Bryostatine

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Strukturformel
Strukturformel von Bryostatin 1
Allgemeines
Name Bryostatin 1
Andere Namen

(1S,3S,5Z,7R,8E,11S,12S,13E,15S,17R,20R, 23R,25S)-25-Acetoxy-1,11,20-trihydroxy-17-[(1R)-1-hydroxyethyl]-5,13-bis(2-methoxy-2-oxoethyliden)-10,10,26,26-tetramethyl-19-oxo-18,27,28,29-tetraoxatetracyclo[21.3.1.13,7.111,15]­nonacos-8-en-12-yl-(2E,4E)-2,4-octadienoat (IUPAC)

Summenformel C47H68O17
Kurzbeschreibung

weißer Feststoff[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 83314-01-6
PubChem 5280757
ChemSpider 27022418
DrugBank DB11752
Wikidata Q4981136
Eigenschaften
Molare Masse 905,044 g·mol−1
Aggregatzustand

fest[1]

Löslichkeit

Löslich in DMSO und Ethanol[1]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [2]
keine Einstufung verfügbar
H- und P-Sätze H: siehe oben
P: siehe oben
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Bryostatine sind organische Verbindungen aus der Gruppe der Makrolaktone. Die Verbindungen kommen überwiegend in Moostierchen (lat.: Bryozoa) vor, der Großteil der Forschung konzentriert sich dabei auf das Bryostatin 1.[3]

Vorkommen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bryostatine kommen in sehr geringen Mengen in Vertretern aus der Gattung Bryozoa vor., insbesondere in Bugula neritina. Zwar wurde auch von kleineren Vorkommen in anderen Meeresorganismen wie Lissodendoryx isodictyalis berichtet, allerdings enthielt in jedem von derartigen Fällen die Biomasse auch Bugula neritina.[4] So wurden aus 500 kg von Bugula neritina 120 mg von Bryostatin 1 erhalten[5], aus 14 t konnte eine andere Gruppe 18 g von Bryostatin 1 extrahieren.[6] Hierbei gibt es eine Abhängigkeit nicht nur von der Region, sondern auch von der Wassertiefe und Jahreszeit, in der Proben von Bugula neritina genommen wurden. Dies ist möglicherweise auf eine Symbiose mit dem Bakterium Candidatus Endobugula sertula zurückzuführen.[7] Bugula neritina-Proben, welche unterhalb von 9 m Wassertiefe entnommen wurden, produzieren die Bryostatine 1–3, während für Proben aus niedrigeren Wassertiefen diese Bryostatine nicht produziert wurden. Es wurden Unterschiede in der Gensequenz für mitochondriale Caboxylase I von Candidatus Endobuula sertula gefunden, was möglicherweise diese Beobachtung erklärt.[8]

Geschichte[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Mittlerweile ist die Totalsynthese einer Vielzahl der Vertreter dieser Gruppe gelungen: 1999 gelang diese für Bryostatin 2[9], 2000 erfolgte die erstmalige Totalsynthese von Bryostatin 3[10], 2008 von Bryostatin 16[11] und 2011 von Bryostatin 9[12] und Bryostatin 7[13]

Die erstmalige Strukturaufklärung erfolgte 1982 von Bryostatin 1[5] und 1983 von Bryostatin 2[14] und Bryostatin 3[15] nach Extraktion aus Bugula neritina. Ein Jahr später wurde Bryostatin 4 isoliert[16] und 1985 fand die Isolierung und Strukturaufklärung der Bryostatine 5–7 statt.[17] Als weitere Bryostatine wurden 1986 das Bryostatin 9[18], 1987 Bryostatin 10–11[19] und 12–13[20], 1991 Bryostatin 14–15[21] und schließlich 1996 Bryostatine 16–18 isoliert und die jeweilige Struktur aufgeklärt.[22]

Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Bryostatine 1–12 können durch inverse HPLC isoliert werden, als Eluent wird ein Acetonitril-Wasser-Gradient verwendet.[23] In der Forschung werden die vielfältigen potentiellen medizinischen Anwendungen der Bryostatine untersucht, insbesondere das Bryostatin 1 wird verstärkt untersucht. Eine Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) konnte bei kurzfristiger Exposition mit Bryostatin 1 beobachtet werden, langfristige Exposition bewirkt allerdings eine Absenkung der PKC-Aktivität.[24] Mittels eines Bryostatinanalogons wurde als Bindungsstelle des Bryostatins 1 die CRD2-Domäne der PKCα.[25] Bryostatin 1 wurde zum Beispiel 1993 in einer Phase I-Studie intravenös an Patienten mit Krebs im fortgeschrittenem Stadium verabreicht.[26] Hierauf folgte im Jahr 1998 eine Phase II-Studie.[27] Insgesamt wurden bis zum Jahr 2004 über 80 klinische Studien, wovon 20 das Phase I- und Phase II-Stadium abschlossen durchgeführt,[8] allerdings stagnierte die Erforschung von Bryostatinen als mögliches Krebsmedikament in diesem Stadium.[3]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. a b c Datenblatt Bryostatin 1 bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 7. Juni 2019 (PDF).
  2. Diese Substanz wurde in Bezug auf ihre Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  3. a b Bethany Halford: The Bryostatins’ Tale. In: Chemical & Engineering News Archive. Band 89, Nr. 43, 2011, S. 10–17, doi:10.1021/cen-v089n043.p010 (acs.org [abgerufen am 9. Juni 2019]).
  4. Roger Mutter, Martin Wills: Chemistry and Clinical Biology of the Bryostatins. In: Bioorg. Med. Chem. Band 8, Nr. 8, August 2000, S. 1841–1860, doi:10.1016/S0968-0896(00)00150-4.
  5. a b George R. Pettit, Cherry L. Herald, Dennis L. Doubek, Delbert L. Herald, Edward Arnold, Jon Clardy: Isolation and structure of bryostatin 1. In: J. Am. Chem. Soc. Band 104, Nr. 24, S. 6846–6848, doi:10.1021/ja00388a092.
  6. Daniel E. Schaufelberger, Mary P. Koleck, John A. Beutler, Angel M. Vatakis, A. Belinda Alvarado, Pamela Andrews, L. V. Marzo, G. M. Muschik, John Roach, John T. Ross, William B. Lebherz, Marie P. Reeves,Robert M. Eberwein, Lori L. Rodgers, Robert P. Testerman, Kenneth M. Snader, Salvatore Forenza: The Large-Scale Isolation of Bryostatin 1 from Bugula neritina Following Current Good Manufacturing Practices. In: J Nat Prod. Band 54, Nr. 5, 1991, S. 1265–1270, doi:10.1021/np50077a004.
  7. S. K. Davidson, S. W. Allen, G. E. Lim, C. M. Anderson, M. G. Haygood: Evidence for the Biosynthesis of Bryostatins by the Bacterial Symbiont “Candidatus Endobugula sertula” of the Bryozoan Bugula neritina. In: Appl. Environ. Microbiol. Oktober 2001, S. 4531–4537, doi:10.1128/AEM.67.10.4531-4537.2001 (Open Access).
  8. a b David J. Newman, Gordon M. Cragg: Marine Natural Products and Related Compounds in Clinical and Advanced Preclinical Trials. In: J Nat Prod. Band 67, 2004, S. 121–1238, doi:10.1021/np040031y.
  9. David A. Evans, Percy H. Carter, Erick M. Carreira, André B. Charette, Joëlle A. Prunet, Mark Lautens: Total Synthesis of Bryostatin 2. In: J. Am. Chem. Soc. Band 121, Nr. 33, 1999, S. 7540–7552, doi:10.1021/ja990860j.
  10. Ken Ohmori, Yasuyuki Ogawa, Tetsuo Obitsu, Yuichi Ishikawa, Shigeru Nishiyama, Shosuke Yamamura: Total Synthesis of Bryostatin 3. In: Angew. Chem. Int. Ed. Band 39, Nr. 13, 2000, S. 2290–2294, doi:10.1002/1521-3773(20000703)39:13<2290::AID-ANIE2290>3.0.CO;2-6.
  11. Barry M. Trost, Guangbin Dong: Total synthesis of bryostatin 16 using atom-economical and chemoselective approaches. In: Nature. Band 456, 2008, S. 485–488, doi:10.1038/nature07543.
  12. Paul A. Wender, Adam J. Schrier: Total synthesis of bryostatin 9. In: J. Am. Chem. Soc. Band 133, Nr. 24, 2011, S. 9228–9231, doi:10.1021/ja203034k.
  13. Yu Lu, Sang Kook Woo, Michael J. Krische: Total Synthesis of Bryostatin 7 via C–C Bond-Forming Hydrogenation. In: J. Am. Chem. Soc. Band 133, Nr. 35, 2011, S. 13876–13879, doi:10.1021/ja205673e, PMC 3164899 (freier Volltext).
  14. George R. Pettit, Cherry L. Herald, Yoshiaki Kamano, Devens Gust, Reiko Aoyagi: The Structure of Bryostatin 2 from the Marine Bryozoan Bugula neritina. In: J Nat Prod. Band 46, Nr. 4, Juli 1983, S. 528–531, doi:10.1021/np50028a017.
  15. George R. Pettit, Cherry L. Herald, Yoshiaki Kamano: Structure of the Bugula neritina (Marine Bryozoa) Antineoplastic Component Bryostatin 3. In: J. Org. Chem.Datum=1983-04. Band 48, S. 5354–5356, doi:10.1021/jo00174a037.
  16. George R. Pettit, Yoshiaki Kamano, Cherry L. Herald, Machiko Tozawa: Structure of bryostatin. 4. An important antineoplastic constituent of geographically diverse Bugula neritina (Bryozoa). In: J. Am. Chem. Soc. Band 106, Nr. 22, Oktober 1984, S. 6768–6771, doi:10.1021/ja00334a050.
  17. George R. Pettit, , Yoshiaki Kamano, Cherry L. Herald, Machiko Tozawa: Isolation and structure of bryostatins 5–7. In: Can. J. Chem. Band 63, Nr. 6, 1985, S. 1204–1208, doi:10.1139/v85-205.
  18. George R. Pettit, , Yoshiaki Kamano, Cherry L. Herald: ANTINEOPLASTIC AGENTS 118. ISOLATION AND STRUCTURE OF BRYOSTATIN 9. In: J Nat Prod. Band 49, Nr. 4, Juli 1986, S. 661–664, doi:10.1021/np50046a017.
  19. George R. Pettit, Yoshiaki Kamano, Cherry L. Herald: Isolation and Structure of Bryostatin 10 and 11. In: J. Org. Chem. Band 52, 1987, S. 2848–2854, doi:10.1021/jo00389a036.
  20. George R. Pettit, John E. Leet, Cherry L. Herald, Yoshiaki Kamano, Fred E. Boettner, Lubomir Baczynskyi, Ronald A. Nieman: Isolation and Structure of Bryostatins 12 and 13. In: J. Org. Chem. Band 52, 1987, S. 2854–2860, doi:10.1021/jo00389a037.
  21. G. R. Pettit, F. Gao, D .Sengupta, J. C. Coll, C. L. Herald, D. L. Doubek, J. M. Schmidt, J. R. van Camp, J. J. Rudloe, R. A. Nieman: Isolation and structure of bryostatins 14 and 15. In: Tetrahedron. Band 47, Nr. 22, 1991, S. 3601–3610, doi:10.1016/S0040-4020(01)80873-5.
  22. George R. Pettit, Feng Gao, Peter M. Blumberg, Cherry L. Herald, John C. Coll, Yoshiaki Kamano, Nancy E. Lewin, Jean M. Schmidt, Jean-Charles Chapuis: Antineoplastic Agents. 340. Isolation and Structural Elucidation of Bryostatins 16−18. In: J Nat Prod. Band 59, Nr. 3, März 1996, S. 286–289, doi:10.1021/np960100b.
  23. George R. Pettit, Yoshiaki Kamano, Daniel Schaufelberger, Cheery L. Herald, Peter M. Blumberg, Stratford W. May: High Performance Liquid Chromatographic Separation of Bryostatins 1–12. In: Journal of Liquid Chromatography. Band 12, Nr. 4, 1989, S. 553–561, doi:10.1080/01483918908051757.
  24. Jeremy Kortsmansky, Gary K. Schwartz: Bryostatin-1. A Novel PKC Inhibitor in Clinical Development. Band 21, Nr. 6, 2003, S. 924–936, doi:10.1081/CNV-120025095.
  25. Karl J. Hale, Mark Frigerio, Soraya Manaviazar, Marc G. Hummersone, Ian J. Fillingham, Igor G. Barsukov, Christian F. Damblon, Andreas Gescher, Gordon C. K. Roberts: Synthesis of a Simplified Bryostatin C-Ring Analogue That Binds to the CRD2 of Human PKC-α and Construction of a Novel BC-Analogue by an Unusual Julia Olefination Process. In: Org. Lett. Band 5, Nr. 4, Januar 2003, S. 499–502, doi:10.1021/ol027392u.
  26. J. Prendivillel, D. Crowther, N. Thatcher, P. J. Woll, B. W. Fox, A. McGown, N. Testa, P. Stem, R. McDermott, M. Potter, G. R. Pettit: A phase I study of intravenous bryostatin 1 in patients with advanced cancer. In: Br J Cancer. Band 68, 1993, S. 418–424, PMC 1968558 (freier Volltext).
  27. D. J. Propper,V- Macaulay,K.J. O’Byrne, J. P. Braybrooke, S. M. Wilner, T. S. Ganesan, D. C. Talbot, A. L. Harris: A phase II study of bryostatin 1 in metastatic malignant melanoma. In: Br J Cancer. Band 78, 1998, S. 1337–1341, doi:10.1038/bjc.1998.680.