„Afatinib“ – Versionsunterschied

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'''Afatinib''' ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der [[Proteinkinase]]-[[Inhibitor]]en, der in der Behandlung von metastasierendem, nicht-kleinzelligem [[Lungenkrebs]] eingesetzt wird.<ref>C. K. Lee, C. Brown, R. J. Gralla, V. Hirsh, S. Thongprasert, C. M. Tsai, E. H. Tan, J. C. Ho, d. a. Chu, A. Zaatar, J. A. Osorio Sanchez, V. V. Vu, J. S. Au, A. Inoue, S. M. Lee, V. Gebski, J. C. Yang: ''Impact of EGFR inhibitor in non-small cell lung cancer on progression-free and overall survival: a meta-analysis.'' In: ''Journal of the National Cancer Institute.'' Band 105, Nummer 9, Mai 2013, S.&nbsp;595–605, {{ISSN|1460-2105}}. {{DOI|10.1093/jnci/djt072}}. PMID 23594426.</ref><ref>B. C. Liao, C. C. Lin, J. C. Yang: ''First-line management of EGFR-mutated advanced lung adenocarcinoma: recent developments.'' In: ''Drugs.'' Band 73, Nummer 4, März 2013, S.&nbsp;357–369, {{ISSN|0012-6667}}. {{DOI|10.1007/s40265-013-0020-8}}. PMID 23479407.</ref>
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== Klinische Angaben ==
== Klinische Angaben ==
=== Anwendungsgebiete (Indikationen) ===
=== Anwendungsgebiete (Indikationen) ===
Der Wirkstoff ist vorgesehen zur Behandlung von [[EGF-Rezeptor|EGFR]]-TKI-Naiven bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom ([[NSCLC]]) mit aktivierenden EGFR-Mutationen.<ref name="Fachinfo" />
Der Wirkstoff ist vorgesehen zur Behandlung von [[EGF-Rezeptor|EGFR]]-TKI-Naiven bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom ([[NSCLC]]) mit aktivierenden EGFR-[[Mutation]]en. Eine Verwendung in der Therapie von [[Brustkrebs]] und [[SCCHN]] wird untersucht.<ref>E. Geuna, F. Montemurro, M. Aglietta, G. Valabrega: ''Potential of afatinib in the treatment of patients with HER2-positive breast cancer.'' In: ''Breast cancer (Dove Medical Press).'' Band 4, 2012, S.&nbsp;131–137, {{ISSN|1179-1314}}. {{DOI|10.2147/BCTT.S25868}}. PMID 24367201. {{PMC|3846413}}.</ref><ref>M. Agulnik: ''New approaches to EGFR inhibition for locally advanced or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN).'' In: ''Medical oncology (Northwood, London, England).'' Band 29, Nummer 4, Dezember 2012, S.&nbsp;2481–2491, {{ISSN|1559-131X}}. {{DOI|10.1007/s12032-012-0159-2}}. PMID 22252310. {{PMC|3466428}}.</ref>


=== Art und Dauer der Anwendung ===
=== Art und Dauer der Anwendung ===
Die Tabletten werden oral einmal täglich nüchtern, drei Stunden vor oder eine Stunde nach einer Mahlzeit, eingenommen.<ref name="Fachinfo"/>
Die Tabletten werden oral einmal täglich nüchtern, drei Stunden vor oder eine Stunde nach einer Mahlzeit, eingenommen.


=== Gegenanzeigen (Kontraindikationen) ===
=== Gegenanzeigen (Kontraindikationen) ===
Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion wird die Therapie nicht empfohlen.<ref name="Fachinfo"/>
Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion wird die Therapie nicht empfohlen.


=== Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten ===
=== Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten ===
Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glucoprotein-Induktoren können die Afatinib-Plasmaspiegel verringern.<ref name="Fachinfo"/>
Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glucoprotein-Induktoren können die Afatinib-Plasmaspiegel verringern.


=== Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit ===
=== Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit ===
Der Wirkstoff ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.<ref name="Fachinfo"/>
Der Wirkstoff ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.


=== Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen) ===
=== Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen) ===
Die häufigsten Nebenwirkungen die auftreten können sind, Diarrhö, Stomatitis, Paronychie, verminderter Appetit, Geschmacksstörung und Hautausschläge. Bei mit 40 mg Afatinib behandelten Patienten kann Leberenzymveränderung, wie zum Beispiel erhöhte ALAT- und ASAT-Anstieg beobachtet werden, wobei dieser meist vorübergehend ist.<ref name="Fachinfo"/>
Die häufigsten Nebenwirkungen die auftreten können sind, Diarrhö, Stomatitis, Paronychie, verminderter Appetit, Geschmacksstörung und Hautausschläge.<ref>J. C. Yang, N. Reguart, J. Barinoff, J. Köhler, M. Uttenreuther-Fischer, U. Stammberger, D. O'Brien, J. Wolf, E. E. Cohen: ''Diarrhea associated with afatinib: an oral ErbB family blocker.'' In: ''Expert review of anticancer therapy.'' Band 13, Nummer 6, Juni 2013, S.&nbsp;729–736, {{ISSN|1744-8328}}. {{DOI|10.1586/era.13.31}}. PMID 23506556.</ref><ref>M. E. Lacouture, D. Schadendorf, C. Y. Chu, M. Uttenreuther-Fischer, U. Stammberger, D. O'Brien, A. Hauschild: ''Dermatologic adverse events associated with afatinib: an oral ErbB family blocker.'' In: ''Expert review of anticancer therapy.'' Band 13, Nummer 6, Juni 2013, S.&nbsp;721–728, {{ISSN|1744-8328}}. {{DOI|10.1586/era.13.30}}. PMID 23506519.</ref> Bei mit 40 mg Afatinib behandelten Patienten kann Leberenzymveränderung, wie zum Beispiel erhöhte ALAT- und ASAT-Anstieg beobachtet werden, wobei dieser meist vorübergehend ist.


== Pharmakologische Eigenschaften ==
== Pharmakologische Eigenschaften ==


=== Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik) ===
=== Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik) ===
Afatinib ist ein starker und selektiver [[Inhibitor]] der ErbB-Familie von Tyrosinkinasen, bindet kovalent an alle von den Mitgliedern der Erb-B-Familie EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 und ErbB4 gebildeten Homo- und Heterodimere und blockiert irreversibel die Signalgebung über diese Rezeptoren.<ref name="Fachinfo"/>
Afatinib ist ein starker und selektiver Inhibitor der ErbB-Familie von [[Rezeptortyrosinkinase]]n,<ref>G. Giaccone, Y. Wang: ''Strategies for overcoming resistance to EGFR family tyrosine kinase inhibitors.'' In: ''Cancer treatment reviews.'' Band 37, Nummer 6, Oktober 2011, S.&nbsp;456–464, {{ISSN|1532-1967}}. {{DOI|10.1016/j.ctrv.2011.01.003}}. PMID 21367530. {{PMC|3139833}}.</ref> bindet kovalent an alle von den Mitgliedern der Erb-B-Familie EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 und ErbB4 gebildeten Homo- und [[Heterodimer]]e und blockiert irreversibel die [[Signaltransduktion]] über diese Rezeptoren.


=== Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik) ===
=== Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik) ===
Afatinib bindet [[in vitro]] 95 % an menschliche Plasmaproteine (sowohl kovalent als auch nicht kovalent). Die Elimination erfolgt über den Stuhl. Die [[Plasmahalbwertszeit]] beträgt etwa 37 Stunden.<ref name="Fachinfo"/>
Afatinib bindet ''[[in vitro]]'' 95 % an menschliche [[Plasmaprotein]]e, sowohl [[Kovalente Bindung|kovalent]] als auch nicht kovalent. Die Elimination erfolgt über den Stuhl. Die [[Plasmahalbwertszeit]] beträgt etwa 37 Stunden.


== Sonstige Informationen ==
== Sonstige Informationen ==
Afatinib kann die Reaktionsvermögen beeinträchtigen, insbesondere wenn zusätzlich Alkohol getrunken wird.<ref name="Fachinfo"/>
Afatinib kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigen, insbesondere wenn zusätzlich Alkohol getrunken wird.


== Chemie ==
== Chemie ==


=== Synthese ===
=== Synthese ===
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[[Datei:Afatinib.jpg|mini|Afatinib-Synthese.]]
Die Synthese beginnt mit der Arbuzov Reaktion, die Umsetzung von Diethylphosphit mit Bromaceton zur Diethoxyphosphorylessigsäure, welches nach Deprotonierung als stabile Ylide in die Wittig-Horner-Reaktion eingesetzt werden können.
Die Synthese beginnt mit der [[Arbusow-Reaktion]], die Umsetzung von Diethylphosphit mit Bromaceton zur Diethoxyphosphorylessigsäure, welches nach Deprotonierung als stabile Ylide in einer [[Wittig-Horner-Reaktion]] eingesetzt werden können.
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[[Datei:Afatinib.jpg|miniatur]]


=== Reaktivitätsanalytik ===
=== Reaktivitätsanalytik ===
Zur qualitative Analyse wäre der Nachweis auf tertiäre Amine durch Alkylierung mittels Alkylhalogeniden oder auf Doppelbindungen mit der Baeyersche Probe.
Zur qualitative Analyse erfolgt der Nachweis auf tertiäre Amine durch Alkylierung mittels Alkylhalogeniden oder auf Doppelbindungen mit der [[Baeyer-Probe]].


=== FT-IR ===
=== FT-IR ===

Version vom 2. Februar 2014, 21:07 Uhr

Strukturformel
Allgemeines
Freiname Afatinib
Andere Namen

4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin

Summenformel C24H25ClFN5O3
Kurzbeschreibung

weißer bis brauner Feststoff[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
  • 850140-72-6
PubChem 10184653
DrugBank DB08916
Wikidata Q4688818
Arzneistoffangaben
ATC-Code

L01XE13

Eigenschaften
Molare Masse 485,946 g·mol−1
Dichte

1,380g·cm−3

Schmelzpunkt

100-102 °C[2]

pKS-Wert

11,79[3]

Löslichkeit
  • Löslich in DMSO (97 mg/ml)[4]
  • löslich in Ethanol (15 mg/ml)[4]
  • sehr schlecht löslich in Wasser (< 1 mg/ml)[4]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[5]

Dimaleat

Gefahr

H- und P-Sätze H: 302​‐​319​‐​361d​‐​362​‐​372
P: 201​‐​202​‐​260​‐​263​‐​281​‐​301+310​‐​330​‐​305+351+338​‐​337+313​‐​308+313​‐​405​‐​501[5]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Afatinib ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Proteinkinase-Inhibitoren, der in der Behandlung von metastasierendem, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs eingesetzt wird.[6][7]

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Der Wirkstoff ist vorgesehen zur Behandlung von EGFR-TKI-Naiven bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen. Eine Verwendung in der Therapie von Brustkrebs und SCCHN wird untersucht.[8][9]

Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten werden oral einmal täglich nüchtern, drei Stunden vor oder eine Stunde nach einer Mahlzeit, eingenommen.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion wird die Therapie nicht empfohlen.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-Glucoprotein-Induktoren können die Afatinib-Plasmaspiegel verringern.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Der Wirkstoff ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Die häufigsten Nebenwirkungen die auftreten können sind, Diarrhö, Stomatitis, Paronychie, verminderter Appetit, Geschmacksstörung und Hautausschläge.[10][11] Bei mit 40 mg Afatinib behandelten Patienten kann Leberenzymveränderung, wie zum Beispiel erhöhte ALAT- und ASAT-Anstieg beobachtet werden, wobei dieser meist vorübergehend ist.

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Afatinib ist ein starker und selektiver Inhibitor der ErbB-Familie von Rezeptortyrosinkinasen,[12] bindet kovalent an alle von den Mitgliedern der Erb-B-Familie EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 und ErbB4 gebildeten Homo- und Heterodimere und blockiert irreversibel die Signaltransduktion über diese Rezeptoren.

Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)

Afatinib bindet in vitro 95 % an menschliche Plasmaproteine, sowohl kovalent als auch nicht kovalent. Die Elimination erfolgt über den Stuhl. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 37 Stunden.

Sonstige Informationen

Afatinib kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigen, insbesondere wenn zusätzlich Alkohol getrunken wird.

Chemie

Synthese

Datei:Afatinib.jpg
Afatinib-Synthese.

Die Synthese beginnt mit der Arbusow-Reaktion, die Umsetzung von Diethylphosphit mit Bromaceton zur Diethoxyphosphorylessigsäure, welches nach Deprotonierung als stabile Ylide in einer Wittig-Horner-Reaktion eingesetzt werden können.

Reaktivitätsanalytik

Zur qualitative Analyse erfolgt der Nachweis auf tertiäre Amine durch Alkylierung mittels Alkylhalogeniden oder auf Doppelbindungen mit der Baeyer-Probe.

FT-IR

FT-IR: (cm"1): 3547.4, 2980.2, 2947.8, 2865.7, 2774, 1673.1, 1626.9, 1575.8, 1536.1, 1500.1, 1455.7, 1430.5, 1397.0, 1233.4, 1147.1, 981.9, 852.1, 778.5, 660.9.[13]

H-NMR

Lösungsmittel: Methanol δ = 2,96 ppm (6H, s), δ = 4,03 ppm (2H, m), δ = 5,32 ppm, (1H, m), δ = 6,26 ppm,(4H, s),δ = 6,99 ppm (1H, m),δ = 7,27 ppm (1H, s),δ = 7,30 ppm (1H, t),δ = 7,66 ppm (1H, m),δ = 7,96 ppm (1H, dd),δ = 8,62 ppm (1H, s),δ = 9,07 ppm (1H, s).[14]

Handelsnamen

Einzelnachweise

  1. ↑ EU: EMA/491185/2013, Committee for Medicinal Products for Human Use - Giotrif - Procedure No. EMEA/H/C/002280
  2. ↑ Patent WO2007/85638 A1 (Boehringer Ingelheim, 2007).
  3. ↑ chembl: Compound Report Card
  4. ↑ a b c eurodiagnostico: Afatinib Datsheet
  5. ↑ a b c Boehringer: Gilotrif MSDS
  6. ↑ C. K. Lee, C. Brown, R. J. Gralla, V. Hirsh, S. Thongprasert, C. M. Tsai, E. H. Tan, J. C. Ho, d. a. Chu, A. Zaatar, J. A. Osorio Sanchez, V. V. Vu, J. S. Au, A. Inoue, S. M. Lee, V. Gebski, J. C. Yang: Impact of EGFR inhibitor in non-small cell lung cancer on progression-free and overall survival: a meta-analysis. In: Journal of the National Cancer Institute. Band 105, Nummer 9, Mai 2013, S. 595–605, ISSN 1460-2105. doi:10.1093/jnci/djt072. PMID 23594426.
  7. ↑ B. C. Liao, C. C. Lin, J. C. Yang: First-line management of EGFR-mutated advanced lung adenocarcinoma: recent developments. In: Drugs. Band 73, Nummer 4, März 2013, S. 357–369, ISSN 0012-6667. doi:10.1007/s40265-013-0020-8. PMID 23479407.
  8. ↑ E. Geuna, F. Montemurro, M. Aglietta, G. Valabrega: Potential of afatinib in the treatment of patients with HER2-positive breast cancer. In: Breast cancer (Dove Medical Press). Band 4, 2012, S. 131–137, ISSN 1179-1314. doi:10.2147/BCTT.S25868. PMID 24367201. PMC 3846413 (freier Volltext).
  9. ↑ M. Agulnik: New approaches to EGFR inhibition for locally advanced or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). In: Medical oncology (Northwood, London, England). Band 29, Nummer 4, Dezember 2012, S. 2481–2491, ISSN 1559-131X. doi:10.1007/s12032-012-0159-2. PMID 22252310. PMC 3466428 (freier Volltext).
  10. ↑ J. C. Yang, N. Reguart, J. Barinoff, J. Köhler, M. Uttenreuther-Fischer, U. Stammberger, D. O'Brien, J. Wolf, E. E. Cohen: Diarrhea associated with afatinib: an oral ErbB family blocker. In: Expert review of anticancer therapy. Band 13, Nummer 6, Juni 2013, S. 729–736, ISSN 1744-8328. doi:10.1586/era.13.31. PMID 23506556.
  11. ↑ M. E. Lacouture, D. Schadendorf, C. Y. Chu, M. Uttenreuther-Fischer, U. Stammberger, D. O'Brien, A. Hauschild: Dermatologic adverse events associated with afatinib: an oral ErbB family blocker. In: Expert review of anticancer therapy. Band 13, Nummer 6, Juni 2013, S. 721–728, ISSN 1744-8328. doi:10.1586/era.13.30. PMID 23506519.
  12. ↑ G. Giaccone, Y. Wang: Strategies for overcoming resistance to EGFR family tyrosine kinase inhibitors. In: Cancer treatment reviews. Band 37, Nummer 6, Oktober 2011, S. 456–464, ISSN 1532-1967. doi:10.1016/j.ctrv.2011.01.003. PMID 21367530. PMC 3139833 (freier Volltext).
  13. ↑ Patent WO2012/121764 A1 (RATIOPHARM GMBH,TEVA PHARMACEUTICALS USA, INC, 2012).
  14. ↑ Patent US2005/85495 A1 (Boehringer Ingelheim, 2005).
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