Kynurenin-3-Monooxygenase

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Kynurenin-3-Monooxygenase
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 486 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur multipass Membranprotein
Kofaktor FAD
Isoformen 3
Bezeichner
Gen-Name KMO
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 1.14.13.9Monooxygenase
Reaktionsart Hydroxylierung
Substrat Kynurenin + NADPH + O2
Produkte 3-Hydroxykynurenin + NADP+ + H2O
Vorkommen
Homologie-Familie Kynureninmonooxygenase
Übergeordnetes Taxon Bakterien, Pilze, Tiere

Kynurenin-3-Monooxygenase (KMO) ist ein Enzym, das die Hydroxylierung von Kynurenin zu 3-Hydroxykynurenin katalysiert. Diese Reaktion ist ein Teilschritt im Katabolismus der Aminosäure Tryptophan und der Synthese von NAD und neurologisch aktiver Stoffe. KMO kommt in Tieren und manchen Pilzen und Bakterien vor. Beim Menschen ist sie in größeren Mengen in Leber, Plazenta und im Immunsystem lokalisiert, wobei sie in der Membran der Mitochondrien verankert ist und in das Zytosol ragt.

Medizinische Bedeutung[Bearbeiten]

Kynurenin-3-Monooxygenase Mangel[Bearbeiten]

Eine verminderte enzymatische Aktivität der Kynurenin-3-Monooxygenase (KMO-Mangel) kann durch genetische Polymorphismen bzw. im Rahmen eines entzündlichen Geschehens durch Cytokine sowie durch die Enzyme Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) und Tryptophan-2,3-Dioxygenase (TDO) verursacht werden.[1][2][3] Typischerweise kommt es dabei zu einer Anhäufung (Kumulation) von Kynurenin und einer Verschiebung des Tryptophanstoffwechsels hin zu Kynurensäure, Anthranilsäure und deren weiteren Stoffwechselprodukten.[4] Solche Veränderungen sind für Krankheiten des Gehirns (neurologische und psychiatrische Erkrankungen wie bspw. Schizophrenie und Ticstörungen)[5][6][7][8][9][10] und der Leber[11][12] beschrieben. Eine häufige Konstellation bei verschiedenen entzündlichen (z.B. Rheumatoide Arthritis), neuropsychiatrischen und malignen Erkrankungen ist eine gleichzeitig erhöhte Kynurenin/Tryptophan ratio durch Akkumulation von Kynurenin vor dem nächsten Stoffwechselschritt, der Hydroxylisierung zu 3-Hydroxykynurenin infolge Katalysierung durch Kynurenin-3-Monooxygenase (KMO).[13][14]

Hochregulation[Bearbeiten]

Bei pneumokokkaler Meningitis ist ein Anstieg der Aktivität der KMO beschrieben, der zu einer Anhäufung des neurotoxischen 3-Hydroxykynurenin führt. Dies trägt zu den neurologischen Schäden durch diese Infektionskrankheit bei. Mit cerebraler Malaria befallene Mäuse lebten dreimal so lang, wenn ihre KMO gehemmt wurde. Eine Rolle bei Chorea Huntington wird diskutiert.[15][16][17]

Pharmakologie[Bearbeiten]

KMO wird als Target bei neurodegenerativen Erkrankungen diskutiert, da ihre Hemmung die Menge des NMDA-Rezeptor-Antagonisten Kynurenin erhöht.[18][19][20][21]

Katalysierte Reaktion[Bearbeiten]

L-Kynurenin + NADPH + O2\longrightarrow 
\longrightarrow  Hydroxykynurenin + NADP+ + H2O

L-Kynurenin wird unter Verbrauch von NADPH und Sauerstoff zu 3-Hydroxy-L-kynurenin umgesetzt.

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. Norbert Müller: The impact of neuroimmune dysregulation on neuroprotection and neurotoxicity in psychiatric disorders - relation to drug treatment. Dialogues Clin Neurosci. 2009;11:319-332.
  2. Robert Dantzer, Jason C. O’Connor, Gregory G. Freund et al.: From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nature Publishing Group. January 2008, Volume 9
  3. Müller N, Myint AM, Schwarz MJ: (2010) Inflammatory Biomarkers and Depression. Neurotox Res. 19: 308-318.
  4. Ikwunga Wonodi, MD; O. Colin Stine, PhD; Korrapati V. Sathyasaikumar etal.: Downregulated Kynurenine 3-Monooxygenase Gene Expression and Enzyme Activity in Schizophrenia and Genetic Association With Schizophrenia Endophenotypes. Arch Gen Psychiatry. 2011;68(7):665-674
  5. Maria Holtze, MSc, Peter Saetre, PhD, Göran Engberg, et al.: Kynurenine 3-monooxygenase polymorphisms: relevance for kynurenic acid synthesis in patients with schizophrenia and healthy controls. J Psychiatry Neurosci. Jan 2012; 37(1): 53–57.
  6. Brian M.Campbell, Erik Charych,Anna W. Lee, Thomas Möller: Kynurenines in CNS disease: regulation byinflammatory cytokines. Frontiers in Neuroscience. Neuroendocrine Science February 2014, Volume 8, Article 12.
  7. Hoekstra PJ, Anderson GM, Troost PW: Plasma kynurenine and related measures in tic disorder patients. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2007 Jun;16 Suppl 1:71-7.
  8. Serdar M. Dursun, Gillian Farrar, Sheila L. Handley, et al.: Elevated plasma kynurenine in Tourette syndrome. Molecular and Chemical Neuropathology January 1994, Volume 21, Issue 1, pp 55-60
  9. H. Rickards, S. M. Dursuna, G. Farrar: Increased plasma kynurenine and its relationship to neopterin and tryptophan in Tourette's syndrome. Psychological Medicine / Volume 26 / Issue 04 / July 1996, pp 857-862
  10. Kwidzinski, Erik: Beteiligung der Indolamin 2,3-Dioxygenase (IDO) an Immunregulation des zentralen Nervensystems; Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité , publiziert am 13. Februar 2006, urn:nbn:de:kobv:11-10059777
  11. Buness A, Roth A, Herrmann A, Schmitz O, Kamp H, et al. (2014) Identification of Metabolites, Clinical Chemistry Markers and Transcripts Associated with Hepatotoxicity. PLoS ONE 9(5): e97249. doi:10.1371/journal.pone.0097249
  12. Hirata Yukiko, Kawachi Takashi, Sugimura Takashi: Fatty liver induced by injection of L-tryptophan. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lipids and Lipid Metabolism. Volume 144, Issue 2, 2 October 1967, Pages 233–241.
  13. K. Schroecksnadel, S. Kaser, G. Neurauter, et al.: Increased Degradation of Tryptophan in Blood of Patients with Rheumatoid Arthritis. The Journal of Rheumatology 2003; 30:9
  14. Maes M, Verkerk R, Bonaccorso S et al.: Depressive and anxiety symptoms in the early puerperium are related to increased degradation of tryptophan into kynurenine, a phenomenon which is related to immune activation. Life Sci. 2002 Sep 6;71(16):1837-48.
  15. Bellac CL, Coimbra RS, Christen S, Leib SL: Pneumococcal meningitis causes accumulation of neurotoxic kynurenine metabolites in brain regions prone to injury. In: Neurobiol. Dis.. 24, Nr. 2, November 2006, S. 395–402. doi:10.1016/j.nbd.2006.07.014. PMID 16956766.
  16. Clark CJ, Mackay GM, Smythe GA, Bustamante S, Stone TW, Phillips RS: Prolonged survival of a murine model of cerebral malaria by kynurenine pathway inhibition. In: Infect. Immun.. 73, Nr. 8, August 2005, S. 5249–51. doi:10.1128/IAI.73.8.5249-5251.2005. PMID 16041050. PMC: 1201246 (freier Volltext).
  17. Giorgini F, Guidetti P, Nguyen Q, Bennett SC, Muchowski PJ: A genomic screen in yeast implicates kynurenine 3-monooxygenase as a therapeutic target for Huntington disease. In: Nat. Genet.. 37, Nr. 5, Mai 2005, S. 526–31. doi:10.1038/ng1542. PMID 15806102. PMC: 1449881 (freier Volltext).
  18. UniProt O15229
  19. Hamann M, Sander SE, Richter A: Effects of the kynurenine 3-hydroxylase inhibitor Ro 61-8048 after intrastriatal injections on the severity of dystonia in the dt sz mutant. In: Eur. J. Pharmacol.. 586, Nr. 1-3, Mai 2008, S. 156–9. doi:10.1016/j.ejphar.2008.02.052. PMID 18353306.
  20. Grégoire L, Rassoulpour A, Guidetti P, et al: Prolonged kynurenine 3-hydroxylase inhibition reduces development of levodopa-induced dyskinesias in parkinsonian monkeys. In: Behav. Brain Res.. 186, Nr. 2, Januar 2008, S. 161–7. doi:10.1016/j.bbr.2007.08.007. PMID 17868931.
  21. Poeggeler B, Rassoulpour A, Wu HQ, Guidetti P, Roberts RC, Schwarcz R: Dopamine receptor activation reveals a novel, kynurenate-sensitive component of striatal N-methyl-D-aspartate neurotoxicity. In: Neuroscience. 148, Nr. 1, August 2007, S. 188–97. doi:10.1016/j.neuroscience.2007.05.033. PMID 17629627. PMC: 2034343 (freier Volltext).

Weblinks[Bearbeiten]