Tasimelteon

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Strukturformel
Strukturformel von Tasimelteon
Allgemeines
Freiname Tasimelteon
Andere Namen

(1R,2R)-N-[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyclopropylmethyl]propanamid

Summenformel C15H19NO2
CAS-Nummer 609799-22-6
PubChem 10220503
Kurzbeschreibung

weißes kristallines Pulver[1]

Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Hypnotika

Wirkmechanismus

Melatoninrezeptor-Agonist[2]

Eigenschaften
Molare Masse 245,31 g·mol−1[3]
Dichte

1,146 g·cm−3[4]

Schmelzpunkt

78 °C[5]

Siedepunkt

442,553 °C (760 mmHg)[6]

Löslichkeit

gut löslich in Cyclohexan, Methanol, 95 % Ethanol, Wasser, 0,1 N HCl[1]

Brechungsindex

1,564[3]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [7]
keine Einstufung verfügbar
H- und P-Sätze H: siehe oben
P: siehe oben
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. Brechungsindex: Na-D-Linie, 20 °C
Vorlage:Infobox Chemikalie/Summenformelsuche vorhanden

Tasimelteon ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Schlafmittel (Hypnotika), der in der Behandlung von Schlaf-Wach-Störung bei Abweichung vom 24-Stunden-Rhythmus (non-24-hour sleep-wake disorder) eingesetzt wird.

Geschichte[Bearbeiten]

Im Mai 2013 legte Vanda Pharmaceuticals der FDA den Zulassungsantrag für Hetlioz vor, die für den Wirkstoff „non-24-hour sleep–wake disorder in totally blind people“ als Indikation angegeben hatten. Die Zulassung von Hetlioz erteilte die FDA am 31. Januar 2014.[5] Das Arzneimittel ist verschreibungspflichtig.

Chemie[Bearbeiten]

Chemische und physikalische Eigenschaften[Bearbeiten]

Der Arzneistoff Tasimelteon besitzt zwei Stereozentren und somit vier Stereoisomere. Die Konfiguration der Stereozentren lautet (10R, 11R[3]; in unterer Abbildung links oben).

Tasimelteon stereoisomerism.svg

Synthese[Bearbeiten]

Die Synthese von Tasimelteon kann nach dem Patent von Bristol-Myers Squibb Priority Date: (1996) Hypnotics[8] erfolgen. Diese Synthese startet aufbauend auf einem Produkt (4-Vinyl-2,3-dihydrobenzofuran), das durch die Jacobsen-Epoxidation[9] erhältlich ist. Der Syntheseplan beinhaltet fünf Stufen.

Nachweis[Bearbeiten]

Der nasschemische Nachweis (qualitativ/quantitativ) von Tasimelteon kann unter Zuhilfenahme von klassischen Nachweisreaktionen der organischen Reaktivitätsanalytik erfolgen. Die Umsetzung mit Dimethylaminobenzaldehyd nach der Amidspaltung liefert das Iminprodukt. Auch durchführbar ist eine Trennung nach Hinsberg nach Amidspaltung, wobei lösliche Sulfonamide entstehen. Des Weiteren kann durch Diazotitration mit Natriumnitrit im salzsauren Medium nach der Amidspaltung eine quantitative Analyse durchgeführt werden. Eine Nachweisreaktion für die Carboxylfunktion nach der Amidspaltung wäre die Hydroxamsäure-Reaktion unter zuvoriger Aktivierung mit Thionylchlorid.[10]

Klinische Angaben[Bearbeiten]

Anwendungsgebiete (Indikationen)[Bearbeiten]

Tasimelteon ist angezeigt zur Behandlung der Schlaf-Wach-Störung mit Abweichung vom 24-Stunden-Rhythmus (non-24-hour sleep-wake disorder).[11]

In Europa hat Tasimelteon den Status eines Orphan-Arzneimittels für die Behandlung der Schlaf-Wach-Störung mit Abweichung vom 24-Stunden-Rhythmus von Blinden ohne jegliche Lichtwahrnehmung.[12]

Art und Dauer der Anwendung[Bearbeiten]

Die Tablette (20 mg) wird circa 30 Minuten vor dem zu Bett gehen durch Schlucken eingenommen.[13]

Pharmakologische Eigenschaften[Bearbeiten]

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)[Bearbeiten]

Wirkmechanismus von Tasimelteon (SCN = Suprachiasmatischer Nucleus)

Tasimelteon fungiert pharmakodynamisch als Agonist an den Melatoninrezeptoren 1 und 2 (Bindungsaffinität MT1 Ki: 0,35 nM, MT2 Ki: 0,17 nM). Als Gi-Protein-gekoppelte Rezeptoren modulieren Melatoninrezeptoren die Neuronenaktivität von anatomisch spezifischen bzw. wachheitsbestimmenden Neuronennetzwerken wie dem Nucleus suprachiasmaticus und dem aufsteigenden retikulären System in der Formatio reticularis.[14][2][15][16][17][18][19][20][21] Es imitiert die physiologische Wirkung von endogenem Melatonin, das zur Regulation des circadianen Rhythmus notwendig ist und nur bei Dunkelheit von der Epiphyse sezerniert wird bzw. seine Höchstkonzentration erreicht.

Die Lokalisation der Melatoninrezeptoren findet sich primär in der Hypophyse und im Nucleus suprachiasmaticus (MT1) einem Kerngebiet im Hypothalamus und der Netzhaut (MT2) wieder.

Der Wirkungsmechanismus von Tasimelteon lässt sich an dem Schema der physiologischen Melatoninwirkung nachvollziehen (s. Abb.).

Unter dem Einfluss von Licht kommt es durch Übermittlung von der Netzhaut zu einer Aktivierung des N. suprachiasmaticus, der seinerseits die Melatoninsekretion in der Zirbeldrüse hemmt. Durch die abnehmende Melatoninkonzentration wird die Aktivität des Nucleus suprachiasmaticus gesteigert. In der Folge wird die Schlafaufrechterhaltung durch eine aktive Hemmung der Interneurone, welche die spezifischen bzw. unspezifischen Thalamuskerne hemmen, vom N. suprachiasmaticus beendet, was der normalen Aufwachphase am Morgen entspricht.

Da nun die spezifischen und unspezifischen Thalamuskerne erregend auf die gesamte Hirnrinde einwirken können, wird so intuitiv verständlich, dass dies eine kortikale Reizverarbeitung erzwingt und ein Weiterschlafen nicht möglich macht. Unter dem Einfluss von Dunkelheit kommt es zu einer Aktivitätsabnahme des N. suprachiasmaticus, was einer Aktivierung (Hemmung der Hemmung bzw. Disinhibition) der Zirbeldrüse entspricht und somit die Melatoninkonzentration bzw. -sekretion auslöst, die ihrerseits aktiv über Melatoninrezeptoren (MT1) den N. suprachiasmaticus hemmen. Hierdurch kommt es zur Aktivierung der hemmenden thalamischen Interneurone, welche die in den Kortex projizierenden Neurone der spezifischen und unspezifischen Thalamuskerne hemmen, was der physiologischen Einschlafphase entspricht. Hier wird aktiv die kortikale Informationsverarbeitung reduziert, dass subjektiv dem Gefühl des Ermüdens entspricht. Der Arzneistoff Tasimelteon imitiert das Hormon Melatonin, was wie zuvor erläutert bei vorzeitiger Einnahme zu einer Vorverlegung des normalen circadianen Rhythmus führt bzw. bei Biosynthesestörungen (Enzymmangel; Mutationen), Blindheit oder schweren Netzhautschäden die „Melatonin-induzierte-Tiefschlafphase“ verstärkt, als auch die Einschlafphase verkürzt und die Durchschlafphase verlängert.[2][22]

Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)[Bearbeiten]

Tasimelteon besitzt eine orale Bioverfügbarkeit von ca. 80 %. Die Halbwertszeit wird mit 1,3 ± 0,4 Stunden angegeben. Nach der Resorption liegt Tasimelteon zu ca. 90 % an Plasmaproteine gebunden vor.[2] Die Metabolisierung erfolgt primär in der Leber durch CYP 1A2, CYP 3A4 und CYP 2C19.[2]

Die Eliminierung des biotransformierten Wirkstoffs erfolgt zu ca. 80 % über die Nieren und ca. zu 4 % über den Kot.[2]

Toxikologie[Bearbeiten]

Zur Mutagenität wurden sowohl ein Ames-Test als auch ein Mikronukleus-Test durchgeführt, die beide kein mutagenes Potential des Wirkstoffs Tasimelteon anzeigen.

Auch konnte im Tierversuch (Ratten) keine Kanzerogenität festgestellt werden, allerdings eine Reduzierung der Fruchtbarkeit.[2]

Fertigarzneimittel[Bearbeiten]

Hetlioz Kapseln 20 mg (USA).[23]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b rxlist.com
  2. a b c d e f g Vanda Pharmaceuticals: Tasimelteon – Advisory Committee Meeting Briefing Materials, 14. November 2013, publiziert auf der Webseite der FDA, abgerufen am 19. Juli 2014.
  3. a b c Eintrag zu Tasimelteon in der ChemSpider-Datenbank der Royal Society of Chemistry
  4. chemnet.com
  5. a b newdrugapprovals.org
  6. guidechem.com
  7. Diese Substanz wurde in Bezug auf ihre Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  8. newdrugapprovals.org
  9. J. Siva Prasad, Truc Vu u. a.: Development of Jacobsen Asymmetric Epoxidation and Sharpless Asymmetric Dihydroxylation Methods for the Large-Scale Preparation of a Chiral Dihydrobenzofuran Epoxide. In: Organic Process Research & Development. 7, 2003, S. 821–827, doi:10.1021/op025622e.
  10. pharmazie.uni-mainz.de
  11. vandapharma.com
  12. EU/3/10/841
  13. hetlioz.com
  14. Alfred Benninghoff: Anatomie 2, Makroskopische Anatomie, Histologie, Embryologie, Zellbiologie. Herz-Kreislauf-System, Lymphatisches System, Endokrines System, Nervensystem, Sinnesorgane, Haut. Urban & Fischer/Elsevier, München, ISBN 3-437-42350-9.
  15. S. Rivara, M. Mor, A. Bedini, G. Spadoni, G. Tarzia: Melatonin Receptor Agonists: SAR and Application to the Treatment of Sleep–Wake Disorders. In: Current Topics in Medicinal Chemistry. 8 (11) 2008, S. 954–968.
  16. S. A. Ferguson, S. M. W. Rajaratnam, D. Dawson: Melatonin agonists and insomnia. In: Expert Reviews. 10 (2) 2010, S. 305–318.
  17. Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Tpna.com. Abgerufen am 10. Februar 2012.
  18. naurim.com
  19. Prolonged-Release Melatonin | Circadin®". Circadin.com. 1. Februar 2012, Abgerufen am 10. Februar 2012.
  20. Servier". Valdoxan.com. Abgerufen am 10. Februar 2012.
  21. Hetlioz™ (tasimelteon) capsules 20 mg, Prescribing Information", Vanda Pharmaceuticals Inc., 2014. Revised January 2014.
  22. Darius. P. Zlotos, Ralf Jockers, Erika Cecon, Silvia Rivara, Paula A. Witt-Enderby: MT1 and MT2 Melatonin Receptors: Ligands, Models, Oligomers, and Therapeutic Potential. In: Journal of Medicinal Chemistry. (2014), 57 (8), S. 3161–3185.
  23. hetlioz.com
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