rhodopsin dimers in native disc membranes, Nature, S. 127. PMID 12520290
  10. ↑ Fotiadis D (2011): Atomic force microscopy for the study of membrane proteins, Current Opinion in Biotechnology. PMID 22176750
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