Die Gauliga Hessen-Nassau 1942/43 war die zweite Spielzeit der Gauliga Hessen-Nassau (offiziell: Bereichsklasse Hessen-Nassau) im Fußball. Die Tabelle wurde fast durchgehend von Titelverteidiger Kickers Offenbach angeführt, in der Rückrunde wurde es aber noch einmal spannend, als die Kickers am 14. Spieltag beim Lokalrivalen Eintracht Frankfurt unerwartet mit 2:3 unterlagen[1] und der FSV Frankfurt in der Tabelle aufschloss. Nachdem der FSV allerdings bereits eine Woche darauf nur unentschieden spielte, konnte der OFC den einen Punkt Vorsprung schließlich bis zum Saisonende verteidigen und wurde zum vierten Mal in Folge Gaumeister. In der Endrunde um die deutsche Meisterschaft schieden die Kickers im Achtelfinale aus. Wormatia Worms und der SV Darmstadt 98 stiegen in die Bezirksklasse ab, in der Aufstiegsrunde zur Saison 1943/44 setzten sich der VfL Rödelheim und der VfB 1900 Offenbach durch.
