Tecemotide

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Tecemotide (Markenname Stimuvax, zuvor als liposomaler Krebs-Impfstoff BLP25 bezeichnet), ist ein therapeutisches Vakzin (Impfstoff) vom Typ MUC1, der in der Onkologie (Krebsmedizin) in der klinischen Phase III gegen den nichtkleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) und gegen fortgeschrittenen bzw inoperablen Brustkrebs erprobt wurde.

Tecemotide wurde von der kleinen kanadischen Biotech-Firma Biomira (jetzt Oncothyreon) entwickelt. Die Merck KGaA hat die weltweiten Exklusiv-Lizenzrechte außer für Kanada erworben. Dort teilen sich beide Unternehmen die Rechte. Tecemotide wurde in Europa durch die Merck KGaA entwickelt, in den USA durch die Merck-Tochtergesellschaft EMD Serono Pharmaceuticals.[1]

Aufbau[Bearbeiten]

Schematischer Aufbau von Tecemotide. Das aus 25 Aminosäuren aufgebaute Antigen ist mit dem als Adjuvans wirkenden Lipid A konjugiert und in die Membran des Liposoms integriert. Die roten, fadenförmigen Strukturen an der Oberfläche des Lipsoms sollen das Antigen darstellen. [2]

Tecemotide ist ein aus 25 Aminosäuren aufgebautes, künstlich hergestelltes Peptid, das mit Monophosphoryl-Lipid A (MPL) chemisch verbunden ist und in die Membran eines Lipsoms integriert ist. Das MPL dient dabei als Adjuvans.[3] Die Aminosäuresequenz lautet im Einbuchstabencode STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP.[4]

Wirkungsmechanismus[Bearbeiten]

Tecemotide soll eine Immunantwort auf MUC1-exprimierende Tumorzellen induzieren (aktive Immuntherapie). MUC1 ist ein Tumorantigen, welches verstärkt auf häufig vorkommenden Tumoren exprimiert wird, beispielsweise beim Bronchial-, Mamma- oder Kolorektalkarzinom. Die liposomale Hülle erhöht die Erkennungsrate des Krebs-Antigens durch das Immunsystem und erleichtert die Wirkstoffreisetzung am Zielort.
Durch die Impfung kann als Antwort des Immunsystems das Anbinden von cytotoxischen T-Zelle (Killerzellen) an Tumorzellen mit überexpremiertem MUC1 ausgelöst werden. Dadurch kann das Tumorwachstum gehemmt werden.

Klinische Erprobung[Bearbeiten]

Tecemotide befand sich in der klinischen Erprobung. Am 26. Februar 2007 wurde der erste Patient in die globale Phase-III-Studie START (Stimulating Targeted Antigenic Responses To NSCLC).[5] eingeschlossen. START untersucht an etwa 1300 Patienten die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecemotide bei inoperablem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) im Stadium III. 2004 erteilte die FDA Tecemotide den Status des beschleunigten Prüfverfahrens (Fast Track)[1].
Am 22. Juni 2009 gab die Merck KGaA den Start einer Phase-III-Studie (STRIDE, STimulating immune Response In aDvanced brEast cancer) mit über 900 Patienten mit inoperablem fortgeschrittenen Brustkrebs aus über 30 Ländern bekannt.[6]
Am 10. Dezember 2009 wurde eine weitere Phase-III-Studie mit Tecemotide begonnen. Die Studie mit dem Namen INSPIRE (Stimuvax trial In Asian NSCLC Patients: Stimulating Immune REsponse) wird mit etwa 420 Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom aus fünf verschiedenen asiatischen Ländern durchgeführt.[7]

Im März 2010 hatte Merck nach Rücksprache mit der FDA sämtliche Studien mit Tecemotide nach der Erkrankung eines Patienten an einer Enzephalitis unterbrochen. Am 17. Juni 2010 wurden die beiden Studien zur Behandlung des NSCLC wieder aufgenommen. Die Aussetzung der STRIDE-Studie bleibt jedoch bestehen.[8] Am 7. April 2014 wurde der Start einer Phase-III-Studie START2 mit Tecemotide in der Indikation nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom bekanntgegeben.[9]

Ergebnisse aus der klinischen Erprobung[Bearbeiten]

Im April 2006 wurden finale Daten bezüglich der mittleren Überlebenszeit für die mit dem Impfstoff behandelte Untergruppe der Patienten mit lokoregionalem NSCLC im Stadium IIIB ermittelt. Sie betrug 30,6 Monate, im Vergleich zu 13,3 Monaten für Patienten im selben Stadium, die das Vakzin nicht erhalten hatten.[10]

Im September 2007 wurden die Überlebensdaten der Patienten aus dieser Studie veröffentlicht. In der Patienten-Gruppe, die zusätzlich zur besten therapeutischen Unterstützung (BSC=Best Supportive Care) mit Tecemotide behandelt wurde, waren nach drei Jahren mehr als doppelt so viele Patienten noch am Leben, wie in der Gruppe mit BSC allein (49 % oder 17 Patienten, verglichen mit 27 % oder 8 Patienten). Dies entspricht einer Senkung der Mortalität um 45 %.[11]

Eine randomisierte doppelblinde plazebokontrollierte und multizentrische Phase-III Studie „START“ (Stimulating Targeted Antigenic Responses to NSCLC) mit über 1.300 Patienten in ca. 30 Ländern, mit dokumentiertem inoperablem NSCLC im Stadium IIIA oder IIIB, schloss sich an die Phase-II-Studie an.[11]

Als Nebenwirkungen wurden in der Phase-II-Studie in erster Linie grippeartige Symptome, Magen-Darm-Beschwerden und Reaktionen an der Impfstelle beobachtet.[11]

Am 19. Dezember 2012 wurde bekanntgegeben, dass in der START-Studie der primäre Endpunkt, eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens der Patienten, nicht erreicht wurde. In bestimmten Untergruppen von Patienten konnten jedoch deutliche Behandlungseffekte beobachtet werden. Durch weitere Auswertungen sollte das potenzielle Nutzen-Risiko-Profil von L-BLP25 bei bestimmten Patientengruppen zu untersucht werden.[12]

Am 18. August 2014 hat Oncothyreon eine SEC-Mitteilung veröffentlicht,[13] in der Oncothyreon berichtet, dass ihr die Merck KGaA mitgeteilt hat, dass die klinische Phase 1/2-Studie EMR 63325-009, in der Tecemotide mit einem Placebo an japanischen Patienten mit Lungenkrebs (Phase III NSCLC) verglichen wird, weder den primären Endpunkt, noch die sekundären Endpunkte erreicht hat. Merck hat mitgeteilt, dass die Rekrutierung von japanischen Patienten zu dieser Studie einstellt und Japan nicht in das Phase-III-Programm mit eingeschlossen wird. Weiterhin werde Merck die Auswirkungen auf das laufende Tecemotide-Programm untersuchen.

Am 12. September 2014 gab Merck bekannt, dass die Entwicklung von Tecemotide aufgrund der japanischen Studienergebnisse eingestellt wird.[14]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. a b Merck KGaA: Phase-III-Studie mit Krebs-Impfstoff Stimuvax beginnt. Pressemitteilung der Merck KGaA, 26. Februar 2007.
  2. C. C. Schimanski, M. Moehler u. a.: LICC: L-BLP25 in patients with colorectal carcinoma after curative resection of hepatic metastases – a randomized, placebo-controlled, multicenter, multinational, double-blinded phase II trial. (PDF; 1,2 MB) In: BMC Cancer. Band 12, 2012, 144, doi:10.1186/1471-2407-12-144
  3. C. W. Cluff: Monophosphoryl Lipid A (MPL) as an Adjuvant for Anti-Cancer Vaccines: Clinical Results. In: J.-F. Jeannin (Hrsg.): Lipid A in Cancer Therapy. Verlag Springer, 2009.
  4. R. Sangha und C. Butts: L-BLP25: a peptide vaccine strategy in non small cell lung cancer. In: Clin Cancer Res 13/2007, S. 4652–4654. PMID 17671159
  5. NSCLC Studie
  6. G. Schrimpf: Merck Initiates Phase III Study of Stimuvax in Breast Cancer. (PDF; 39 kB) Pressemitteilung der Merck KGaA vom 22. Juni 2009
  7. G. Schrimpf: Merck startet Phase-III-Studie INSPIRE mit Stimuvax bei asiatischen Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC. Pressemitteilung der Merck KGaA vom 10. Dezember 2009
  8. G. Schrimpf: Merck setzt klinisches Programm mit Tecemotide beim Lungenkarzinom fort. (PDF; 32 kB) Pressemitteilung der Merck KGaA vom 17. Juni 2010
  9. Bartels C.: Merck Serono startet Phase-III-Studie START2 mit Tecemotide in der Indikation nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom im Stadium III Pressemitteilung der Merck KGaA vom 7. April 2014.
  10. Mitteilung der Merck KGaA
  11. a b c Pressemitteilung der Merck KGaA: Phase-II-Studie mit therapeutischem Krebsimpfstoff Stimuvax® liefert positive Drei-Jahres-Überlebensdaten für Patienten mit Bronchialkarzinom, vom 5. September 2007
  12. Merck: Phase-III-Studie mit L-BLP25 (Stimuvax) bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom verfehlte primären Endpunk.Pressemitteilung der Merck KGaA vom 19. Dezember 2012
  13. Oncothyreons 8-K SEC-Mitteilung vom 18. August 2014
  14. Unternehmen: Merck stellt Entwicklung von Lungenkrebsmittel Tecemotide ein. Bei: focus.de vom 12. September 2014

Literatur[Bearbeiten]

  • S. von der Weiden: Impfen gegen Krebs. In: Welt am Sonntag vom 27. Mai 2012
  • S. North und C. Butts: Vaccination with BLP25 liposome vaccine to treat non-small cell lung and prostate cancers. In: Expert Rev Vaccines 4/2005, S. 249–257. PMID 16026241
  • R. Sangha und S. North: L-BLP25: a MUC1-targeted peptide vaccine therapy in prostate cancer. In: Expert Opin Biol Ther 7/2007, S. 1723–1730. PMID 17961094
  • C. Butts u. a.: Randomized phase IIB trial of BLP25 liposome vaccine in stage IIIB and IV non-small-cell lung cancer. In: J Clin Oncol 23/2005, S. 6674–6681. PMID 16170175
  • S. A. North u. a.: A pilot study of the liposomal MUC1 vaccine BLP25 in prostate specific antigen failures after radical prostatectomy. In: J Urol 176/2006, S. 91–95. PMID 16753376
  • J. Nemunaitis und J. Nemunaitis: A review of vaccine clinical trials for non-small cell lung cancer. In: Expert Opin Biol Ther 7/2007, S. 89–102. PMID 17150021
  • M. Palmer u. a.: Phase I study of the BLP25 (MUC1 peptide) liposomal vaccine for active specific immunotherapy in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer. In: Clin Lung Cancer 3/2001, S. 49–57. PMID 14656392

Weblinks[Bearbeiten]

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