Circadiane Rhythmik

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Eine circadiane Rhythmik oder einen circadianen Rhythmus (lateinisch circum „um … herum, ringsum“ und dies „Tag“ sowie griechisch ῥυθμική rhythmiké bzw. ῥυθμός rhythmós „Rhythmus“) nennt man in der Chronobiologie die endogenen (inneren) Rhythmen, die eine Periodenlänge von circa 24 Stunden haben. Dieser Begriff wurde 1959 von Franz Halberg eingeführt.[1] Er wird heute häufig auch eingedeutscht zirkadianer Rhythmus geschrieben. Es gibt in der Biologie eine Vielzahl zirkadianer Rhythmen. Sie stellen jedoch letztendlich alle ein Analogon zum menschlichen Schlaf-Wach-Rhythmus dar. Auch Tiere und Pflanzen besitzen einen Schlaf-Wach-Rhythmus. Im Volksmund ist der circadiane Rhythmus als die „innere Uhr“ bekannt.

Grundlegende Eigenschaften[Bearbeiten]

Obwohl der biologische Hintergrund und die Mechanismen für circadiane Rhythmen zwischen verschiedenen Organismen unterschiedlich sind, haben die circadianen Rhythmen bestimmte Eigenschaften, die vielen verschiedenen Arten gemeinsam sind. Die genaue Periodenlänge kann zwischen verschiedenen Arten variieren, beträgt aber meist 22 bis 25 Stunden. Der innere Rhythmus benötigt keine Signale von der Außenwelt um seinem Rhythmus zu folgen, der jedoch nicht immer genau 24 Stunden lang ist. Der Prozess kann sich jedoch einem genauen 24-Stundenzyklus anpassen, indem er mit Hilfe von äußeren Reizen, den so genannten Zeitgebern, sich korrigieren kann. Diesen Prozess nennt man Synchronisation.

Die externen Reize, die als Zeitgeber dienen können, sind unterschiedlich für verschiedene Arten, aber der wichtigste und vielleicht bekannteste ist das Licht.[2] Weitere Zeitgeber sind zum Beispiel Temperatur [3] und soziale Reize (z. B. Wecker).

Ein weiteres Merkmal bei den inneren Uhren, das man bisher nicht ganz versteht, ist, dass sie nicht vom pH-Wert oder von der Körpertemperatur des Organismus beeinträchtigt werden: Veränderungen in der Umgebungstemperatur können für einige Arten ein Zeichen für Morgen oder Abend sein, aber obwohl fast alle bekannten chemischen Reaktionen bei höheren Temperaturen schneller ablaufen, ist die Periodizität im Organismus von Temperatur und pH-Wert unabhängig.[4]

Periodenlänge (τ), Phase (Φ) und Phasenrespons[Bearbeiten]

Der Zusammenhang zwischen Veränderungen in der Phase in der internen Uhr und der Phase, wenn der Organismus einem Zeitgeber exponiert wird. Die Zahlen sind Zeitangaben. Gelbe Pfeile bedeuten, dass der Organismus einem Zeitgeber exponiert wird, der mit „Tag“ verknüpft ist (z. B. Licht), während die blaue Pfeile zeigen, dass der Organismus einem Zeitgeber, der mit „Nacht“ verknüpft ist, exponiert wird (z. B. Finsternis). Das Bild zeigt vier Beispiele für Zeitgeberexponierung während drei aufeinander folgender Tage. Oben links: Finsternis am Morgen; wenn der Organismus „erwartet“, dass es Tag wird, führt zu einer Phasenverspätung (die Uhr wird zurückgedreht). Oben rechts: Finsternis am Abend noch bevor der Organismus Nacht erwartet, wird zu einer Phasenverfrühung (die Uhr wird nach vorn gedreht). Unten links: Licht am Morgen bevor der Organismus es erwartet, wird zu einer Phasenverfrühung. Unten rechts: Licht am Abend, nachdem der Organismus Nacht erwartet, führt zu einer Phasenverspätung.

Ein circadianer Rhythmus ist durch eine bestimmte Periodenlänge gekennzeichnet, das heißt, dass jede Wiederholung eine gewisse Zeit dauert. Die Periodenlänge wird oft mit dem griechischen Buchstaben Tau (τ) bezeichnet und dauert für die meisten Organismen rund 24 Stunden. Wenn ein Organismus in einer konstanten Umwelt gehalten wird, das heißt mit einer konstanten Lichtmenge und Temperatur rund um die Uhr, so wird er einem Tageszyklus folgen, dessen Länge von seiner inneren Uhr abhängt. Im Laufe der Zeit kann die innere Uhr mehr und mehr vom Verlauf der wahren Zeit abweichen.

Die Periodenlänge der inneren Uhr hängt von der genetischen Ausstattung ab, und es ist möglich, Organismen zu züchten, die eine interne Uhr mit längerer oder kürzerer Periodenlänge haben. Man kann auch das τ eines Organismus mit Drogen oder Hormonen manipulieren oder durch Manipulation der Umwelt des Organismus verändern.[5] Das Alter des Organismus beeinflusst ebenfalls die Periodenlänge der inneren Uhr. In einigen Organismen, wie dem Menschen, nimmt τ mit zunehmendem Alter ab [6][7], während τ in anderen Organismen, z. B. Mäusen, mit dem Alter zunimmt.[8] Es ist auch möglich, τ durch artifizielles Licht zu verändern. Schaben, die in einem 22-Stunden-Zyklus exponiert werden, entwickelten eine kürzere Periodenlänge als Schaben, die in einem 26-Stunden-Zyklus exponiert wurden. Diese Effekte bestehen lange fort, auch nachdem das Experiment beendet ist.[9][10]

Der Zeitpunkt gemäß der inneren Uhr, wenn der Organismus „erwartet“, dass ein bestimmtes Ereignis stattfinden wird (z. B. Sonnenaufgang oder Sonnenuntergang), wird Phase genannt und wird mit dem griechischen Symbol Phi (Φ) bezeichnet. Da die Periodenlänge der inneren Uhr nicht genau 24 Stunden beträgt und der Zeitpunkt für Sonnenaufgang und Sonnenuntergang im Laufe des Jahres variiert, muss die innere Uhr sich mit Hilfe externer Zeitgebersignale korrigieren können. Für einen Großteil des subjektiven Tages (das heißt: die Zeit, wenn die innere Uhr „glaubt“, dass es Tag ist) wird Licht nicht zu einer Phasenverschiebung führen. Dies ist in der Phasenresponskurve durch Werte nahe Null dargestellt. Obwohl keine deutliche Phasenverschiebung stattfindet, scheint es, dass Licht zur Tagesmitte eine gewisse Bedeutung für den circadianen Rhythmus hat. Licht am subjektiven Abend und in der subjektiven Nacht wird die innere Uhr zurückdrehen, während Licht während der subjektiven späten Nacht die innere Uhr nach „vorne“ dreht.[11]

Starke und schwache Phasenverschiebung: Typ-0- und Typ-1-Respons[Bearbeiten]

Ein Beispiel für eine so genannte Typ-0-Phasenresponskurve. Eine Störung am Bruchpunkt kann die interne Uhr um bis zu 12 Stunden verdrehen.

Phasenresponskurven können zwei grundsätzlich unterschiedliche Anmutungen haben, abhängend vom Organismus und der Intensität des Zeitgebers (z. B. Lichtstärke, falls man Licht als Zeitgeber benutzt). Man unterscheidet zwischen Typ-0-Phasenresponskurven und Typ-1-Phasenresponskurven. Eine Typ-1-Phasenresponskurve bedeutet, dass die Antwort vom täglichen Rhythmus auf einen Zeitgeber relativ klein ist (am längsten ein paar Stunden). Ein Beispiel für eine Typ-1-Phasenresponskurve wird oben gezeigt. Eine Typ-0-Phasenresponskurve ist dadurch gekennzeichnet, dass es irgendwo in dem Zyklus ein „entscheidendes Moment“ gibt, wenn ein Zeitgeber sie bis zu 12 Stunden nach vorne oder zurück verschieben kann. Ob ein Organismus mit Typ-0-Reaktion oder Typ-1-Reaktion reagiert, hängt von der Art des Organismus und der Intensität des Stimulus ab. Wird die Stimulusintensität erhöht (zum Beispiel die Lichtstärke, falls man Licht als Zeitgeber benutzt), kann man einen Organismus, der in der Regel eine Typ-1-Phasenresponskurve für Licht aufweist, dazu bringen, dass er mit einer Typ-0-Reaktion reagiert.[12] Eine Studie hat gezeigt, dass Menschen, die drei Tage hintereinander am Morgen starkem Licht ausgesetzt wurden, mit einer so genannten starken Phasenverschiebung reagieren können, d. h. mit einer Typ-0-Reaktion.[13]

Phasenwinkel (ψ)[Bearbeiten]

Die subjektive oder circadiane Zeit (das heißt die Uhrzeit, der die innere Uhr des Organismus ohne Berücksichtigung der Außenwelt folgt), mag mehr oder weniger gut auf die objektive (äußere) Uhrzeit abgestimmt sein. Das deutlichste Beispiel dafür, dass sich die circadiane und die objektive Zeit unterscheiden können, ist vielleicht der so genannte Jetlag. Der Unterschied zwischen circadianer und objektiver Zeit kann entweder in Stunden oder als so genannter Phasenwinkel, das heißt in Gradmaß, ausgedrückt werden. Der Unterschied zwischen circadianer und objektiver Zeit wird mit dem griechischen Buchstaben psi (ψ) bezeichnet. Falls wir ψ als Gradwinkel ausdrücken, bedeutet ein ψ auf 180° einen Unterschied zwischen subjektiver und objektiver Zeit von 12 Stunden.

Synchronisation und Zeitgeber[Bearbeiten]

Licht als Zeitgeber[Bearbeiten]

Licht ist vermutlich der Zeitgeber, dessen Wirkung am universellsten ist. Es fungiert als Zeitgeber in nahezu allen untersuchten Organismen, einschließlich solcher, die in ständiger Dunkelheit leben.[14] Der Organismus reagiert auf Licht in der Umgebung mit einem lichtempfindlichen Pigment, die es entweder in der Netzhaut (bei Wirbeltieren) oder in anderen Zellen (bei Insekten und Pflanzen) gibt. Pflanzen haben drei verschiedene Klassen von lichtempfindlichen Pigmenten neben Chlorophyll, nämlich Phytochrome, die vor allem für rotes Licht empfindlich sind [15], aber auch in geringerem Umfang für blaues Licht [16], Cryptochrome, die vor allem gegen blaues Licht empfindlich sind, aber auch als Signal-Moleküle gebraucht werden, wenn die Phytochrome Licht „fangen“[17], ferner Phototropine, die nicht in die Regulierung des Tagesrhythmus involviert sind, sondern den Phototropismus der Pflanzen steuern, das heißt, dass die Pflanze auf eine Lichtquelle zuwächst. Die Pflanze regelt ihre Empfindlichkeit für Licht durch die Produktion von Phytochromen und Cryptochromen. Sie ist am größten am Morgen und einige Stunden danach. Während dieser Zeit ist die Pflanze am empfindlichsten für Licht.[18]

Funktion[Bearbeiten]

Die circadiane Rhythmik hilft einem Organismus, sich auf täglich wiederkehrende Phänomene einzustellen. Sie steuert oder beeinflusst beispielsweise Blattbewegungen oder Blütenöffnung bei Pflanzen und bei Tieren die Herzfrequenz, den Schlaf-Wach-Rhythmus, den Blutdruck und die Körpertemperatur.

Neben dem endogenen Charakter dieser Rhythmen ist der Freilauf unter konstanten Bedingungen, die relative Unempfindlichkeit gegenüber der Umgebungstemperatur, die Entrainierbarkeit in einem bestimmten und begrenzten Zeitgeberbereich und eine genetische Disposition (siehe Chronotyp beim Menschen) bezeichnend für die circadianen Rhythmen.

Da die äußere Ursache der circadianen Rhythmik die Eigenrotation unseres Planeten ist, fungiert als augenfälligster äußerer Rhythmusgeber der Wechsel der Beleuchtungsintensität unserer Atmosphäre. Dieser Schrittmacher wird im visuellen System erkannt, teilweise auch der sich ändernde Sonnenstand.

Das Weiterbestehen eines frei laufenden circadianen Rhythmus unter konstanten Bedingungen zeigt, dass es einen Oszillator, eine Rhythmus generierende innere Einheit geben muss. Solange nicht bekannt ist, wie dieser Oszillator arbeitet, kann man nur an dem wahrgenommenen Rhythmus Messungen ausführen, unter möglichst weitgehender Ausschaltung äußerer Rhythmusgeber. Eigenschaften des Oszillators müssen dann aus dem Verhalten abgeleitet werden: die klassische „Black Box“- Methode der Verhaltensforschung, wie sie speziell den Behaviorismus auszeichnet. Für etliche Tiergruppen konnten inzwischen zumindest Teile der Black Box im Zentralnervensystem (ZNS) lokalisiert werden.

Bei allen untersuchten Organismen scheint Cryptochrom eine entscheidende Rolle für die Nachjustierung der inneren Uhr zu spielen:

Bei Fischen, Amphibien, Reptilien und vielen Vögeln ist die Epiphyse dagegen noch lichtempfindlich. Bei einigen Amphibien wird ein sogenanntes Scheitelauge beobachtet: eine Schädelöffnung, die nur von Hirnhaut und Haut bedeckt ist und so Licht ins Hirn durchlässt („Drittes Auge“). Außerdem steuert sie bei Reptilien und einigen Vögeln außer der circadianen Melatoninproduktion auch noch andere circadiane Rhythmen wie beispielsweise die Körpertemperatur und Nahrungsaufnahme. Man kann davon ausgehen, dass sie entwicklungsgeschichtlich älter ist als der Nucleus suprachiasmaticus (SCN).

Molekularbiologie[Bearbeiten]

Bei Säugetieren findet sich der zentrale circadiane Schrittmacher im Nucleus suprachiasmaticus des Hypothalamus, der weitere periphere Schrittmacher koordiniert. Die molekulare Uhr läuft durch eine Transkriptions-Translations-Rückkopplung, indem die Proteintranslation die Transkription des Genes dieses Proteins hemmt. Beteiligt sind mehrere Proteine, von denen CLOCK, BMAL1, PER, CRY und NPAS2 als Schlüsselproteine gelten. Die circadiane molekulare Uhr (CMC = circadian molecular clock) hat dabei einen positiven Arm mit einem CLOCK-BMAL1-Heterodimer, das den negativen Arm mit einem PER-CRY-Heterodimer stimuliert, welches den positiven Arm hemmt. Eine Rückkopplungs-Sequenz dauert etwa 24 Stunden, wobei eine Oszillation der Proteinexpression besteht. Diese wird für die beiden Proteine BMAL1 und CLOCK durch zwei Zellkern-Rezeptoren (REV-ERB-α und REV-ERB-β) gesteuert und hierdurch die circadiane Rhythmik moduliert. Periphere Gewebe verfügen über einen ähnlichen Zyklus, werden aber vom zentralen Schrittmacher durch indirekte neuronale und hormonelle Signale sowie Temperaturveränderungen synchronisiert.[19]

Der zentrale Schrittmacher kann durch externe Effekte, wie Licht, verändert werden, diese Effekte werden im Englischen als "zeitgebers" bezeichnet. Jedoch braucht die Anpassung abhängig von der Veränderung der "zeitgebers" teilweise mehrere Tage und kann bei den peripheren Schrittmachern unterschiedlich lange dauern. Dadurch kann eine interne Dyssynchronie z.B. beim Jetlag ausgelöst werden.

Die synthetisch entwickelten Agonisten SR9009 und SR9011 der Zellkernrezeptoren REV-ERB-α und REV-ERB-β können durch Hemmung der BMAL1-Expression die Stärke der circadianen Oszillationenn reduzieren. Bei Mäusen führte die Injektion der Agonisten zu einem erhöhten basalen Sauerstoffbedarf und einem Verlust an Fettgewebe. Weiterhin zeigte sich eine verminderte Lipogenese in der Leber, eine vermehrte Glucose- und Lipid-Oxidation in Muskelzellen und eine verminderte Triglycerid-Synthese und -Speicherung in weißen Fettzellen.[20]

Menschliche Chronotypen[Bearbeiten]

In der Bevölkerung können zwei Hauptkategorien von Chronotypen unterschieden werden. Die einen gehen gerne spät zu Bett und schlafen gerne länger – die „Eulen“, während die „Lerchen“ früh zu Bett gehen und früh aufstehen. Diese Unterschiede kommen höchstwahrscheinlich durch genetische Prädisposition zustande. Als Ursache wird eine unterschiedliche Ausprägung des Gens PER2 diskutiert.[21] Bei Untersuchungen an Jugendlichen, von denen während der Pubertät die meisten als „Eulen“ charakterisiert werden können, konnte beispielsweise nachgewiesen werden, dass ein um eine Stunde verzögerter Beginn der Tagesaktivitäten – besonders im Winter – zu allgemeiner Leistungsverbesserung und besserem Gesundheitszustand führte.[22]

Ein weiterer chronobiologischer Ansatz ist die veränderte Altersstruktur unserer Gesellschaft. Bei Babys überwiegt noch das ultradiane System – kurze Aktivitätsphasen wechseln mit kurzen Schlafphasen von zum Teil nicht einmal einer halben Stunde ab – bis die Rhythmik des Kleinkindes zunehmend vom circadianen System gesteuert wird. Im Greisenalter allerdings verliert es wieder an Einfluss.

Menschen leben häufig im Gegensatz zu ihrem circadianen Rhythmus. So nimmt der Anteil an Schichtarbeit zu. Zusätzlich wird weniger Zeit an Tageslicht verbracht, insbesondere im Winter, wo die Lichteinstrahlung in Innenräumen selten höher als 500 Lux liegt. Selbst ein bedeckter Himmel im Freien hat 8 000 Lux, direkte Sonneneinstrahlung sogar etwa 300 000 Lux. Zusätzlich wird der Mensch auch nachts künstlichen Lichtreizen ausgesetzt. Die sogenannte „innere Uhr“, die täglich einer neuen „Justierung“ bedarf, hat dadurch mit Problemen zu kämpfen. Die Auswirkungen können sein: Schlaf- und Essstörungen, Energielosigkeit bis hin zu Depressionen. In sehr äquatorfernen Regionen (wie zum Beispiel Norwegen), wo im Winter die Lichtausbeute pro Tag sogar gegen Null gehen kann, ist inzwischen die Lichttherapie gegen die sogenannte Winterdepression als wirksam anerkannt (so genannte „Lichtduschen“ als helle Lampen, die vorne an speziellen Kopfbedeckungen angebracht sind). Bei diesen Depressionen liegen die Ursachen aber vorrangig am Tageslichtmangel und weniger an dem gestörten Tagesablauf.

Beim Wechsel in andere Zeitzonen passt sich der eigene Circadianrhythmus der Zeitzone an. Diese Anpassung kann sich durch den sogenannten Jetlag in Müdigkeit und Leistungsschwäche bemerkbar machen. Eine Teilanpassung findet auch bei Schichtarbeit statt. Auch für Schichtarbeiter existiert das Phänomen der Anpassungsverzögerung. Deswegen arbeitet man bei modernen Wechselschichtplänen mit so genannten „eingestreuten Nachtschichten“, also kurzen Nachtschichtblöcken, die idealerweise nur ein bis zwei, maximal jedoch drei Nächte umfassen.

Pflanzen[Bearbeiten]

Auch bei Pflanzen können Anpassungen der Aktivitätsphasen beobachtet werden. Der für Pflanzen wichtige Sonnenaufgang und damit der Beginn der Photosynthese wird von Pflanzen durch Aktivierung des Photosyntheseapparats noch vor Sonnenaufgang vorbereitet. Viele Pflanzen öffnen und schließen ihre Blüten zu bestimmten Tageszeiten (siehe die berühmte Blumenuhr von Linné). Andere Pflanzen, deren Blüten mehrere Tage hintereinander geöffnet sind, produzieren Duftstoffe und Nektar nur zu bestimmten Uhrzeiten. Bestäubende Insekten wie die Bienen stellen ihre Besuche darauf ein.

Weitere Rhythmen[Bearbeiten]

Siehe auch[Bearbeiten]

Weiterführende Literatur[Bearbeiten]

  • Aschoff J (eds.) (1965) Circadian Clocks. North Holland Press, Amsterdam
  • Takahashi JS, Zatz M (1982) Regulation of circadian rhythmicity. Science 217:1104–1111
  • Zulley J, Knab B (2003) Unsere Innere Uhr. Herder, Freiburg
  • Spork P (2004) Das Uhrwerk der Natur. Chronobiologie - Leben mit der Zeit. Rowohlt, Reinbek.

Weblinks[Bearbeiten]

Quellen[Bearbeiten]

  1. Vgl. Halberg F., Stephens A.N.: Susceptibility to ouabain and physiologic circadian periodicity. Proc. Minn. Acad. Sci. 27, 139-143, 1959.
  2. Cermakian N, Sassone-Corsi P (2002): Environmental stimulus perception and control of circadian clocks; Curr Opin Neurobiol 12(4):359-365
  3. Rensing L, Luoff P: Temperature effect on entrainment, phase shifting, and amplitude of circadian clocks and its molecular bases. In: Chronobiol Int. Band 19, Nr. 5, 2002, S. 807-864
  4. Paranjpe DA, Sharma VK: Evolution of temporal order in living organisms. In: J Circ Rhythms. Band 3, Nr. 1, 2005, S. 7
  5. Mistlberger RE, Rusak B (2005): Circadian Rhythms in Mammals: Formal Properties and Environmental Influences; i Kryger, Roth, Dement (red): Principles and Practise of Sleep Medicine, 4th ed, Saunders, Philadelphia 2005, sid 321-334
  6. Duffy JF, Czeisler CA: Age-related change in the relationship between circadian period, circadian phase, and diurnal preference in humans. In: Neurosci Lett. Band 318, Nr. 3, 2002, S. 117-120
  7. Pittendrigh C, Daan S (1974): Circadian oscillations in rodents: A systematic increase in their frequency with age; Science 186:548-550
  8. Valentinuzzi VS, Scarbrough K, Takahashi JS, Turek FW: Effects of aging on the circadian rhythm of wheel-running activity in C57BL/6 mice. In: Am J Physiol. Band 273, 1997, S. R1957-R1964
  9. Page TL, Mans C, Griffeth G: History dependence of circadian pacemaker period in the cockroach. In: J Insect Physiol. Band 47, Nr. 9, 2001, S. 1085-1093
  10. Effects of light on circadian pacemaker development. I. The freerunning period. In: J Comp Physiol [A]. Band 165, Nr. 1, 1989, S. 41-49
  11. Hut RA, van Oort BE, Daan S (1999): Natural entrainment without dawn and dusk: The case of the European ground squirrel (Spermophilus citellus); J Biol Rhythms 14:290-299
  12. Johnson CH (1999): Forty years of PRCs: What have we learned? Chronobiology Int 16(6):711-743
  13. Czeisler CA, Kronauer RE, Allan JS, Duffy JF, Jewett ME, Brown EN & Ronda JM (1989). Bright light induction of strong (type 0) resetting of the human circadian pacemaker; Science 244, 1328-1333
  14. Koilray A. J., Marimuthu G., Natarajan K., Saravanan S., Maran P. and Hsu M., J. Fungal diversity inside caves of Southern India. In: Current Science. Band 77, Nr. 8, 1999, S. 1081–1084.
  15. Quail PH (1991) Phytochrome: a light-activated molecular switch that regulates plant gene expression. Ann Rev Gen 25:389–409
  16. Devlin PF (2002): Signs of the time: environmental input to the circadian clock; J Exp Bot 53(374):1535-1550
  17. Devlin PF, Kay SA (2000): Cryptochromes are required for phytochrome signaling to the circadian clock but not for rhythmicity; The Plant Cell 12:2499-2510
  18. Harmer SL, Hogenesch JB, Straume M, Chang HS, Han B, Zhu T, Wang X, Kreps JA, Kay SA (2000): Orchestrated transcription of key pathways in Arabidopsis by the circadian clock; Science 290:2110–2113.
  19. Steven A. Shea: Obesity and Pharmacologic Control of the Body Clock. New England Journal of Medecine 2012; 367: 175-178
  20. L. A: Salt, Y. Wang, S. Banerjee et al.: Regulation of circadian behaviour and metabolism by synthetic REV-ERB agonists. Nature 2012; 485: 62 - 68
  21. „Swab test to tell if you're a late sleeper or early riser“ (The Telegraph, 6. Juni 2008)
    „Lerchen, Eulen und Normaltyp“ (focus-online, dump vom 16. September 2010)
    Universal Protein Resource (UniProt): Fachwissenschaftliche Beschreibung der Eigenschaften des Gens PER2 beim Menschen: „Defects in PER2 are a cause of familial advanced sleep-phase syndrome (FASPS). FASPS is characterized by very early sleep onset and offset. Individuals are 'morning larks' with a 4 hours advance of the sleep, temperature and melatonin rhythms.“
  22. „Wer später lernt, ist besser drauf“ (spiegel-online, 15. Dezember 2008)